Preview

Сахарный диабет

Расширенный поиск

Инкретины сегодня: множественные эффекты и терапевтический потенциал

https://doi.org/10.14341/DM9841

Полный текст:

Аннотация

Инкретины: глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), открытые еще в начале прошлого века, стали объектом большого научного интереса благодаря своим свойствам по усилению секреции инсулина и снижению уровня глюкозы в крови, но, по мере их изучения, стали активно обсуждаться и их системные эффекты. В частности, инкретинам отводится особая роль в патогенезе ожирения, неалкогольной жировой болезни печени, способности улучшать когнитивные функции, подавлять образование β-амилоидных бляшек, оказывать нефропротекторное действие. Многообещающими выглядят данные о возможной онкопротекции агонистов ГПП-1 в отношении рака простаты и молочной железы.


Настоящий обзор систематизирует данные последних лет о роли и механизмах действия инкретинов на углеводный обмен, а также эффектах, не связанных с гомеостазом глюкозы, что способствует лучшему пониманию потенциальных векторов развития инкретинотропной терапии. Кроме того, детально рассматриваются патогенетические предпосылки и современное состояние проблемы создания инновационных форм гибридных молекул-полиагонистов инкретиновых рецепторов как инновационного направления терапии сахарного диабета (СД).

Для цитирования:


Цыганкова О.В., Веретюк В.В., Аметов А.С. Инкретины сегодня: множественные эффекты и терапевтический потенциал. Сахарный диабет. 2019;22(1):70-78. https://doi.org/10.14341/DM9841

For citation:


Tsygankova O.V., Veretyuk V.V., Ametov A.S. Incretins today: multiple effects and therapeutic potential. Diabetes mellitus. 2019;22(1):70-78. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM9841

Поиск терапевтических решений, которые затрагивают не только вопросы обмена глюкозы, но и другие звенья патогенеза системных изменений при сахарном диабете 2 типа (СД2) и, соответственно, оказывают раннее и максимально эффективное воздействие на ключевые элементы развития его осложнений, актуализируется с каждым годом.

Общепринятая сегодня концепция патогенеза СД2, наряду с центральным дефектом – прогрессивной потерей массы и функции β-клеток, включает еще 10 компонентов, одним из которых является дисфункция гастроинтестинальных факторов [1, 2]. Среди них особый интерес представляют глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, glucose-dependent insulinotropic polypeptide GIP) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, glucagon-like peptide-1 GLP-1), которые выделяются слизистой кишечника и поступают в кровоток в ответ на употребление пищи, индуцируя глюкозозависимую секрецию инсулина поджелудочной железой и подавляя опосредованную глюкозой выработку глюкагона [3].

Интересно, что начало эндокринологии как науке положило изучение взаимосвязи выделения соляной кислоты желудком с секрецией пищеварительных желез других отделов желудочно-кишечного тракта, которая была опосредована химическими менеджерами, циркулирующими в крови [4]. В 1905 г. Э. Старлинг ввел термин «гормон» для обозначения химических веществ, которые выделяются в одном органе и воздействуют на функции другого, описывая результаты совместной с У. Бейлиссом работы по изучению секреции поджелудочной железы. В 1906 г. B. Moore опубликовал данные об успешном лечении некоторых случаев СД2 с помощью экстракта слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. По сути, это стало первой попыткой инкретиновой терапии. Несколько десятилетий спустя, в 1932 г. Ля Барр использовал термин «инкретин» (INtestine seCRETion INsulin) для обозначения экстракта слизистой оболочки тонкого кишечника, который вызывает снижение уровня глюкозы в крови, но не стимулирует экзокринную секрецию поджелудочной железы [4, 5].

После выделения инсулина и развития методов его определения в лабораторных условиях изучение инкретинов стало более активным. Различные исследовательские группы в период 1964–1967 гг. независимо друг от друга показали, что пероральное введение глюкозы индуцирует секрецию инсулина в большей степени, чем внутривенное, даже при более низких исходных значениях гликемии. В конце 60-х годов прошлого века Унгер и Эйзентраут предложили термин «энтеро-инсулярная ось», который описывал факторы кишечника, способствующие усилению секреции инсулина после приема пищи. В 1971 г. Джон Браун выделил первый инкретин – ГИП и изучил его аминокислотную последовательность, а в 1985 г. Вольфганг Шмидт выделил и изучил второй – ГПП-1 [6]. В клиническую практику инкретинотропная терапия пришла лишь в 2005 г. [7].

Гликемические эффекты системы инкретинов в норме и при наличии нарушений углеводного обмена

У лиц, не страдающих СД2, эффект инкретинов отвечает за 50–70% секреции инсулина после перорального употребления глюкозы, что свидетельствует о значительном физиологическом значении инкретиновых гормонов в поддержании надлежащего гомеостаза глюкозы. В триаду сигналов, поступающих из желудочно-кишечного тракта и достигающих эндокринной части поджелудочной железы (глюкоза, инкретиновые гормоны, сигналы автономной нервной системы), инкретины вносят наиболее значительный вклад [8]. Гормоны инкретинового ряда, являясь звеньями одной системы, действуют по принципу взаимной регуляции: ГИП, гормон проксимального отдела тонкой кишки, стимулирует продукцию ГПП-1 – гормона дистального отдела тонкой. Вероятно, такое взаимодействие осуществляется посредством нейрогуморальных механизмов [9]. Небольшие количества ГПП-1 и ГИП могут секретироваться в α-клетках под воздействием высокой концентрации глюкозы [10].

