У лиц, не страдающих СД2, эффект инкретинов отвечает за 50–70% секреции инсулина после перорального употребления глюкозы, что свидетельствует о значительном физиологическом значении инкретиновых гормонов в поддержании надлежащего гомеостаза глюкозы. В триаду сигналов, поступающих из желудочно-кишечного тракта и достигающих эндокринной части поджелудочной железы (глюкоза, инкретиновые гормоны, сигналы автономной нервной системы), инкретины вносят наиболее значительный вклад [8]. Гормоны инкретинового ряда, являясь звеньями одной системы, действуют по принципу взаимной регуляции: ГИП, гормон проксимального отдела тонкой кишки, стимулирует продукцию ГПП-1 – гормона дистального отдела тонкой. Вероятно, такое взаимодействие осуществляется посредством нейрогуморальных механизмов [9]. Небольшие количества ГПП-1 и ГИП могут секретироваться в α-клетках под воздействием высокой концентрации глюкозы [10].

Секреция инкретинов зависит не только от типа и количества макронутриентов, но и от скорости опорожнения желудка и времени транзита по кишечнику [11]. Кроме того, она модулируется другими кишечными гормонами и подвержена суточным ритмам; так, уровень секреции инкретинов при прочих равных обстоятельствах выше в утреннее время [11, 12]. Индуцированная приемом пищи секреция ГПП-1 обусловлена весом тела, уровнем глюкагона и свободных жирных кислот натощак, а также активностью ДПП-4 и уровнем гликированного гемоглобина [13].

Существует значительное число дополнительных факторов, которые могут объяснить различные результаты исследований по динамике ГИП и ГПП-1 после перорального приема глюкозы или смешанной пищи у пациентов с CД2 в сравнении с контрольной группой лиц. К ним относятся различные популяции, различные методики измерения инкретиновых гормонов, различное количество глюкозы и отличающийся состав смешанной пищи, используемой для перорального теста. Кроме того, неоднократно продемонстрировано различие во влиянии белков, жиров и углеводов на секрецию инкретиновых гормонов у лиц с нормальным весом или ожирением [11]. Так, секреция ГПП-1 при приеме глюкозы или смешанной пищи ниже у лиц с ожирением, а секреция ГИП у лиц с ожирением повышается при приеме глюкозы и снижается при приеме белковой пищи (табл. 1).

Таблица 1. Различия в секреторном ответе глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида-1 на смешанную пищу и изолированные макронутриенты у лиц с нормальным весом и ожирением (адаптировано [11])

Примечания. * Изменения концентрации общей формы инкретиновых гормонов после приема пищи; ↓ секреция у пациентов с ожирением ниже; ↑ секреция у пациентов с ожирением выше; ↔ отсутствуют отличия в секреции у пациентов с нормальной массой тела или с ожирением

Инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе, скорость опорожнения желудка и прием лекарственных препаратов для снижения уровня глюкозы в крови также оказывают значимые воздействия на секрецию ГИП и ГПП-1 в ответ на пероральную глюкозу или смешанную пищу. Если пациенты получают метформин, стимулирующий секрецию ГПП-1, слишком короткий период «вымывания» в исследовании (менее 7 дней) может стать причиной остаточного стимулирующего эффекта метформина, который будет маскировать потенциальное снижение секреции инкретиновых гормонов и затруднять интерпретацию данных [14]. В табл. 2 систематизированы некоторые результаты исследований в этой области.

Таблица 2. Факторы, влияющие на секрецию инкретиновых гормонов при сахарном диабете 2 типа (адаптировано [11])

Примечания: ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1.

Таким образом, несмотря на ряд факторов, затрудняющих интерпретацию данных, некоторые обобщенные заключения выглядят следующим образом.

В целом у пациентов с СД2, независимо от пола, эффект инкретинов снижается и отвечает только за 20–35% секреции инсулина после перорального употребления глюкозы [7, 11]. Развитие микрососудистых осложнений СД, в частности, диабетической нейропатии с замедлением опорожнения желудка, также негативно отражается на уровне инкретинового ответа, более выраженно со стороны ГПП-1 [15].

