Таупатия и когнитивные нарушения при экспериментальном сахарном диабете

Мария Владимировна Матвеева; Юлия Геннадьевна Самойлова; Наталья Григорьевна Жукова; Оксана Алексеевна Олейник; Мария Александровна Ротканк

doi:10.14341/2072-0351-5842

Таупатия и когнитивные нарушения при экспериментальном сахарном диабете

Мария Владимировна Матвеева, Юлия Геннадьевна Самойлова, Наталья Григорьевна Жукова, Оксана Алексеевна Олейник, Мария Александровна Ротканк

https://doi.org/10.14341/2072-0351-5842

Полный текст:

PDF (Rus) | HTML | XML |

сгенерировать QR код

Содержание

Перейти к:

Аннотация

На сегодняшний день сахарный диабет (СД) является наиболее распространенной патологией нарушения обмена веществ, которая проявляется гипергликемией и приводит к сосудистым и когнитивным нарушениям. Механизмы формирования когнитивной дисфункции у пациентов с СД в значительной мере остаются неясными, что усложняет поиски эффективных стратегий предотвращения и лечения деменции. В последнее время учеными обсуждаются вопросы связи СД и болезни Альцгеймера (БА), а именно риски и факторы, запускающие каскад патологических реакций. С одной стороны, пациенты с СД показывают повышенный риск развития БА. Точно так же у пациентов с БА выявляются нарушения функции инсулина и метаболизма глюкозы. Обе эти нозологии имеют общие патофизиологические и биохимические основы, такие как оксидативный стресс, формирование конечных продуктов гликирования, дисрегуляция метаболизма глюкозы, изменение сигнальных путей инсулина. Также известно, что ассоциированный с микротрубочками тау-белок выступает в роли одного из этиологических механизмов развития БА. Приведен обзор основных отечественных и зарубежных данных анализа связи тау-белка и развития когнитивных нарушений при экспериментальном СД.

Ключевые слова

сахарный диабет, когнитивные нарушения, тау-белок, болезнь Альцгеймера

Для цитирования:

Матвеева М.В., Самойлова Ю.Г., Жукова Н.Г., Олейник О.А., Ротканк М.А. Таупатия и когнитивные нарушения при экспериментальном сахарном диабете. Сахарный диабет. 2017;20(3):181-184. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5842

For citation:

Matveeva M.V., SamoiIova Yu.G., Zhukova N.G., Oleynik O.A., Rotkank M.A. Tauopathy and cognitive impairment in experimental diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2017;20(3):181-184. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/2072-0351-5842

Таупатии и когнитивные нарушения

Тау-протеин, ассоциированный с микротрубочками центральной нервной системы (ЦНС), представляет собой белок цитоскелета, регулирующий развитие нейронов и способствующий сборке и стабильности микротрубочек, которые являются важными для транспорта везикул в ЦНС. В человеческом мозге семейство тау-белков представлено шестью изоформами в диапазоне от 352 до 441 аминокислот, полученных из одного гена путем альтернативного сплайсинга [1]. Амино-концевой остаток тау-протеина (или «область проекции» микротрубочек) взаимодействует с плазматической мембраной. Карбоксиконцевая область характеризуется наличием 3 или 4 повторов, которые обеспечивают свойства тау-белков для стабилизации микротрубочек, способствуют их полимеризации. Эти функции негативно регулируются с помощью фосфорилирования в нескольких местах (и вокруг) связывающего домена микротрубочек. Этот процесс может проходить с участием нескольких киназ [2, 3]. Почти 20% от тау-белка фосфорилируется в физиологических условиях [4]. Внутриклеточные агрегаты избыточно гиперфосфорилированного тау-белка характеризуют группу нейродегенеративных заболеваний под названием «таупатии» [5, 6, 7]. Все таупатии делятся на спорадические нейродегенеративные заболевания (прогрессирующий надъядерный паралич, мультисистемная атрофия, деменция с тельцами Леви, болезнь Альцгеймера (БА) и др.) и ирритативные (болезнь Гентингтона, Вильсона-Коновалова, Фара и др.) [8].