Секреция инкретинов зависит не только от типа и количества макронутриентов, но и от скорости опорожнения желудка и времени транзита по кишечнику [11]. Кроме того, она модулируется другими кишечными гормонами и подвержена суточным ритмам; так, уровень секреции инкретинов при прочих равных обстоятельствах выше в утреннее время [11, 12]. Индуцированная приемом пищи секреция ГПП-1 обусловлена весом тела, уровнем глюкагона и свободных жирных кислот натощак, а также активностью ДПП-4 и уровнем гликированного гемоглобина [13].

Существует значительное число дополнительных факторов, которые могут объяснить различные результаты исследований по динамике ГИП и ГПП-1 после перорального приема глюкозы или смешанной пищи у пациентов с CД2 в сравнении с контрольной группой лиц. К ним относятся различные популяции, различные методики измерения инкретиновых гормонов, различное количество глюкозы и отличающийся состав смешанной пищи, используемой для перорального теста. Кроме того, неоднократно продемонстрировано различие во влиянии белков, жиров и углеводов на секрецию инкретиновых гормонов у лиц с нормальным весом или ожирением [11]. Так, секреция ГПП-1 при приеме глюкозы или смешанной пищи ниже у лиц с ожирением, а секреция ГИП у лиц с ожирением повышается при приеме глюкозы и снижается при приеме белковой пищи (табл. 1).

Таблица 1. Различия в секреторном ответе глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида-1 на смешанную пищу и изолированные макронутриенты у лиц с нормальным весом и ожирением (адаптировано [11])

Состав пищи

Секреция ГИП

Секреция ГПП-1

Смешанная пища

Глюкоза

Белки

Жиры

Примечания. * Изменения концентрации общей формы инкретиновых гормонов после приема пищи; ↓ секреция у пациентов с ожирением ниже; ↑ секреция у пациентов с ожирением выше; ↔ отсутствуют отличия в секреции у пациентов с нормальной массой тела или с ожирением

Инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе, скорость опорожнения желудка и прием лекарственных препаратов для снижения уровня глюкозы в крови также оказывают значимые воздействия на секрецию ГИП и ГПП-1 в ответ на пероральную глюкозу или смешанную пищу. Если пациенты получают метформин, стимулирующий секрецию ГПП-1, слишком короткий период «вымывания» в исследовании (менее 7 дней) может стать причиной остаточного стимулирующего эффекта метформина, который будет маскировать потенциальное снижение секреции инкретиновых гормонов и затруднять интерпретацию данных [14]. В табл. 2 систематизированы некоторые результаты исследований в этой области.

Таблица 2. Факторы, влияющие на секрецию инкретиновых гормонов при сахарном диабете 2 типа (адаптировано [11])

Фактор

Эффекты

Состав пищи

Секреция ГИП и ГПП-1 зависит от стимуляции макронутриентами

Ожирение

Снижение секреции инкретиновых гормонов после приема пищи у лиц с более высоким индексом массы тела

Генетические факторы

Нарушение секреции ГПП-1 после приема глюкозы внутрь у лиц с вариацией в гене KCNQ1

Инсулинорезистентность

Нарушение секреции ГИП и ГПП-1 после смешанного приема пищи у лиц с инсулинорезистентностью

Нарушенная толерантность к глюкозе

Нарушение секреции ГИП при нормальной секреции ГПП-1 после перорального приема глюкозы у лиц с предиабетом; ранние нарушения секреции ГПП-1, но нормальный уровень секреции ГИП и ГПП-1 после перорального приема глюкозы у лиц с предиабетом и ожирением

Опорожнение желудка

Быстрое опорожнение желудка приводит к повышению секреции ГПП-1 после приема смешанной пищи

Бариатрическая хирургия

Уровни ГПП-1 повышены после операции

Гипогликемические лекарственные препараты

Метформин стимулирует секрецию ГПП-1

Дислипидемия

Липотоксичность нарушает секрецию ГПП-1 из энтероэндокринных клеток

Примечания: ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1.

Таким образом, несмотря на ряд факторов, затрудняющих интерпретацию данных, некоторые обобщенные заключения выглядят следующим образом.

  1. У подавляющего большинства пациентов с СД2 отмечаются нарушения секреции инкретиновых гормонов, нарастающие по мере прогрессирования нарушений углеводного обмена, что проявляется в большей мере при употреблении смешанной пищи, чем при пероральном тесте с глюкозой.
  2. Отмечается недостаточная секреция ГПП-1 L-клетками дистальных отделов тонкого кишечника, в то время как секреция ГИП К-клетками проксимальных отделов тонкого кишечника может увеличиваться.
  3. Нарушение инкретинового эффекта при СД2 связано не только со снижением секреции инкретинов, но и с развитием инкретинорезистентности, прежде всего в отношении ГИП [11].

В целом у пациентов с СД2, независимо от пола, эффект инкретинов снижается и отвечает только за 20–35% секреции инсулина после перорального употребления глюкозы [7, 11]. Развитие микрососудистых осложнений СД, в частности, диабетической нейропатии с замедлением опорожнения желудка, также негативно отражается на уровне инкретинового ответа, более выраженно со стороны ГПП-1 [15].

Причины развития сопутствующей дефициту инкретинов инкретинорезистентности стали объектом многих исследований, в большинстве из которых отмечено, что эффект ГИП снижается более значительно, чем ГПП-1 [8, 16, 17]. Эти процессы имеют место уже при нарушенной толерантности к глюкозе [11, 14]. Более того, снижение инсулинотропного эффекта ГИП наблюдается также у здоровых лиц с экспериментальной инсулинорезистентностью, вызванной комбинацией диеты с высоким содержанием жиров, малоподвижным образом жизни и стероидной терапией [18]. Эти данные позволяют утверждать, что резистентность β-клеток к инкретинам является ранним проявлением в эволюции нарушений углеводного обмена, которое недостаточно компенсируется повышением их секреции [17].