Причины развития сопутствующей дефициту инкретинов инкретинорезистентности стали объектом многих исследований, в большинстве из которых отмечено, что эффект ГИП снижается более значительно, чем ГПП-1 [8, 16, 17]. Эти процессы имеют место уже при нарушенной толерантности к глюкозе [11, 14]. Более того, снижение инсулинотропного эффекта ГИП наблюдается также у здоровых лиц с экспериментальной инсулинорезистентностью, вызванной комбинацией диеты с высоким содержанием жиров, малоподвижным образом жизни и стероидной терапией [18]. Эти данные позволяют утверждать, что резистентность β-клеток к инкретинам является ранним проявлением в эволюции нарушений углеводного обмена, которое недостаточно компенсируется повышением их секреции [17].

Потенциальными механизмами нарушения ГИП-индуцированной секреции инсулина при СД2 являются снижение количества рецепторов к нему на β-клетках и нарушение пострецепторного сигнального ответа в рамках генерализованной β-клеточной дисфункции [8, 14, 19]. Помимо этого, нарушение инкретинзависимой инсулиновой секреции при СД2 связано с повреждающим действием гипергликемии на рецепторы ГИП и ГПП-1 [19]. Нормализация гликемии у пациентов с СД2 улучшает и секрецию инсулина, и ответ на ГИП [20]. Липотоксичность также называется одной из определяющих причин резистентности β-клеток к инкретинам, в частности V. Poitout (2013) считает, что восстановление нормальных уровней циркулирующих липидов при диабете будет улучшать ГПП-1-индуцированную секрецию инсулина [21].

Кроме того, были обнаружены два локуса генов (TCF7L2 и WFS1), связанных с риском снижения эффекта ГПП-1 у лиц с СД2, носители которых отличаются снижением инсулиновой секреции при пероральном глюкозотолерантном тесте (ПГТТ) на 15% [22]. Однако опубликованный в январе 2018 г. метаанализ продольных и поперечных исследований, касающийся так называемых «аллелей риска» СД2, продемонстрировал гетерогенность исследованных паттернов, что требует осторожной интерпретации результатов «генетической панели риска» СД2 и дальнейших научных изысканий в этом направлении [23]. В частности, представляет интерес изучение генетических детерминант, определяющих секрецию ГИП и ГПП, чувствительность к инкретинам как ранним патогенетическим игрокам в сценарии развития нарушений углеводного обмена и перспективным терапевтическим агентам для стартового лечения СД2. Учитывая вариабельность ответа на инкретинотропную терапию от пациента к пациенту, ожидается, что выявление генетических детерминант будет способствовать стратификации пациентов по предполагаемой эффективности и подбору оптимального лечения [24].

Ряд исследователей придерживаются противоположной точки зрения и считают, что у большинства пациентов отмечается достаточная реакция β-клеток для обеспечения адекватного гликемического ответа на инкретиноориентированную терапию. Снижение эффективности препаратов у большинства лиц, скорее всего, связано с самим СД и не является отдельной патофизиологической единицей, а дефектный инсулиновый ответ на ГПП-1 может наблюдаться до клинической манифестации СД2 у некоторых пациентов с генетически определенной ГПП-1 резистентностью [11, 25]. В этой связи представляет интерес опубликованная в 2013 г. аналитическая статья Бо Арена «Инкретиновая дисфункция при диабете 2 типа: клиническое значение и будущие перспективы», где обсуждаются вопросы для будущих клинических исследований, касающиеся роли инкретинов в регуляции островковой функции в нормальных условиях и при СД2, о наличии других гормонов с инкретиновым эффектом, степени влияния гипо- или гипергликемии на инкретиновый дефект, выделении групп лиц с большей или меньшей чувствительностью к инкретиновой терапии, с предпочтительным использованием агонистов ГПП-1 или ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в зависимости от целого ряда факторов [11]. По мнению автора, спустя несколько лет мы сможем оценить темпы продвижения научных изысканий в каждой из описанных областей.

Помимо инсулинотропного действия ГИП и ГПП-1 на панкреатические β-клетки, было обнаружено, что инкретины оказывают широкий спектр биологических эффектов, не связанных со стимулированием секреции инсулина (рис. 1) [6, 17, 19].

Рис. 1. Биологические эффекты глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида-1. Графические элементы Servier Medical Art, https://smart.servier.com (адаптировано [6, 17, 19, 27]).