Патогенез таупатий включает накопление тау-белка в головном мозге и прогрессирующее нарушение работы синапсов, сопровождаясь снижением когнитивных функций [9, 10, 11]. Токсичность тау-протеина связана с ацетилированием двух лизинов (K274 и K281), которые блокируют долговременные потенциалы в синапсах гиппокампа и приводят к нарушению памяти [12]. Кроме того, ацетилированный тау-белок может ингибировать активность постсинаптических рецепторов глутамата, ассоциированных с нейропластичностью, которая представляет собой постоянный процесс ремоделирования и построения новых нейрональных связей, лежит в основе памяти, внимания и приобретения новых навыков [13]. Также у тау-трансгенных мышей было выявлено снижение возбудимости гиппокампа, способствующее когнитивной дисфункции, наблюдаемой при таупатиях [14]. При исследовании мышей тау-P301L (модель изучения параметров обучения и памяти в молодом возрасте) было обнаружено, что сам тау-протеин играет положительную роль в развитии когнитивных функций, но при этом его последующее гиперфосфорилирование имеет решающее значение в развитии когнитивных нарушений [15].

Одним из основных ферментов, участвующих в гиперфосфорилировании тау-белка и развитии деменции, является киназагликогенсинтаза-3β (GSK-3β) [16]. GSK-3 была впервые описана более 30 лет назад как фермент, фосфорилирующий гликогенсинтазу в ответ на действие инсулина и тем самым ингибирующий ее активность [17]. GSK-3β занимает важное место в регуляции процессов нейропластичности и нейронального морфогенеза [18]. Одним из недавних открытий является участие GSK-3β в синаптической пластичности, необходимой для регуляции процессов памяти, обучения [19, 20, 21].

Кроме того, в процессе дефосфорилирования участвует фермент протеинфосфатаза (PP), который подразделяется на пять типов: РР1, PP2A, PP2B, PP2C и PP25 на основании их субстратной специфичности и чувствительности к конкретным активаторам и ингибиторам (Liu и др., 2005). Важно отметить, что, как полагают, PP2A является основной тау-фосфатазой в естественных условиях в головном мозге [22].

Сахарный диабет и таупатия

Центральная нервная система является одной из ключевых мишеней для сахарного диабета (СД), нарушения работы которой проявляются когнитивной дисфункцией [23, 24, 25]. Совсем недавно было показано, что у пациентов с СД увеличен риск не только легких когнитивных расстройств, но и вероятность прогрессирования вплоть до деменции [26]. В другом анализе мониторинг больных с СД 2 типа (СД2) выявил, что они в 2 раза чаще в течение 15 лет были подвержены развитию БА [8]. Также и в Тайванском исследовании в группе из 71 311 человек с СД2 был выявлен повышенный риск БА [27]. Формирование когнитивной дисфункции при СД 1 типа (СД1) отличается от таковой при СД2, однако умеренные изменения альц геймеровского типа могут также присутствовать [28, 29]. Подобная тесная связь БА и СД обусловлена тем, что существует большое количество единых механизмов, лежащих в основе обоих заболеваний: инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, хроническая гипергликемия, микроангиопатия, воспаление, дислипидемия [30]. Патофизиологические механизмы, играющие роль в формировании когнитивных нарушений при СД1 и СД 2, считаются мультифакториальными и еще далеки от полного представления. Подразумевается, что недостаток инсулина, равно как и прочие нейроспецифические факторы, играют существенную роль, воздействуя на нейротрансмиттерную и нейрональную интеграцию [31]. Результаты исследования S. Abbondante (2014) показали, что значительное снижение активации GSK-3β коррелирует с количеством инсулиновых рецепторов, которые широко экспрессируются в головном мозге [32, 33, 34]. Данные C.G. Jolivalt демонстрируют нарушение сигнального пути инсулина и активности фосфорилирования тау-белка после 9 недель стрептозотоцин-индуцированного диабета в мозге мышей [35]. Таким образом, дефекты сигнальных путей инсулина имеют основополагающее значение для развития когнитивных нарушений, которые могут возникать либо от дефицита инсулина (СД1), либо вследствие резистентности к инсулину (СД2), вызывая аномальную активацию GSK-3β [36–40]. Данные влияния различных тау-фосфатаз на моделях с СД на развитие когнитивных нарушений мало изучены по сравнению с GSK-3β. Тем не менее, некоторые исследователи наблюдали снижение PP2A в мозге мышей с СД1 и СД2 [41, 42].

