Preview

Сахарный диабет

Расширенный поиск

Фармакогенетика терапии статинами и показатели функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа

https://doi.org/10.14341/DM200342-7

Полный текст:

Аннотация

Цель. Оценить выраженность индивидуального ответа на терапию статинами и показатели функции эндотелия (ФЭ) в зависимости от полиморфизма потенциальных генов-кандидатов развития атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2).

Материалы и методы. Протокол исследования завершили 97 пациентов с СД2, с впервые назначенной терапией статинами. До начала терапии и через 12 мес лечения определялись показатели липидного спектра и проводилась проба с реактивной гиперемией с измерением постокклюзионного прироста амплитуды сигнала (ПАС). Генотипирование проводилось методом ПЦР в режиме реального времени, с использованием TaqMan зондов. 

Результаты. Были выявлены следующие достоверные различия в зависимости от распределения генотипов:
1) большее снижение ХС и ЛПНП у носителей Pro/Pro гена PPARG2 по сравнению с Pro/Ala и Ala/Ala: процент снижения ХС: -20,74% против -4,6% и -5,61%, p=0,04; процент снижения ЛПНП: -26,00% против -6,11% и -7,32%; p=0,029; большее снижение ХС и ТГ при генотипе Е4/Е4 гена APOE по сравнению с носителями других генотипов: процент снижения ХС: -46,25% для Е4/Е4 против +33,33% для Е4/Е2, +5,73% для Е3/Е2, +11,80% для Е3/Е4, -10,92% для Е3/Е3, р=0,01; ТГ: -56,52% против +24,43%, +19,63%, +8,05%, -20,0% соответственно, р=0,04; 
2) прирост ПАС у носителей GG маркера G(308)A гена TNF-α по сравнению со снижением у носителей GA: динамика ПАС +8,16% против -0,93%, р=0,04; аналогичные изменения ПАС у носителей GA по сравнению с GG маркера G (238)A: +44% против -4,4%, p=0,004.

Заключение. Выраженность гиполипидемического эффекта и динамика эндотелиальной функции на терапии статинами генетически детерминированы и ассоциированы с полиморфизмом генов (Pro12Ala гена PPARG2, E2/E3/E4 гена APOE), G(308)A и G(238)A гена TNF-α), модулирующих ключевые факторы развития и прогрессирования сосудистых осложнений при СД – липидный обмен, инсулинорезистентность и процессы воспаления. Данная панель генетических маркеров в перспективе может быть использована для персонализации терапии статинами на основе индивидуального генотипирования пациентов.

Для цитирования:


Лебедева Н.О., Викулова О.К., Никитин А.Г., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Дедов И.И. Фармакогенетика терапии статинами и показатели функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2016;19(3):204-211. https://doi.org/10.14341/DM200342-7

For citation:


Lebedeva N.O., Vikulova O.K., Nikitin A.G., Shamkhalova M.S., Shestakova M.V., Dedov I.I. Pharmacogenetics of statin therapy and the endothelial function parameters in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2016;19(3):204-211. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM200342-7

Актуальность

Атеросклеротическое поражение артерий у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) может длительно протекать бессимптомно, что часто ведет к поздней диагностике сердечно-сосудистой патологии (CCП) и высокой смертности данной категории пациентов [1]. В ряде исследований показано, что нарушение функции эндотелия (ФЭ) лежит в основе развития атеросклероза и является одним из самых ранних маркеров ССП [1, 2, 3], а улучшение ФЭ – одним из ключевых показателей эффективности органопротективной терапии [2]. По данным крупных проспективных контролируемых исследований, терапия статинами признана доказанным средством первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД [3]. Однако эффективность лекарственных средств может значительно варьировать, так, по данным литературы [4], резистентность к гиполипидемической терапии достигает 75%. Предполагается, что значительный вклад, определяющий индивидуальную вариабельность ответа на лекарственные средства, вносят генетические факторы [4–6]. В этой связи направление фармакогенетики – раздела медицинской генетики и фармакологии, изучающего характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от генетически детерминированных факторов, – приобретает высокую актуальность [5]. Поскольку развитие ССП при СД имеет многофакторный генез, обусловленный нарушениями липидного обмена, артериальной гипертонией, эндотелиальной дисфункцией, инсулинорезистентностью [7–9], для исследования генетических маркеров ССП используется полигенный подход, основанный на изучении полиморфных маркеров генов-кандидатов развития атеросклероза.

Цель

Оценить вариабельность индивидуального ответа на терапию статинами и показатели ФЭ в зависимости от полиморфизма потенциальных генов-кандидатов развития атеросклероза при СД2.