Примечания: ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1, ЖКТ - желудочно-кишечный тракт,

ГИП обладает большим потенциалом в стимуляции секреции глюкагона, что особенно наглядно при низких концентрациях глюкозы, в то время как ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона наиболее значимо при гипергликемии, что, в свою очередь, приводит к снижению продукции глюкозы в печени [6]. Согласно данным исследований in vitro и на животных моделях, ГИП способен подавлять липолиз, стимулировать липогенез и усиливать отложение жира в подкожной клетчатке [26].

В последние годы сформулирована концепция ГИП-ассоциированного ожирения [16]. В экспериментах на трансгенных мышах целенаправленная аблация ГИП-секретирующих К-клеток уменьшала вероятность развития ожирения и инсулинорезистентности на фоне высококалорийной диеты, обогащенной насыщенными жирами [27]. В других работах использование антагонистов ГИП-рецепторов на животных моделях с ожирением и СД2 приводило не только к снижению веса и степени инсулинорезистентности, но и нормализации ряда метаболических показателей (гликемии, HbA1c, инсулинемии, дислипидемии) [28]. Новаторский подход A. Fulurija et al. (2008) c использованием вакцинации, обеспечивающей блокаду ГИП, эффективно уменьшил прирост массы тела у животных на высококалорийной диете и приводил к значимой потере веса у мышей с ожирением. Важно отметить, что вакцинированные мыши не имели признаков интолерантности к глюкозе, в связи с чем авторы заключают, что вакцинация против ГИП может представлять собой новое перспективное направление в лечении ожирения [29]. Интересно, что, подобно блокаде, гиперэкспрессия ГИП также приводит к снижению выраженности ожирения и стеатоза, вызванных высококалорийной диетой, и улучшению гомеостаза глюкозы [30].

Учитывая частую коморбидность СД2 и остеопороза, злободневными являются исследования, касающиеся влияния инкретинов на метаболизм костной ткани. Так, ГИП может ограничивать резорбцию кости (снижение числа и функции остеокластов) и способствовать формированию костной ткани (стимуляция остеобластов), причем эти эффекты актуализируются после приема пищи [31]. Агонисты рецепторов ГПП-1 у животных также выступают как стимуляторы анаболических процессов [32], однако сообщения о подобных эффектах у людей разнятся [33, 34], а метаанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ) с использованием агонистов рецепторов ГПП-1 не продемонстрировал изменений риска переломов у пациентов с СД2 в сравнении с другими сахароснижающими препаратами [35].

Представительство ГПП-1-рецепторов обнаружено и в центральной нервной системе – в тканях головного и спинного мозга [36]. При связывании с ними эндогенный ГПП-1 оказывает множественные эффекты, включая редукцию уровня гормона голода – грелина, снижение аппетита, увеличение чувства насыщения [37]. Кроме того, большой клинический интерес вызывают нейропротекторные свойства, увеличение синаптической пластичности, числа синапсов, наряду с уменьшением концентрации белка-предшественника амилоида, аггрегированного β-амилоида и воспаления [36, 38, 39]. Также была продемонстрирована стимуляция нейрогенеза в гипоталамусе с увеличением числа здоровых нейронов, чувствительных к ГПП-1, что в долгосрочной перспективе может оказывать положительное влияние на гомеостаз глюкозы и вес тела [40]. Наличие рецепторов к ГПП-1 в почках обуславливает снижение протеинурии и улучшение функциональных и гистологических показателей при диабетической нефропатии [41, 42].

Большой интерес вызывают недавние публикации японских ученых об онкопротекторных эффектах агониста ГПП-1 экcендина-4 (эксенатида) в отношении рака простаты [43] и молочной железы [44], не зависящих от сахароснижающего эффекта препарата, которые связывают с подавлением активации ядерного фактора kB (NF-kB) и МАРК (митоген-активированная протеинкиназа) [44]. Эксендин-4 вызывал уменьшение пролиферации раковых клеток, но не индуцировал их апоптоз [44]. Противораковый потенциал эксендина-4 весьма актуален, поскольку с увеличением продолжительности жизни, активной профилактикой сердечно-сосудистых осложнений в развитых странах мира онкологическая патология становится ведущей причиной смертности больных СД [45].