В исследовании ликвора пациентов с СД1 было выявлено увеличение тау-протеина [43]. В ткани мозга пациентов с СД2 обнаруживаются преимущественно отложения амилоида и тау-протеина, черты активизации оксидативного стресса [44]. Исследования J. Morales-Corraliza на моделях обезьян с СД показали увеличение фосфорилированного тау-белка в участках головного мозга, уязвимых при БА [45]. Тау-фосфорилирование может увеличить количество межнейронных бляшек, наблюдаемых при инсулинорезистентности, тем самым приводя к нейродегенерации [46]. В эксперименте тау-белок показал тенденцию к увеличению уже на 60-й и 75-й день от индукции СД, что говорит о достаточно быстром развитии нейродегенеративного процесса вследствие дисметаболических колебаний гликемии [47, 48, 49]. По данным канадских ученых, прогрессирующее фосфорилирование тау-белка в эксперименте на моделях СД1 начинает обнаруживаться у взрослых мышей, даже во время недиабетической стадии, когда еще нет очевидной дисрегуляции метаболизма глюкозы. При этом процесс значительно усиливается при гипергликемии и глюкозурии [50]. Кроме того, B. Kim и соавт. отмечают, что гипергликемия является одним из основных факторов, которые вызывают изменения тау-регуляции как в пробирке, так и в естественных условиях модели СД [51]. Само по себе снижение синаптического уровня тау-белка или его эндогенное истощение приводит к когнитивному снижению, представляя собой потенциальную терапевтическую мишень для лечения СД и пациентов с БА. Интересно отметить, что генетическое удаление тау-белка предотвращает нарушение памяти. Кроме того, абляции белка смягчают течение диабет-индуцированных когнитивных нарушений [52, 53]. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что при СД происходит гиперфосфорилирование тау-протеина вследствие нарушения сигналов инсулина в головном мозге, которое вносит свой вклад в когнитивные нарушения.

Заключение

В целом приведенные доклинические исследования, изучающие взаимосвязь между дисфункцией инсулина и гиперфосфорилированием тау-протеина, отображают, что оба типа СД связаны с таупатией прямо или косвенно (рис. 1). Механизмы развития гиперфосфорилирования тау-белка, за исключением дефектов сигнального пути инсулина, до сих пор полностью не выяснены. Поэтому дальнейшие исследования с использованием других моделей животных необходимы, чтобы лучше понять вклад этих механизмов.

Рис. 1. Механизм когнитивных нарушений при СД и таупатии [5].

Таким образом, тау-белок играет важную роль в развитии нейродегенерации и когнитивных нарушений при СД. Однако большая часть разработок в этой области имеет экспериментальный характер. В настоящее время актуальным является проведение новых исследований с целью изучения механизмов возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов с СД1 и СД2. При условии понимания данных путей патогенеза могут быть усовершенствованы методики профилактики и лечения когнитивных нарушений.

Дополнительная информация

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

М.В. Матвеева – сбор материала, анализ данных, подготовка текста; Ю.Г. Самойлова – концепция и дизайн статьи, анализ данных, редактирование; Н.Г. Жукова – концепция и дизайн статьи, анализ данных, редактирование; О.А.Олейник – анализ данных, редактирование; М.А. Ротканк – анализ данных.

Список литературы

1. Goedert M, Wischik CM, Crowther RA, et al. Cloning and sequencing of the cDNA encoding a core protein of the paired helical filament of Alzheimer disease: identification as the microtubule-associated protein tau. Proc. Natl. Acad. Sci.. 1988;85(11):4051-4055. doi: 10.1073/pnas.85.11.4051

2. Rockenstein E, Torrance M, Adame A, et al. Neuroprotective effects of regulators of the glycogen synthase kinase-3beta signaling pathway in a transgenic model of Alzheimer's disease are associated with reduced amyloid precursor protein phosphorylation. J Neurosci. 2007;27(8):1981-1991. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4321-06.2007

3. Asano T, Fujishiro M, Kushiyama A, et al. Role of Phosphatidylinositol 3-Kinase Activation on Insulin Action and Its Alteration in Diabetic Conditions. Biol Pharm Bull. 2007;30(9):1610-1616. doi: 10.1248/bpb.30.1610

4. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2010;362(4):329–344. doi: 10.1056/NEJMra0909142