Потенциальными механизмами нарушения ГИП-индуцированной секреции инсулина при СД2 являются снижение количества рецепторов к нему на β-клетках и нарушение пострецепторного сигнального ответа в рамках генерализованной β-клеточной дисфункции [8, 14, 19]. Помимо этого, нарушение инкретинзависимой инсулиновой секреции при СД2 связано с повреждающим действием гипергликемии на рецепторы ГИП и ГПП-1 [19]. Нормализация гликемии у пациентов с СД2 улучшает и секрецию инсулина, и ответ на ГИП [20]. Липотоксичность также называется одной из определяющих причин резистентности β-клеток к инкретинам, в частности V. Poitout (2013) считает, что восстановление нормальных уровней циркулирующих липидов при диабете будет улучшать ГПП-1-индуцированную секрецию инсулина [21].

Кроме того, были обнаружены два локуса генов (TCF7L2 и WFS1), связанных с риском снижения эффекта ГПП-1 у лиц с СД2, носители которых отличаются снижением инсулиновой секреции при пероральном глюкозотолерантном тесте (ПГТТ) на 15% [22]. Однако опубликованный в январе 2018 г. метаанализ продольных и поперечных исследований, касающийся так называемых «аллелей риска» СД2, продемонстрировал гетерогенность исследованных паттернов, что требует осторожной интерпретации результатов «генетической панели риска» СД2 и дальнейших научных изысканий в этом направлении [23]. В частности, представляет интерес изучение генетических детерминант, определяющих секрецию ГИП и ГПП, чувствительность к инкретинам как ранним патогенетическим игрокам в сценарии развития нарушений углеводного обмена и перспективным терапевтическим агентам для стартового лечения СД2. Учитывая вариабельность ответа на инкретинотропную терапию от пациента к пациенту, ожидается, что выявление генетических детерминант будет способствовать стратификации пациентов по предполагаемой эффективности и подбору оптимального лечения [24].

Ряд исследователей придерживаются противоположной точки зрения и считают, что у большинства пациентов отмечается достаточная реакция β-клеток для обеспечения адекватного гликемического ответа на инкретиноориентированную терапию. Снижение эффективности препаратов у большинства лиц, скорее всего, связано с самим СД и не является отдельной патофизиологической единицей, а дефектный инсулиновый ответ на ГПП-1 может наблюдаться до клинической манифестации СД2 у некоторых пациентов с генетически определенной ГПП-1 резистентностью [11, 25]. В этой связи представляет интерес опубликованная в 2013 г. аналитическая статья Бо Арена «Инкретиновая дисфункция при диабете 2 типа: клиническое значение и будущие перспективы», где обсуждаются вопросы для будущих клинических исследований, касающиеся роли инкретинов в регуляции островковой функции в нормальных условиях и при СД2, о наличии других гормонов с инкретиновым эффектом, степени влияния гипо- или гипергликемии на инкретиновый дефект, выделении групп лиц с большей или меньшей чувствительностью к инкретиновой терапии, с предпочтительным использованием агонистов ГПП-1 или ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в зависимости от целого ряда факторов [11]. По мнению автора, спустя несколько лет мы сможем оценить темпы продвижения научных изысканий в каждой из описанных областей.

Некоторые негликемические эффекты инкретинов

Помимо инсулинотропного действия ГИП и ГПП-1 на панкреатические β-клетки, было обнаружено, что инкретины оказывают широкий спектр биологических эффектов, не связанных со стимулированием секреции инсулина (рис. 1) [6, 17, 19].

Рис. 1. Биологические эффекты глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида-1. Графические элементы Servier Medical Art, https://smart.servier.com (адаптировано [6, 17, 19, 27]).

Примечания: ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1, ЖКТ - желудочно-кишечный тракт,

ГИП обладает большим потенциалом в стимуляции секреции глюкагона, что особенно наглядно при низких концентрациях глюкозы, в то время как ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона наиболее значимо при гипергликемии, что, в свою очередь, приводит к снижению продукции глюкозы в печени [6]. Согласно данным исследований in vitro и на животных моделях, ГИП способен подавлять липолиз, стимулировать липогенез и усиливать отложение жира в подкожной клетчатке [26].

В последние годы сформулирована концепция ГИП-ассоциированного ожирения [16]. В экспериментах на трансгенных мышах целенаправленная аблация ГИП-секретирующих К-клеток уменьшала вероятность развития ожирения и инсулинорезистентности на фоне высококалорийной диеты, обогащенной насыщенными жирами [27]. В других работах использование антагонистов ГИП-рецепторов на животных моделях с ожирением и СД2 приводило не только к снижению веса и степени инсулинорезистентности, но и нормализации ряда метаболических показателей (гликемии, HbA1c, инсулинемии, дислипидемии) [28]. Новаторский подход A. Fulurija et al. (2008) c использованием вакцинации, обеспечивающей блокаду ГИП, эффективно уменьшил прирост массы тела у животных на высококалорийной диете и приводил к значимой потере веса у мышей с ожирением. Важно отметить, что вакцинированные мыши не имели признаков интолерантности к глюкозе, в связи с чем авторы заключают, что вакцинация против ГИП может представлять собой новое перспективное направление в лечении ожирения [29]. Интересно, что, подобно блокаде, гиперэкспрессия ГИП также приводит к снижению выраженности ожирения и стеатоза, вызванных высококалорийной диетой, и улучшению гомеостаза глюкозы [30].