Инкретиновая терапия обоснованно считается интервенцией, направленной на коррекцию ранней дисфункции инсулярных клеток, а снижение инкретинового эффекта при СД2 является одним из приоритетных направлений патогенетической терапии. В настоящее время основной фармакологической мишенью является ГПП-1 как гормон с ярко выраженными инкретиновыми свойствами. Позиции ГИП в этой связи значительно слабее, поскольку к нему рано формируется состояние резистентности, а сведения о концентрациях у больных СД2 крайне противоречивы. Можно предположить, что сложившееся положение вещей является временным, поскольку вопрос о преимущественном вкладе одного из этих гормонов в инкретиновый эффект до сих пор остается открытым, к тому же на участие в регуляции углеводного обмена претендует и ГПП-2, у которого обнаружены антагонистические эффекты в отношении ГПП-1 за счет влияния на секрецию глюкагона [17].

Представляет интерес характер секреции инкретинов на ранних этапах нарушения инсулин-глюкозного гомеостаза: при предиабете и у пациентов с факторами риска его развития, такими как ожирение и пожилой возраст. С этих позиций заслуживает внимания исследование Е.А. Шестаковой (2014), продемонстрировавшей снижение секреции ГПП-1 с возрастом, что позволяет предполагать значимый вклад этого патогенетического дефекта в высокую распространенность СД2 у пожилых [17]. Выявленные закономерности могут послужить предпосылками для медикаментозного направления профилактической диабетологии. Рассматривать в этой связи ГИП проблематично, поскольку он обладает природой двояконаправленного регулятора гормонов поджелудочной железы, определяющих гомеостаз глюкозы: у лиц без нарушений углеводного обмена проявляется его глюкагонотропный потенциал, а у больных СД, напротив, – инсулинотропный [46].

Не останавливается поиск и других гормонов семейства инкретинов, которые могли бы иметь терапевтический успех. Так, K. Fosgerau et al. в 2013 г. провели небольшое исследование, где показали, что совместное применение двойного агониста ГПП-1 и гастрина увеличивает массу β-клеток и улучшает гликемический контроль у мышей с диабетом [47]. Еще один подход заключается в стимуляции секреции инкретинов посредством активации ряда сопряженных с G-белком рецепторов на L- и K-клетках кишечника: GPR40, GPR43, GPR119, GPR120, TGR5 и др. Лигандами данных рецепторов являются свободные жирные кислоты, амиды жирных кислот и желчные кислоты. При их стимуляции наблюдается повышение секреции инкретинов и инсулина, повышение захвата глюкозы адипоцитами, противовоспалительное действие на макрофаги, снижение липолитической активности в жировой ткани и снижение плазменного уровня свободных жирных кислот [48].

Ряд пилотных работ с применением инкретиновой модели терапии при СД 1 типа был весьма оптимистичен [49, 50]. В патогенезе поздних осложнений СД 1 типа, в частности диабетической нефропатии, с успехом изучались и протекторные негликемические эффекты ГПП-1, включая даже тех пациентов, которые получали заместительную почечную терапию программным гемодиализом или перенесли трансплантацию почки [51].

Агонисты ГПП-1 являются одним из наиболее перспективных векторов инкретиноориентированной терапии, учитывая положительное влияние на массу тела, недавно документированные в РКИ кардиопротективные эффекты семаглутида, а также лираглутида, продемонстрировавшего еще дополнительное снижение сердечно-сосудистой и общей смертности [52]. Терапевтическое окно этих препаратов, однако, ограничено дозозависимыми побочными эффектами, а динамика снижения веса в среднем находится в пределах 5–10%, что послужило триггером к активной разработке серии новых молекул с «добавленной стоимостью» – унимолекулярных мультиагонистов, комбинирующих эффекты ключевых метаболических гормонов (рис. 2). Так, в 2009 г. был разработан пептид, сочетающий гипогликемические и анорексигенные эффекты ГПП-1 с термогенными и липолитическими свойствами глюкагона. Создатели инновации предполагали, что инсулинотропное действие ГПП-1 ограничит гипергликемические эффекты глюкагона [53].

Рис. 2. Полиагонисты кишечных гормонов в лечении сахарного диабета 2 типа (адаптировано [54]).