5. El Khoury NB, Gratuze M, Papon MA, et al. Insulin dysfunction and Tau pathology. Front Cell Neurosci. 2014;8:22. doi: 10.3389/fncel.2014.00022

6. Buée L, Bussière T, Buée-Scherrer V, et al. Tau protein isoforms, phosphorylation and role in neurodegenerative disorders. Brain Res Brain Res Rev. 2000;33(1):95-130. doi: 10.1016/s0165-0173(00)00019-9

7. Боголепова А.Н. Болезнь Альцгеймера и сахарный диабет. Когнитивные нарушения и деменция. // Медицинский совет. – 2015. – №18. – С. 36-40. [Bogolepova AN. Alzheimer’s Disease and diabetes mellitus. Cognitve impairement and dementia. Meditsinskiy sovet. 2015;(18):36-40 (in Russ.)]

8. Пономарёв В.В. Нейродегенеративные заболевания: настоящее и будущее. // Медицинские новости. – 2007. – №5. – С. 23-28. [Ponomaryov VV. Neurodegenerative diseases: Presentand Future. Medicinskie novosti. 2007;(5):23-28 (in Russ.)]

9. Chen YG. Specific tau phosphorylation sites in hippocampus correlate with impairment of step-down inhibitory avoidance task in rats. Behav Brain Res. 2005;158(2):277-284. doi: 10.1016/j.bbr.2004.09.007

10. Le Freche H, Brouillette J, Fernandez-Gomez FJ, et al. Tau phosphorylation and sevoflurane anesthesia: an association to postoperative cognitive impairment. Anesthesiology. 2012;116(4):779-787. doi: 10.1097/ALN.0b013e31824be8c7

11. Wang JZ, Liu F. Microtubule-associated protein tau in development, degeneration and protection of neurons. Prog Neurobiol. 2008;85(2):148-175. doi: 10.1016/j.pneurobio.2008.03.002

12. Tracy TE, Gan L. Acetylated tau in Alzheimer's disease: An instigator of synaptic dysfunction underlying memory loss: Increased levels of acetylated tau blocks the postsynaptic signaling required for plasticity and promotes memory deficits associated with tauopathy. Bioessays. 2017;39(4). doi: 10.1002/bies.201600224

13. Карпова О.В., Смоленцева И.Г., Амосова Н.А. Реабилитация больных на ранней стадии болезни Паркинсона // Вестник восстановительной медицины. – 2014. – №3. – С. 51-52. [Karpova OV, Smolentseva IG, Amosova NA. The rehabilitation of patients with early Parkinson's disease. Vestnik vosstanovitel'noi meditsiny. 2014;(3): 51-52. (in Russ.)]

14. Hatch RJ, Wei Y, Xia D, Gotz J. Hyperphosphorylated tau causes reduced hippocampal CA1 excitability by relocating the axon initial segment. Acta Neuropathol. 2017;133(5):717-730. doi: 10.1007/s00401-017-1674-1

15. Boekhoorn K, Terwel D, Biemans B, et al. Improved long-term potentiation and memory in young tau-P301L transgenic mice before onset of hyperphosphorylation and tauopathy. J Neurosci. 2006;26(13):3514-3523. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5425-05.2006

16. Chu J, Lauretti E, Pratico D. Caspase-3-dependent cleavage of Akt modulates tau phosphorylation via GSK3beta kinase: implications for Alzheimer's disease. Mol Psychiatry. 2017. doi: 10.1038/mp.2016.214

17. Иванова С.А., Лосенков И.С., Бохан Н.А. Роль киназы гликогенсинтазы-3 в патогенезе психических расстройств. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2014. – Т. 114. – №6. – С. 93-100. [Ivanova SA, Losenkov IS, Bohan NA. Role of glycogen synthase-3 kinase in the pathogenesis of psychiatric disorders. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2014;114(6): 93-100 (in Russ.)]

18. Enman NM, Unterwald EM. Inhibition of GSK3 attenuates amphetamine-induced hyperactivity and sensitization in the mouse. Behavioural Brain Research. 2012;231(1):217-225. doi: 10.1016/j.bbr.2012.03.027

19. Saltiel AR. New Perspectives into the Molecular Pathogenesis and Treatment of Type 2 Diabetes. Cell. 2001;104(4):517-529. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00239-2

20. Abbondante S, Baglietto-Vargas D, Rodriguez-Ortiz CJ, et al. Genetic Ablation of Tau Mitigates Cognitive Impairment Induced by Type 1 Diabetes. The American Journal of Pathology. 2014;184(3):819-826. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.11.021

21. Brabley CA, Peineau S, Taghibiglou C, et al. A pivotal role of GSK-3 in synaptic plasticity. Frontiers in Molecular Neuroscience.2012; 5: 16-26.

22. Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong CX. Contributions of protein phosphatases PP1, PP2A, PP2B and PP5 to the regulation of tau phosphorylation. Eur J Neurosci. 2005;22(8):1942-1950. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04391.x

23. Malone JI. Diabetic Central Neuropathy: CNS Damage Related to Hyperglycemia. Diabetes. 2016;65(2):355-357. doi: 10.2337/dbi15-0034

24. Полозова Т.М., Шаповалов Д.Л. Когнитивные нарушения при сахарном диабете второго типа // Современная терапия психических расстройств. – 2015. – №2. – С.11-18. [Polozova TM, Shapovalov DL. Cognitive impairment in diabetes mellitus type 2. Sovremennaya terapiya psikhicheskikh rasstroistv. 2015;(2):11-18 (in Russ.)]

25. Ryan CM, Williams TM. Effects of insulin-dependent diabetes on learning and memory efficiency in adults. J Clin Exp Neuropsychol. 1993;15(5):685-700. doi: 10.1080/01688639308402589

26. Münch G, Cunningham AM, Riederer P, Braak E. Advanced glycation endproducts are associated with Hirano bodies in Alzheimer's disease. Brain Research. 1998;796(1-2):307-310. doi: 10.1016/s0006-8993(98)00328-x

27. de la Monte SM, Wands JR. Alzheimer's disease is type 3 diabetes—evidence reviewed. Journal of diabetes science and technology. 2008;2(6):1101-1113.

28. Ouwens DM, van Duinkerken E, Schoonenboom SN, et al. Cerebrospinal fluid levels of Alzheimer's disease biomarkers in middle-aged patients with type 1 diabetes. Diabetologia. 2014;57(10):2208-2214. doi: 10.1007/s00125-014-3333-6

29. Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E, et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. The Lancet Neurology. 2006;5(1):64-74. doi: 10.1016/s1474-4422(05)70284-2

30. Unger JW, Moss AM, Livingston JN. Immunohistochemical localization of insulin receptors and phosphotyrosine in the brainstem of the adult rat. Neuroscience. 1991;42(3):853-861. doi: 10.1016/0306-4522(91)90049-t

31. E. González-Reyes R, Aliev G, Avila-Rodrigues M, E. Barreto G. Alterations in Glucose Metabolism on Cognition: A Possible Link Between Diabetes and Dementia. Current Pharmaceutical Design. 2016;22(7):812-818. doi: 10.2174/1381612822666151209152013

32. Abbondante S, Baglietto-Vargas D, Rodriguez-Ortiz CJ, et al. Genetic ablation of tau mitigates cognitive impairment induced by type 1 diabetes. Am J Pathol. 2014;184(3):819-826. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.11.021

33. Lu FP, Lin KP, Kuo HK. Diabetes and the risk of multi-system aging phenotypes: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2009;4(1):e4144. doi: 10.1371/journal.pone.0004144

34. Jope RS, Johnson GV. The glamour and gloom of glycogen synthase kinase-3. Trends Biochem Sci. 2004;29(2):95-102. doi: 10.1016/j.tibs.2003.12.004

35. Jolivalt CG, Lee CA, Beiswenger KK, et al. Defective insulin signaling pathway and increased glycogen synthase kinase-3 activity in the brain of diabetic mice: parallels with Alzheimer's disease and correction by insulin. J Neurosci Res. 2008;86(15):3265-3274. doi: 10.1002/jnr.21787

36. Desrocher M, Rovet J. Neurocognitive Correlates of Type 1 Diabetes Mellitus in Childhood. Child Neuropsychol. 2004;10(1):36-52. doi: 10.1076/chin.10.1.36.26241

37. Manschot SM, Brands AMA, van der Grond J, et al. Brain Magnetic Resonance Imaging Correlates of Impaired Cognition in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes. 2006;55(4):1106-1113. doi: 10.2337/diabetes.55.04.06.db05-1323