Материалы и методы

Дизайн исследования представлен на рис. 1. Проведено исследование эффективности терапии статинами в малых и средних терапевтических дозах у пациентов с СД2 (длительность ≥1 года) и дислипидемией (холестерин (ХС) >4,5 ммоль/л и/или липопротеины низкой плотности (ЛПНП) >2,6 ммоль/л), с впервые назначенной терапией статинами.

До начала терапии и через 12 мес. лечения определялись показатели липидного профиля (ХС, ЛПНП, липопротеины высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ)) и ФЭ, которая оценивалась методом дигитальной тонометрии.

С целью исключения возможного влияния на результаты исследования других факторов нарушения ФЭ значимые виды терапии, а именно: сахароснижающая терапия (ССТ) и терапия ингибиторами АПФ (иАПФ)/блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) не менялись на протяжении всего периода исследования; при развитии потребности в интенсификации данных видов терапии в период наблюдения пациенты исключались из исследования. С целью оценить чувствительность к статинам per se и предупредить влияние активности высоких доз на достижение терапевтического эффекта применялось назначение статинов в малой и средней терапевтической дозе (10–20 мг). Критерии не включения в исследование: гликированный гемоглобин (HbA1c, %) ≥10,0% и стандартные противопоказания к терапии статинами. В исследование было включено 122 пациента, 25 человек выбыли из исследования (9 человек прекратили прием препарата вне связи с медицинскими показаниями, 11 человек не смогли приехать на динамический контроль, у 2 человек развилась миалгия на фоне приема статинов, у 1 отмечалось повышение печеночных трансаминаз более 2,5 норм), таким образом, завершили протокол исследования 97 пациентов.

Исследование одобрено протоколом ЛЭК ФГБУ ЭНЦ № 7 от 12.11.12. Всеми пациентами было подписано информированное согласие.

Специальные методы исследования

Дигитальная тонометрия: исследование включало оценку контурного анализа пульсовой волны (измерение индекса отражения – RI, % и индекса ригидности – SI, м/с) и проведение стандартной пробы с реактивной гиперемией с измерением постокклюзионного прироста амплитуды сигнала (ПАС) на приборе «АнгиоСкан-01» (ООО «Ангиоскан-Электроникс», Москва) (рис. 2). Анализ динамики пульсовой волны при окклюзионной пробе с расчетом процента прироста ПАС позволяет косвенно оценить ФЭ сосудов [1].

Исследование генетических маркеров: выделение ДНК проводили из цельной венозной крови на автоматической станции QIAcube, с помощью наборов QIAamp DNA BloodMiniKit, США. Генотипирование выполнено методом ПЦР в режиме реального времени, с использованием TaqMan зондов с детекцией генотипов с помощью флуоресценции «по конечной точке» на термоциклере ABI StepOnePlus (Applied Biosystems, программное обеспечение SDS версии 2.2, прикладной пакет программ GenotypingAnalysisSoftware, Applied Biosystems, США). Полиморфные маркеры исследуемых генов: рецептора, активируемого пролифератором пероксисом гамма (PPARG2), фактора некроза опухоли альфа (TNFα), аполипопротеина Е (APOE), печеночной липазы (LIPC), ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), полипептида, транспортирующего органические анионы (SLCO1B1), представлены в табл. 1.

Таблица 1

Полиморфные маркеры исследуемых генов [7]

Ген

rs – регуляторная область гена

Полиморфный маркер

Функциональная значимость

PPARG2

1801, 282

Pro12Ala

Ген рецептора, активируемого пролифератором пероксисом гамма 2, – кодирует ядерный рецептор γ, активация РРАRγ индуцирует экспрессию многих генов липогенеза и ингибирование липолиза. Эти эффекты вызывают увеличение массы подкожного жира и снижение плазменного уровня ЖК, что, в свою очередь, повышает чувствительность тканей к инсулину, улучшает гликемический контроль

APOE

429358, 7412

E2/E3/E4

Транспорт холестерина к тканям от мест его синтеза или всасывания

TNF-α

1800629

G(308)A

Кодирует воспалительный цитокин α, полиморфизмы данного гена ассоциированы с ожирением и инсулинорезистентностью

TNF-α

361525

G(238)A

SLCO1B1

4149056

Val174Ala, *5

Кодирует ATФ-связывающие белки-транслокаторы лекарственных средств

АСЕ

4646994

I/D

Кодирует ангиотензинпревращающий фермент, катализирующий расщепление ангиотензина I до ангиотензина II

LIPC

1800588

С514Т

Является основным ферментом обмена ЛПВП, участвует в обратном транспорте ХС, синтезе ЛПНП и клиренсе постпрандиальных липидов

Статистический анализ

Расчеты были выполнены с использованием непараметрических методов статистики, посредством SPSS Statistics, v.10.0 (SPSS Inc., США). Данные представлены в виде медианы (Ме), 25-го и 75-го процентилей [25%; 75%] и процента соотношения в группе.