Учитывая частую коморбидность СД2 и остеопороза, злободневными являются исследования, касающиеся влияния инкретинов на метаболизм костной ткани. Так, ГИП может ограничивать резорбцию кости (снижение числа и функции остеокластов) и способствовать формированию костной ткани (стимуляция остеобластов), причем эти эффекты актуализируются после приема пищи [31]. Агонисты рецепторов ГПП-1 у животных также выступают как стимуляторы анаболических процессов [32], однако сообщения о подобных эффектах у людей разнятся [33, 34], а метаанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ) с использованием агонистов рецепторов ГПП-1 не продемонстрировал изменений риска переломов у пациентов с СД2 в сравнении с другими сахароснижающими препаратами [35].

Представительство ГПП-1-рецепторов обнаружено и в центральной нервной системе – в тканях головного и спинного мозга [36]. При связывании с ними эндогенный ГПП-1 оказывает множественные эффекты, включая редукцию уровня гормона голода – грелина, снижение аппетита, увеличение чувства насыщения [37]. Кроме того, большой клинический интерес вызывают нейропротекторные свойства, увеличение синаптической пластичности, числа синапсов, наряду с уменьшением концентрации белка-предшественника амилоида, аггрегированного β-амилоида и воспаления [36, 38, 39]. Также была продемонстрирована стимуляция нейрогенеза в гипоталамусе с увеличением числа здоровых нейронов, чувствительных к ГПП-1, что в долгосрочной перспективе может оказывать положительное влияние на гомеостаз глюкозы и вес тела [40]. Наличие рецепторов к ГПП-1 в почках обуславливает снижение протеинурии и улучшение функциональных и гистологических показателей при диабетической нефропатии [41, 42].

Большой интерес вызывают недавние публикации японских ученых об онкопротекторных эффектах агониста ГПП-1 экcендина-4 (эксенатида) в отношении рака простаты [43] и молочной железы [44], не зависящих от сахароснижающего эффекта препарата, которые связывают с подавлением активации ядерного фактора kB (NF-kB) и МАРК (митоген-активированная протеинкиназа) [44]. Эксендин-4 вызывал уменьшение пролиферации раковых клеток, но не индуцировал их апоптоз [44]. Противораковый потенциал эксендина-4 весьма актуален, поскольку с увеличением продолжительности жизни, активной профилактикой сердечно-сосудистых осложнений в развитых странах мира онкологическая патология становится ведущей причиной смертности больных СД [45].

Терапевтический потенциал инкретиновых гормонов при СД

Инкретиновая терапия обоснованно считается интервенцией, направленной на коррекцию ранней дисфункции инсулярных клеток, а снижение инкретинового эффекта при СД2 является одним из приоритетных направлений патогенетической терапии. В настоящее время основной фармакологической мишенью является ГПП-1 как гормон с ярко выраженными инкретиновыми свойствами. Позиции ГИП в этой связи значительно слабее, поскольку к нему рано формируется состояние резистентности, а сведения о концентрациях у больных СД2 крайне противоречивы. Можно предположить, что сложившееся положение вещей является временным, поскольку вопрос о преимущественном вкладе одного из этих гормонов в инкретиновый эффект до сих пор остается открытым, к тому же на участие в регуляции углеводного обмена претендует и ГПП-2, у которого обнаружены антагонистические эффекты в отношении ГПП-1 за счет влияния на секрецию глюкагона [17].

Представляет интерес характер секреции инкретинов на ранних этапах нарушения инсулин-глюкозного гомеостаза: при предиабете и у пациентов с факторами риска его развития, такими как ожирение и пожилой возраст. С этих позиций заслуживает внимания исследование Е.А. Шестаковой (2014), продемонстрировавшей снижение секреции ГПП-1 с возрастом, что позволяет предполагать значимый вклад этого патогенетического дефекта в высокую распространенность СД2 у пожилых [17]. Выявленные закономерности могут послужить предпосылками для медикаментозного направления профилактической диабетологии. Рассматривать в этой связи ГИП проблематично, поскольку он обладает природой двояконаправленного регулятора гормонов поджелудочной железы, определяющих гомеостаз глюкозы: у лиц без нарушений углеводного обмена проявляется его глюкагонотропный потенциал, а у больных СД, напротив, – инсулинотропный [46].

Не останавливается поиск и других гормонов семейства инкретинов, которые могли бы иметь терапевтический успех. Так, K. Fosgerau et al. в 2013 г. провели небольшое исследование, где показали, что совместное применение двойного агониста ГПП-1 и гастрина увеличивает массу β-клеток и улучшает гликемический контроль у мышей с диабетом [47]. Еще один подход заключается в стимуляции секреции инкретинов посредством активации ряда сопряженных с G-белком рецепторов на L- и K-клетках кишечника: GPR40, GPR43, GPR119, GPR120, TGR5 и др. Лигандами данных рецепторов являются свободные жирные кислоты, амиды жирных кислот и желчные кислоты. При их стимуляции наблюдается повышение секреции инкретинов и инсулина, повышение захвата глюкозы адипоцитами, противовоспалительное действие на макрофаги, снижение липолитической активности в жировой ткани и снижение плазменного уровня свободных жирных кислот [48].