38. Qu Z, Jiao Z, Sun X, et al. Effects of streptozotocin-induced diabetes on tau phosphorylation in the rat brain. Brain Res. 2011;1383:300-306. doi: 10.1016/j.brainres.2011.01.084

39. Hoffman WH, Artlett CM, Zhang W, et al. Receptor for advanced glycation end products and neuronal deficit in the fatal brain edema of diabetic ketoacidosis. Brain Res. 2008;1238:154-162. doi: 10.1016/j.brainres.2008.08.041

40. Jolivalt CG, Hurford R, Lee CA, et al. Type 1 diabetes exaggerates features of Alzheimer's disease in APP transgenic mice. Exp Neurol. 2010;223(2):422-431. doi: 10.1016/j.expneurol.2009.11.005

41. Li J, Deng J, Sheng W, Zuo Z. Metformin attenuates Alzheimer's disease-like neuropathology in obese, leptin-resistant mice. Pharmacol Biochem Behav. 2012;101(4):564-574. doi: 10.1016/j.pbb.2012.03.002

42. Jung HJ, Kim YJ, Eggert S, et al. Age-dependent increases in tau phosphorylation in the brains of type 2 diabetic rats correlate with a reduced expression of p62. Exp Neurol. 2013;248:441-450. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.07.013

43. Kahn CR, White MF, Shoelson SE, et al. The Insulin Receptor and Its Substrate: Molecular Determinants of Early Events in Insulin Action. Recent ProgHorm Res 1993:291-339. doi: 10.1016/b978-0-12-571148-7.50015-4

44. Rdzak GM, Abdelghany O. Does insulin therapy for type 1 diabetes mellitus protect against Alzheimer's disease? Pharmacotherapy. 2014;34(12):1317-1323. doi: 10.1002/phar.1494

45. Morales-Corraliza J, Wong H, Mazzella MJ, et al. Brain-Wide Insulin Resistance, Tau Phosphorylation Changes, and Hippocampal Neprilysin and Amyloid-beta Alterations in a Monkey Model of Type 1 Diabetes. J Neurosci. 2016;36(15):4248-4258. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4640-14.2016

46. Sajan M, Hansen B, Ivey R, 3rd, et al. Brain Insulin Signaling Is Increased in Insulin-Resistant States and Decreases in FOXOs and PGC-1alpha and Increases in Abeta1-40/42 and Phospho-Tau May Abet Alzheimer Development. Diabetes. 2016;65(7):1892-1903. doi: 10.2337/db15-1428

47. Planel E, Tatebayashi Y, Miyasaka T, et al. Insulin dysfunction induces in vivo tau hyperphosphorylation through distinct mechanisms. J Neurosci. 2007;27(50):13635-13648. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3949-07.2007

48. Clodfelder-Miller BJ, Zmijewska AA, Johnson GV, Jope RS. Tau is hyperphosphorylated at multiple sites in mouse brain in vivo after streptozotocin-induced insulin deficiency. Diabetes. 2006;55(12):3320-3325. doi: 10.2337/db06-0485

49. Zhou Y, Zhao Y, Xie H, et al. Alteration in amyloid beta42, phosphorylated tau protein, interleukin 6, and acetylcholine during diabetes-accelerated memory dysfunction in diabetic rats: correlation of amyloid beta42 with changes in glucose metabolism. Behav Brain Funct. 2015;11:24. doi: 10.1186/s12993-015-0069-5

50. Kim B, Backus C, Oh S, Feldman EL. Hyperglycemia-induced tau cleavage in vitro and in vivo: a possible link between diabetes and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2013;34(3):727-739. doi: 10.3233/JAD-121669

51. Papon MA, El Khoury NB, Marcouiller F, et al. Deregulation of protein phosphatase 2A and hyperphosphorylation of tau protein following onset of diabetes in NOD mice. Diabetes. 2013;62(2):609-617. doi: 10.2337/db12-0187

52. Abbondante S, Baglietto-Vargas D, Rodriguez-Ortiz CJ, et al. Genetic ablation of tau mitigates cognitive impairment induced by type 1 diabetes. Am J Pathol. 2014;184(3):819-826. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.11.021

53. Qu Z, Jiao Z, Sun X, et al. Effects of streptozotocin-induced diabetes on tau phosphorylation in the rat brain. Brain Res. 2011;1383:300-306. doi: 10.1016/j.brainres.2011.01.084