Тау-протеин, ассоциированный с микротрубочками центральной нервной системы (ЦНС), представляет собой белок цитоскелета, регулирующий развитие нейронов и способствующий сборке и стабильности микротрубочек, которые являются важными для транспорта везикул в ЦНС. В человеческом мозге семейство тау-белков представлено шестью изоформами в диапазоне от 352 до 441 аминокислот, полученных из одного гена путем альтернативного сплайсинга [1]. Амино-концевой остаток тау-протеина (или «область проекции» микротрубочек) взаимодействует с плазматической мембраной. Карбоксиконцевая область характеризуется наличием 3 или 4 повторов, которые обеспечивают свойства тау-белков для стабилизации микротрубочек, способствуют их полимеризации. Эти функции негативно регулируются с помощью фосфорилирования в нескольких местах (и вокруг) связывающего домена микротрубочек. Этот процесс может проходить с участием нескольких киназ [2, 3]. Почти 20% от тау-белка фосфорилируется в физиологических условиях [4]. Внутриклеточные агрегаты избыточно гиперфосфорилированного тау-белка характеризуют группу нейродегенеративных заболеваний под названием «таупатии» [5, 6, 7]. Все таупатии делятся на спорадические нейродегенеративные заболевания (прогрессирующий надъядерный паралич, мультисистемная атрофия, деменция с тельцами Леви, болезнь Альцгеймера (БА) и др.) и ирритативные (болезнь Гентингтона, Вильсона-Коновалова, Фара и др.) [8].

Патогенез таупатий включает накопление тау-белка в головном мозге и прогрессирующее нарушение работы синапсов, сопровождаясь снижением когнитивных функций [9, 10, 11]. Токсичность тау-протеина связана с ацетилированием двух лизинов (K274 и K281), которые блокируют долговременные потенциалы в синапсах гиппокампа и приводят к нарушению памяти [12]. Кроме того, ацетилированный тау-белок может ингибировать активность постсинаптических рецепторов глутамата, ассоциированных с нейропластичностью, которая представляет собой постоянный процесс ремоделирования и построения новых нейрональных связей, лежит в основе памяти, внимания и приобретения новых навыков [13]. Также у тау-трансгенных мышей было выявлено снижение возбудимости гиппокампа, способствующее когнитивной дисфункции, наблюдаемой при таупатиях [14]. При исследовании мышей тау-P301L (модель изучения параметров обучения и памяти в молодом возрасте) было обнаружено, что сам тау-протеин играет положительную роль в развитии когнитивных функций, но при этом его последующее гиперфосфорилирование имеет решающее значение в развитии когнитивных нарушений [15].

Одним из основных ферментов, участвующих в гиперфосфорилировании тау-белка и развитии деменции, является киназагликогенсинтаза-3β (GSK-3β) [16]. GSK-3 была впервые описана более 30 лет назад как фермент, фосфорилирующий гликогенсинтазу в ответ на действие инсулина и тем самым ингибирующий ее активность [17]. GSK-3β занимает важное место в регуляции процессов нейропластичности и нейронального морфогенеза [18]. Одним из недавних открытий является участие GSK-3β в синаптической пластичности, необходимой для регуляции процессов памяти, обучения [19, 20, 21].

Кроме того, в процессе дефосфорилирования участвует фермент протеинфосфатаза (PP), который подразделяется на пять типов: РР1, PP2A, PP2B, PP2C и PP25 на основании их субстратной специфичности и чувствительности к конкретным активаторам и ингибиторам (Liu и др., 2005). Важно отметить, что, как полагают, PP2A является основной тау-фосфатазой в естественных условиях в головном мозге [22].