Ряд пилотных работ с применением инкретиновой модели терапии при СД 1 типа был весьма оптимистичен [49, 50]. В патогенезе поздних осложнений СД 1 типа, в частности диабетической нефропатии, с успехом изучались и протекторные негликемические эффекты ГПП-1, включая даже тех пациентов, которые получали заместительную почечную терапию программным гемодиализом или перенесли трансплантацию почки [51].

Агонисты ГПП-1 являются одним из наиболее перспективных векторов инкретиноориентированной терапии, учитывая положительное влияние на массу тела, недавно документированные в РКИ кардиопротективные эффекты семаглутида, а также лираглутида, продемонстрировавшего еще дополнительное снижение сердечно-сосудистой и общей смертности [52]. Терапевтическое окно этих препаратов, однако, ограничено дозозависимыми побочными эффектами, а динамика снижения веса в среднем находится в пределах 5–10%, что послужило триггером к активной разработке серии новых молекул с «добавленной стоимостью» – унимолекулярных мультиагонистов, комбинирующих эффекты ключевых метаболических гормонов (рис. 2). Так, в 2009 г. был разработан пептид, сочетающий гипогликемические и анорексигенные эффекты ГПП-1 с термогенными и липолитическими свойствами глюкагона. Создатели инновации предполагали, что инсулинотропное действие ГПП-1 ограничит гипергликемические эффекты глюкагона [53].

Рис. 2. Полиагонисты кишечных гормонов в лечении сахарного диабета 2 типа (адаптировано [54]).

Примечания: ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1, ЖК - жирные кислоты, ТАГ - триацилглицериды

В 2013 г. был разработан ко-агонист ГПП-1/ГИП. Включение ГИП было обусловлено желаемым увеличением инсулинотропных эффектов ГПП-1, в то время как снижение аппетита на фоне ГПП-1 должно было нейтрализовать возможное обезогенное действие, ассоциированное с ГИП [55]. И наконец, в 2015 и в 2017 гг. были созданы два триагониста ГПП-1/ГИП/глюкагон [56, 57]. Все эти молекулы продемонстрировали эффективность в снижении массы тела и гликемии у мышей с алиментарным и генетически обусловленным ожирением, а также у приматов и людей [54].

Перспектива создания унимолекулярных полиагонистов привлекательна еще и потому, что на фоне длительного лечения ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), ситаглиптином, регистрируется снижение концентрации интактного ГПП-1 (но не ГИП) при сохранении гликемического контроля [58]. Предполагается, что эффекты ингибиторов ДПП-4 при гипергликемии изначально обусловлены повышением уровня интактного ГПП-1, а далее, по мере приближения к нормогликемии, ГИП начинает действовать как основной инкретиновый гормон [58].

Широкий спектр предполагаемых органов-мишеней унимолекулярных полиагонистов предполагает их серьезный потенциал в качестве инкретинцентрической модели терапии СД2 (рис. 3). Эти агенты могут быть более эффективными, чем их составляющие в качестве монотерапии и имеющиеся в настоящее время фармакотерапевтические подходы, с высокой долей вероятности претендуя на то, чтобы стать новыми эффективными инструментами в борьбе с диабетом, ожирением и метаболической дисрегуляцией. В настоящее время молекулы различных мультиагонистов находятся на разных этапах клинических исследований, а их улучшенная метаболическая эффективность, по данным промежуточных анализов, пока не скомпрометирована вопросами безопасности [54, 57].

Рис. 3. Схема физиологического воздействия мультиагонистов, влияющих на рецепторы глюкагоноподобного пептида-1/глюкагона, глюкагоноподобного пептида-1/ глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, глюкагоноподобного пептида-1/ глюкозозависимого инсулинотропного полипептида/глюкагона (адаптировано [54]).

Примечания: ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1.

Учитывая значение ГИП в преодолении инсулинорезистентности как ведущего патогенетического звена в формировании нарушений углеводного обмена [6, 7, 9, 11], созданы его гибриды с ксенином-25. Последний представляет собой пептид из 25 аминокислотных остатков, секретируемый K-клетками проксимального отдела тонкой кишки совместно с ГИП, и является катализатором его инсулинотропной активности у лиц с нормальной или нарушенной толерантностью к глюкозе, однако эффект ксенина-25 нивелируется при СД2 [59]. Вероятно, дефект секреции ксенина и/или резистентность к нему являются еще одним патогенетическим компонентом дисфункции β-клеток. Как и многие регуляторные кишечные пептиды, ксенин подвержен быстрому расщеплению, что диктует необходимость терапевтического использования не нативных, а гибридных форм, которые после окончания соответствующих исследований также могут продолжить «инкретиновую историю» терапии гипергликемии [60].

Заключение

Несмотря на вековую историю изучения инкретинов, детализация их роли в патогенезе СД2 и других хронических неинфекционных заболеваний является актуальной научной задачей. В настоящее время наибольшее внимание привлекают препараты, обеспечивающие не только гликемический контроль, но и способные воздействовать на совокупность патофизиологических дефектов, что обеспечивает продление жизни и улучшение ее качества у пациентов с СД2. В этой связи направление инкретинотропной терапии является многообещающим, способным задействовать множественные сигнальные пути, что представляется принципиальным, учитывая многофакторную природу диабета. Стабильные формы инкретинов, других кишечных мессенджеров, их будущие гибриды и унимолекулярные полиагонисты интестинальных гормонов обладают существенным потенциалом в лечении ожирения, СД2, кардиоваскулярной патологии, когнитивных нарушений, остеопороза, причем не только как осложнений диабета, но и, возможно, как самостоятельных нозологий.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Цыганкова О.В. – написание текста, редактирование и финальное утверждение рукописи; Веретюк В.В. – анализ литературы, написание текста, подготовка рисунков; Аметов А.С. – редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение анализа исследований, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Список литературы

1. Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, et al. The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the beta-Cell-Centric Classification Schema. Diabetes Care. 2016;39(2):179-186. doi: 10.2337/dc15-1585

2. Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, et al. A Unified Pathophysiological Construct of Diabetes and its Complications. Trends Endocrinol Metab. 2017;28(9):645-655. doi: 10.1016/j.tem.2017.05.005

3. Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009;58(4):773-795. doi: 10.2337/db09-9028

4. Modlin IM, Kidd M, Farhadi J. Bayliss and Starling and the nascence of endocrinology. Regul Pept. 2000;93(1-3):109-123. doi: 10.1016/s0167-0115(00)00182-8

5. Tata JR. One hundred years of hormones. EMBO Rep. 2005;6(6):490-496. doi: 10.1038/sj.embor.7400444

6. Yabe D, Seino Y. Two incretin hormones GLP-1 and GIP: comparison of their actions in insulin secretion and beta cell preservation. Prog Biophys Mol Biol. 2011;107(2):248-256. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2011.07.010

7. Kim W, Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. doi: 10.1124/pr.108.000604

8. Deacon CF, Ahren B. Physiology of incretins in health and disease. Rev Diabet Stud. 2011;8(3):293-306. doi: 10.1900/RDS.2011.8.293

9. Шестакова Е.А. Инкретиновая и «Антиинкретиновая» системы в патогенезе сахарного диабета 2 типа: факты и гипотезы // Сахарный диабет. — 2011. — Т. 14. — №3. — С. 26-29. [Shestakova E.A. New glance at pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: incretin and antiincretin systems. Diabetes mellitus. 2011;14(3):26-29. (In Russ.)] doi: 10.14341/2072-0351-6220

10. Whalley NM, Pritchard LE, Smith DM, White A. Processing of proglucagon to GLP-1 in pancreatic alpha-cells: is this a paracrine mechanism enabling GLP-1 to act on beta-cells? J Endocrinol. 2011;211(1):99-106. doi: 10.1530/JOE-11-0094

11. Ahren B. Incretin dysfunction in type 2 diabetes: clinical impact and future perspectives. Diabetes Metab. 2013;39(3):195-201. doi: 10.1016/j.diabet.2013.03.001

12. Ahren B, Carr RD, Deacon CF. Incretin hormone secretion over the day. Vitam Horm. 2010;84:203-220. doi: 10.1016/B978-0-12-381517-0.00007-2

13. Vollmer K, Holst JJ, Baller B, et al. Predictors of incretin concentrations in subjects with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance. Diabetes. 2008;57(3):678-687. doi: 10.2337/db07-1124

14. Holst JJ, Knop FK, Vilsboll T, et al. Loss of incretin effect is a specific, important, and early characteristic of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34 Suppl 2:S251-257. doi: 10.2337/dc11-s227

15. Gentilcore D, Chaikomin R, Jones KL, et al. Effects of fat on gastric emptying of and the glycemic, insulin, and incretin responses to a carbohydrate meal in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2062-2067. doi: 10.1210/jc.2005-2644

16. Шестакова Е.А., Ильин А.В., Шестакова М.В., Дедов И.И. Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид – новое звено в развитии ожирения // Ожирение и метаболизм. — 2015. — Т. 12. — №1. — С. 16-19. [Shestakova EA, Il'in AV, Shestakova MV, Dedov II. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide - a new link in the development of obesity. Obesity and metabolism. 2015;12(1):16-19. (In Russ.)] doi: 10.14341/OMET2015116-19

17. Шестакова Е.А. Изучение факторов, влияющих на секрецию инкретинов у лиц с различными нарушениями углеводного обмена: Дис. … канд. мед. наук. — М.; 2014. 103 с. [Shestakova EA. Izuchenie faktorov, vliyayushchikh na sekretsiyu inkretinov u lits s razlichnymi narusheniyami uglevodnogo obmena. [dissertation] Moscow; 2014. (In Russ.)]

18. Hansen KB, Vilsboll T, Bagger JI, et al. Impaired incretin-induced amplification of insulin secretion after glucose homeostatic dysregulation in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(4):1363-1370. doi: 10.1210/jc.2011-2594

19. Саприна Т.В., Тимохина Е.С., Мусина Н.Н., и др. Панкреатические и экстрапанкреатические эффекты инкретинов и перспективы изучения энтероинсулярной гормональной системы у беременных женщин при гестационном нарушении углеводного обмена // Бюллетень сибирской медицины. — 2013. — Т. 12. — №3. — С. 132-147. [Saprina TV, Timokhina YS, Musina NN, et al. Pancreatic and extra-pancreatic effects of incretins and perspectives for studying enteroinsulin hormonal system during gestational disorder of carbohydrate metabolism. Bulletin of Siberian medicine. 2013;12(3):132-147. (In Russ.)]