Примечания: ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1, ЖК - жирные кислоты, ТАГ - триацилглицериды

В 2013 г. был разработан ко-агонист ГПП-1/ГИП. Включение ГИП было обусловлено желаемым увеличением инсулинотропных эффектов ГПП-1, в то время как снижение аппетита на фоне ГПП-1 должно было нейтрализовать возможное обезогенное действие, ассоциированное с ГИП [55]. И наконец, в 2015 и в 2017 гг. были созданы два триагониста ГПП-1/ГИП/глюкагон [56, 57]. Все эти молекулы продемонстрировали эффективность в снижении массы тела и гликемии у мышей с алиментарным и генетически обусловленным ожирением, а также у приматов и людей [54].

Перспектива создания унимолекулярных полиагонистов привлекательна еще и потому, что на фоне длительного лечения ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), ситаглиптином, регистрируется снижение концентрации интактного ГПП-1 (но не ГИП) при сохранении гликемического контроля [58]. Предполагается, что эффекты ингибиторов ДПП-4 при гипергликемии изначально обусловлены повышением уровня интактного ГПП-1, а далее, по мере приближения к нормогликемии, ГИП начинает действовать как основной инкретиновый гормон [58].

Широкий спектр предполагаемых органов-мишеней унимолекулярных полиагонистов предполагает их серьезный потенциал в качестве инкретинцентрической модели терапии СД2 (рис. 3). Эти агенты могут быть более эффективными, чем их составляющие в качестве монотерапии и имеющиеся в настоящее время фармакотерапевтические подходы, с высокой долей вероятности претендуя на то, чтобы стать новыми эффективными инструментами в борьбе с диабетом, ожирением и метаболической дисрегуляцией. В настоящее время молекулы различных мультиагонистов находятся на разных этапах клинических исследований, а их улучшенная метаболическая эффективность, по данным промежуточных анализов, пока не скомпрометирована вопросами безопасности [54, 57].

Рис. 3. Схема физиологического воздействия мультиагонистов, влияющих на рецепторы глюкагоноподобного пептида-1/глюкагона, глюкагоноподобного пептида-1/ глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, глюкагоноподобного пептида-1/ глюкозозависимого инсулинотропного полипептида/глюкагона (адаптировано [54]).

Примечания: ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1.

Учитывая значение ГИП в преодолении инсулинорезистентности как ведущего патогенетического звена в формировании нарушений углеводного обмена [6, 7, 9, 11], созданы его гибриды с ксенином-25. Последний представляет собой пептид из 25 аминокислотных остатков, секретируемый K-клетками проксимального отдела тонкой кишки совместно с ГИП, и является катализатором его инсулинотропной активности у лиц с нормальной или нарушенной толерантностью к глюкозе, однако эффект ксенина-25 нивелируется при СД2 [59]. Вероятно, дефект секреции ксенина и/или резистентность к нему являются еще одним патогенетическим компонентом дисфункции β-клеток. Как и многие регуляторные кишечные пептиды, ксенин подвержен быстрому расщеплению, что диктует необходимость терапевтического использования не нативных, а гибридных форм, которые после окончания соответствующих исследований также могут продолжить «инкретиновую историю» терапии гипергликемии [60].

Несмотря на вековую историю изучения инкретинов, детализация их роли в патогенезе СД2 и других хронических неинфекционных заболеваний является актуальной научной задачей. В настоящее время наибольшее внимание привлекают препараты, обеспечивающие не только гликемический контроль, но и способные воздействовать на совокупность патофизиологических дефектов, что обеспечивает продление жизни и улучшение ее качества у пациентов с СД2. В этой связи направление инкретинотропной терапии является многообещающим, способным задействовать множественные сигнальные пути, что представляется принципиальным, учитывая многофакторную природу диабета. Стабильные формы инкретинов, других кишечных мессенджеров, их будущие гибриды и унимолекулярные полиагонисты интестинальных гормонов обладают существенным потенциалом в лечении ожирения, СД2, кардиоваскулярной патологии, когнитивных нарушений, остеопороза, причем не только как осложнений диабета, но и, возможно, как самостоятельных нозологий.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Цыганкова О.В. – написание текста, редактирование и финальное утверждение рукописи; Веретюк В.В. – анализ литературы, написание текста, подготовка рисунков; Аметов А.С. – редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение анализа исследований, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.