Центральная нервная система является одной из ключевых мишеней для сахарного диабета (СД), нарушения работы которой проявляются когнитивной дисфункцией [23, 24, 25]. Совсем недавно было показано, что у пациентов с СД увеличен риск не только легких когнитивных расстройств, но и вероятность прогрессирования вплоть до деменции [26]. В другом анализе мониторинг больных с СД 2 типа (СД2) выявил, что они в 2 раза чаще в течение 15 лет были подвержены развитию БА [8]. Также и в Тайванском исследовании в группе из 71 311 человек с СД2 был выявлен повышенный риск БА [27]. Формирование когнитивной дисфункции при СД 1 типа (СД1) отличается от таковой при СД2, однако умеренные изменения альц геймеровского типа могут также присутствовать [28, 29]. Подобная тесная связь БА и СД обусловлена тем, что существует большое количество единых механизмов, лежащих в основе обоих заболеваний: инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, хроническая гипергликемия, микроангиопатия, воспаление, дислипидемия [30]. Патофизиологические механизмы, играющие роль в формировании когнитивных нарушений при СД1 и СД 2, считаются мультифакториальными и еще далеки от полного представления. Подразумевается, что недостаток инсулина, равно как и прочие нейроспецифические факторы, играют существенную роль, воздействуя на нейротрансмиттерную и нейрональную интеграцию [31]. Результаты исследования S. Abbondante (2014) показали, что значительное снижение активации GSK-3β коррелирует с количеством инсулиновых рецепторов, которые широко экспрессируются в головном мозге [32, 33, 34]. Данные C.G. Jolivalt демонстрируют нарушение сигнального пути инсулина и активности фосфорилирования тау-белка после 9 недель стрептозотоцин-индуцированного диабета в мозге мышей [35]. Таким образом, дефекты сигнальных путей инсулина имеют основополагающее значение для развития когнитивных нарушений, которые могут возникать либо от дефицита инсулина (СД1), либо вследствие резистентности к инсулину (СД2), вызывая аномальную активацию GSK-3β [36–40]. Данные влияния различных тау-фосфатаз на моделях с СД на развитие когнитивных нарушений мало изучены по сравнению с GSK-3β. Тем не менее, некоторые исследователи наблюдали снижение PP2A в мозге мышей с СД1 и СД2 [41, 42].

В исследовании ликвора пациентов с СД1 было выявлено увеличение тау-протеина [43]. В ткани мозга пациентов с СД2 обнаруживаются преимущественно отложения амилоида и тау-протеина, черты активизации оксидативного стресса [44]. Исследования J. Morales-Corraliza на моделях обезьян с СД показали увеличение фосфорилированного тау-белка в участках головного мозга, уязвимых при БА [45]. Тау-фосфорилирование может увеличить количество межнейронных бляшек, наблюдаемых при инсулинорезистентности, тем самым приводя к нейродегенерации [46]. В эксперименте тау-белок показал тенденцию к увеличению уже на 60-й и 75-й день от индукции СД, что говорит о достаточно быстром развитии нейродегенеративного процесса вследствие дисметаболических колебаний гликемии [47, 48, 49]. По данным канадских ученых, прогрессирующее фосфорилирование тау-белка в эксперименте на моделях СД1 начинает обнаруживаться у взрослых мышей, даже во время недиабетической стадии, когда еще нет очевидной дисрегуляции метаболизма глюкозы. При этом процесс значительно усиливается при гипергликемии и глюкозурии [50]. Кроме того, B. Kim и соавт. отмечают, что гипергликемия является одним из основных факторов, которые вызывают изменения тау-регуляции как в пробирке, так и в естественных условиях модели СД [51]. Само по себе снижение синаптического уровня тау-белка или его эндогенное истощение приводит к когнитивному снижению, представляя собой потенциальную терапевтическую мишень для лечения СД и пациентов с БА. Интересно отметить, что генетическое удаление тау-белка предотвращает нарушение памяти. Кроме того, абляции белка смягчают течение диабет-индуцированных когнитивных нарушений [52, 53]. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что при СД происходит гиперфосфорилирование тау-протеина вследствие нарушения сигналов инсулина в головном мозге, которое вносит свой вклад в когнитивные нарушения.

В целом приведенные доклинические исследования, изучающие взаимосвязь между дисфункцией инсулина и гиперфосфорилированием тау-протеина, отображают, что оба типа СД связаны с таупатией прямо или косвенно (рис. 1). Механизмы развития гиперфосфорилирования тау-белка, за исключением дефектов сигнального пути инсулина, до сих пор полностью не выяснены. Поэтому дальнейшие исследования с использованием других моделей животных необходимы, чтобы лучше понять вклад этих механизмов.

Рис. 1. Механизм когнитивных нарушений при СД и таупатии [5].

Таким образом, тау-белок играет важную роль в развитии нейродегенерации и когнитивных нарушений при СД. Однако большая часть разработок в этой области имеет экспериментальный характер. В настоящее время актуальным является проведение новых исследований с целью изучения механизмов возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов с СД1 и СД2. При условии понимания данных путей патогенеза могут быть усовершенствованы методики профилактики и лечения когнитивных нарушений.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

М.В. Матвеева – сбор материала, анализ данных, подготовка текста; Ю.Г. Самойлова – концепция и дизайн статьи, анализ данных, редактирование; Н.Г. Жукова – концепция и дизайн статьи, анализ данных, редактирование; О.А.Олейник – анализ данных, редактирование; М.А. Ротканк – анализ данных.