20. Meier JJ, Nauck MA. Is the diminished incretin effect in type 2 diabetes just an epi-phenomenon of impaired beta-cell function? Diabetes. 2010;59(5):1117-1125. doi: 10.2337/db09-1899

21. Poitout V. Lipotoxicity impairs incretin signalling. Diabetologia. 2013;56(2):231-233. doi: 10.1007/s00125-012-2788-6

22. Kang ZF, Deng Y, Zhou Y, et al. Pharmacological reduction of NEFA restores the efficacy of incretin-based therapies through GLP-1 receptor signalling in the beta cell in mouse models of diabetes. Diabetologia. 2013;56(2):423-433. doi: 10.1007/s00125-012-2776-x

23. Kodama S, Fujihara K, Ishiguro H, et al. Quantitative Relationship Between Cumulative Risk Alleles Based on Genome-Wide Association Studies and Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-analysis. J Epidemiol. 2018;28(1):3-18. doi: 10.2188/jea.JE20160151

24. Gudmundsdottir V, Pedersen HK, Allebrandt KV, et al. Integrative network analysis highlights biological processes underlying GLP-1 stimulated insulin secretion: A DIRECT study. PLoS One. 2018;13(1):e0189886. doi: 10.1371/journal.pone.0189886

25. Knop FK, Vilsboll T, Hojberg PV, et al. Reduced incretin effect in type 2 diabetes: cause or consequence of the diabetic state? Diabetes. 2007;56(8):1951-1959. doi: 10.2337/db07-0100

26. Miyawaki K, Yamada Y, Ban N, et al. Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity. Nat Med. 2002;8(7):738-742. doi: 10.1038/nm727

27. Althage MC, Ford EL, Wang S, et al. Targeted ablation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide-producing cells in transgenic mice reduces obesity and insulin resistance induced by a high fat diet. J Biol Chem. 2008;283(26):18365-18376. doi: 10.1074/jbc.M710466200

28. McClean PL, Irwin N, Cassidy RS, et al. GIP receptor antagonism reverses obesity, insulin resistance, and associated metabolic disturbances induced in mice by prolonged consumption of high-fat diet. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293(6):E1746-1755. doi: 10.1152/ajpendo.00460.2007

29. Fulurija A, Lutz TA, Sladko K, et al. Vaccination against GIP for the treatment of obesity. PLoS One. 2008;3(9):e3163. doi: 10.1371/journal.pone.0003163

30. Kim SJ, Nian C, Karunakaran S, et al. GIP-overexpressing mice demonstrate reduced diet-induced obesity and steatosis, and improved glucose homeostasis. PLoS One. 2012;7(7):e40156. doi: 10.1371/journal.pone.0040156

31. Tsukiyama K, Yamada Y, Yamada C, et al. Gastric inhibitory polypeptide as an endogenous factor promoting new bone formation after food ingestion. Mol Endocrinol. 2006;20(7):1644-1651. doi: 10.1210/me.2005-0187

32. Pereira M, Jeyabalan J, Jorgensen CS, et al. Chronic administration of Glucagon-like peptide-1 receptor agonists improves trabecular bone mass and architecture in ovariectomised mice. Bone. 2015;81:459-467. doi: 10.1016/j.bone.2015.08.006

33. Iepsen EW, Lundgren JR, Hartmann B, et al. GLP-1 Receptor Agonist Treatment Increases Bone Formation and Prevents Bone Loss in Weight-Reduced Obese Women. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8):2909-2917. doi: 10.1210/jc.2015-1176

34. Driessen JH, Henry RM, van Onzenoort HA, et al. Bone fracture risk is not associated with the use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a population-based cohort analysis. Calcif Tissue Int. 2015;97(2):104-112. doi: 10.1007/s00223-015-9993-5

35. Mabilleau G, Mieczkowska A, Chappard D. Use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Diabetes. 2014;6(3):260-266. doi: 10.1111/1753-0407.12102

36. Duarte AI, Candeias E, Correia SC, et al. Crosstalk between diabetes and brain: glucagon-like peptide-1 mimetics as a promising therapy against neurodegeneration. Biochim Biophys Acta. 2013;1832(4):527-541. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.01.008

37. Bradley DP, Kulstad R, Schoeller DA. Exenatide and weight loss. Nutrition. 2010;26(3):243-249. doi: 10.1016/j.nut.2009.07.008

38. Li Y, Perry T, Kindy MS, et al. GLP-1 receptor stimulation preserves primary cortical and dopaminergic neurons in cellular and rodent models of stroke and Parkinsonism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(4):1285-1290. doi: 10.1073/pnas.0806720106

39. Li Y, Duffy KB, Ottinger MA, et al. GLP-1 receptor stimulation reduces amyloid-beta peptide accumulation and cytotoxicity in cellular and animal models of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2010;19(4):1205-1219. doi: 10.3233/JAD-2010-1314

40. Dalvi PS, Nazarians-Armavil A, Purser MJ, Belsham DD. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist, exendin-4, regulates feeding-associated neuropeptides in hypothalamic neurons in vivo and in vitro. Endocrinology. 2012;153(5):2208-2222. doi: 10.1210/en.2011-1795

41. Muskiet MHA, Tonneijck L, Smits MM, et al. GLP-1 and the kidney: from physiology to pharmacology and outcomes in diabetes. Nat Rev Nephrol. 2017;13(10):605-628. doi: 10.1038/nrneph.2017.123

42. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(9):839-848. doi: 10.1056/NEJMoa1616011

43. Nomiyama T, Kawanami T, Irie S, et al. Exendin-4, a GLP-1 receptor agonist, attenuates prostate cancer growth. Diabetes. 2014;63(11):3891-3905. doi: 10.2337/db13-1169

44. Iwaya C, Nomiyama T, Komatsu S, et al. Exendin-4, a Glucagonlike Peptide-1 Receptor Agonist, Attenuates Breast Cancer Growth by Inhibiting NF-kappaB Activation. Endocrinology. 2017;158(12):4218-4232. doi: 10.1210/en.2017-00461

45. Nakamura J, Kamiya H, Haneda M, et al. Causes of death in Japanese patients with diabetes based on the results of a survey of 45,708 cases during 2001-2010: Report of the Committee on Causes of Death in Diabetes Mellitus. J Diabetes Investig. 2017;8(3):397-410. doi: 10.1111/jdi.12645

46. Christensen M, Vedtofte L, Holst JJ, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans. Diabetes. 2011;60(12):3103-3109. doi: 10.2337/db11-0979

47. Fosgerau K, Jessen L, Lind Tolborg J, et al. The novel GLP-1-gastrin dual agonist, ZP3022, increases beta-cell mass and prevents diabetes in db/db mice. Diabetes Obes Metab. 2013;15(1):62-71. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01676.x

48. Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Волотова Е.В., и др. Десять новых мишеней для разработки лекарственных средств для лечения СД2 и метаболического синдрома // Сахарный диабет. — 2015. — Т. 18. — №1. — С. 101-109. [Tyurenkov IN, Kurkin DV, Volotova EV, et al. Drug discovery for type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: ten novel biological targets. Diabetes Mellitus. 2015;18(1):101-109. (In Russ.)] doi: 10.14341/DM20151101-109

49. Guo H, Fang C, Huang Y, et al. The efficacy and safety of DPP4 inhibitors in patients with type 1 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2016;121:184-191. doi: 10.1016/j.diabres.2016.08.022

50. Harris K, Boland C, Meade L, Battise D. Adjunctive therapy for glucose control in patients with type 1 diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes. 2018;11:159-173. doi: 10.2147/DMSO.S141700

51. Арутюнова М.С., Глазунова А.М., Михалева О.В., и др. Негликемические эффекты инкретинов у пациентов с длительным течением сахарного диабета 1-го типа и хронической болезнью почек // Терапевтический Архив. — 2015. — №10. — С. 54-61. [Arutyunova MS, Glazunova AM, Mikhaleva OV, et al. Nonglycemic effects of incretins in patients with long-term type 1 diabetes mellitus and chronic kidney disease. Ter Arkh. 2015;(10):54-61. (In Russ.)] doi: 10.17116/terarkh2015871054-61.

52. Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, et al. Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018;319(15):1580-1591. doi: 10.1001/jama.2018.3024

53. Day JW, Ottaway N, Patterson JT, et al. A new glucagon and GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents. Nat Chem Biol. 2009;5(10):749-757. doi: 10.1038/nchembio.209

54. Brandt SJ, Gotz A, Tschop MH, Muller TD. Gut hormone polyagonists for the treatment of type 2 diabetes. Peptides. 2018;100:190-201. doi: 10.1016/j.peptides.2017.12.021

55. Finan B, Ma T, Ottaway N, et al. Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans. Sci Transl Med. 2013;5(209):209ra151. doi: 10.1126/scitranslmed.3007218

56. Finan B, Yang B, Ottaway N, et al. A rationally designed monomeric peptide triagonist corrects obesity and diabetes in rodents. Nat Med. 2015;21(1):27-36. doi: 10.1038/nm.3761

57. Choi IY, Lee JS, Kim JK, et al. Potent body weight loss and efficacy in a NASH animal model by a novel long-acting GLP-1/Glucagon/GIP triple-agonist (HM15211). In: Proceedings of the American Diabetes Association’s (ADA) 77th Scientific Sessions; 2017 Jun 9-13, San Diego.

58. Yabe D, Seino Y. Two incretin hormones GLP-1 and GIP: comparison of their actions in insulin secretion and beta cell preservation. Prog Biophys Mol Biol. 2011;107(2):248-256. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2011.07.010

59. Gault VA, Martin CM, Flatt PR, et al. Xenin-25[Lys13PAL]: a novel long-acting acylated analogue of xenin-25 with promising antidiabetic potential. Acta Diabetol. 2015;52(3):461-471. doi: 10.1007/s00592-014-0681-0

60. Gault VA, Martin CM, Flatt PR, et al. Xenin-25[Lys13PAL]: a novel long-acting acylated analogue of xenin-25 with promising antidiabetic potential. Acta Diabetol. 2015;52(3):461-471. doi: 10.1007/s00592-014-0681-0


Об авторах

Оксана Васильевна Цыганкова

Новосибирский государственный медицинский университет; Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины, филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН»


Россия

д.м.н., доцент



Варвара Васильевна Веретюк

Городская клиническая поликлиника №20


Россия

врач-терапевт



Александр Сергеевич Аметов

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования


Россия

д.м.н., профессор



Дополнительные файлы

1. Рис. 1. Биологические эффекты глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида-1. Графические элементы Servier Medical Art, https://smart.servier.com (адаптировано [6, 17, 19, 27]).
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (898KB)    
Метаданные
2. Рис. 2. Полиагонисты кишечных гормонов в лечении сахарного диабета 2 типа (адаптировано [54]).
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (169KB)    
Метаданные
3. Рис. 3. Схема физиологического воздействия мультиагонистов, влияющих на рецепторы глюкагоноподобного пептида-1/глюкагона, глюкагоноподобного пептида-1/ глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, глюкагоноподобного пептида-1/ глюкозозависимого инсулинотропного полипептида/глюкагона (адаптировано [54]).
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (349KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Цыганкова О.В., Веретюк В.В., Аметов А.С. Инкретины сегодня: множественные эффекты и терапевтический потенциал. Сахарный диабет. 2019;22(1):70-78. https://doi.org/10.14341/DM9841

For citation:


Tsygankova O.V., Veretyuk V.V., Ametov A.S. Incretins today: multiple effects and therapeutic potential. Diabetes mellitus. 2019;22(1):70-78. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM9841

Просмотров: 1282


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)