Статистическую значимость различий показателей до и через 12 месяцев терапии оценивали с помощью парного критерия Вилкоксона, а в группах в зависимости от распределения по генотипу – с помощью критериев Манна-Уитни (для двух вариантов генотипа) и Краскела-Уоллиса (для трех вариантов генотипа), p<0,05.

Результаты

Клиническая характеристика группы до начала терапии представлена в табл. 2.

Таблица 2

Клиническая характеристика пациентов до начала терапии статинами, n=97

Клинические параметры

Значение

Пол (мужчины/женщины), %

23/77

ИМТ, кг/м2

32,0 [28; 33,7]

Возраст, лет

64 [55; 69]

Продолжительность СД2, лет

9 [7,5; 13]

Статус курения, %

13,8

HbA1c, %

8,2 [7,1; 10,0]

Наследственность по ССП, %

35

Наличие артериальной гипертонии (АГ), %

84,5

Длительность АГ, лет

7 [3; 15]

Систолическое артериальное давление, мм рт.ст. (САД)

146 [130; 150]

Диастолическое артериальное давление, мм рт.ст. (ДАД)

85 [75; 90]

Терапия препаратами, блокирующими ренин-ангиотензиновую систему (РАС), %

86,9

Исходно показатели липидного спектра крови соответствовали типичным при СД2 атерогенным нарушениям, через 12 мес терапии статинами отмечалось снижение уровней ХС, ЛПНП и ТГ, достигавшее статистической значимости для ХС и ТГ. Статистически достоверных различий по уровню HbA1c и ИМТ выявлено не было. Динамика показателей липидного спектра и HbA1cдо и через 12 мес терапии представлена в таблице 3.

Таблица 3

Динамика показателей липидного спектра и HbA1c до и через 12 мес терапии, n=97

Клинические параметры

Исходно

Через 12 мес терапии

р

HbA1c, %

8,2 [7,1; 10,0]

8,0 [6,9; 10,0]

н/д

ХС, ммоль/л

5,88 [4,60; 6,30]

5,25 [4,55; 6,30]

<0,05

ЛПНП, ммоль/л

3,78 [2,80; 4,00]

3,09 [2,80; 2,58]

н/д

ТГ, ммоль/л

2,12 [1,60; 3,50]

1,63 [1,60; 1,18]

<0,05

ЛПВП, ммоль/л

1,05 [0,88; 1,30]

1,16 [0,88; 0,88]

н/д

Примечание: н/д – недостоверно

Анализ липидного обмена

Исходно пациенты с различными вариантами генотипа исследуемых генов были сопоставимы по показателям липидного обмена и параметрам ФЭ, а также основным клиническим показателям: полу, возрасту, ИМТ, длительности СД2, уровню HbA1c. Базальные значения уровня ХС, ЛПНП и ТГ до начала терапии в зависимости от распределения генотипов в группе (n=97) представлены в таблице 4.

Таблица 4

Исходные показатели липидного профиля до начала терапии в зависимости от генотипа исследуемых генов

Генотип

Уровни липидов, ммоль/л

р

ХС

ЛПНП

ТГ

PPARG2

н/д

Pro/Pro

5,75 [4,71; 6,81]

4,00 [2,9; 4,02]

2,16 [1,85; 2,77]

Pro/Ala

6,42 [5,66; 7,08]

4,25 [2,76; 4,59]

1,70 [1,65; 3,45]

Ala/Ala

6,06 [4,7; 6,5]

4,28 [2,81; 4,40]

2,56 [1,80; 2,90]

APOE

н/д

Е4/Е4

4,94 [4,80; 6,3]

4,02 [3,08; 4,55]

2,10 [1,70; 2,80]

Е4/Е2

4,50 [4,6; 6,6]

4,21 [2,86; 4,57]

2,15 [1,75; 2,79]

Е3/Е2

4,85 [4,71; 6,80]

3,75 [2,80; 4,60]

2,00 [1,65; 2,56]

Е3/Е4

5,51 [4,07; 5,84]

3,25 [2,08; 4,23]

2,13 [1,75; 2,75]

Е3/Е3

6,14 [5,68; 6,89]

3,90 [3,23; 4,49]

2,07 [1,66; 2,80]

Е2/Е2

 

TNF-α (308)

н/д

GG

6,08 [5,39; 6,89]

3,98 [3,23; 4,28]

2,18 [1,55; 2,54]

GA

5,58 [4,43; 5,88]

3,17 [2,19; 3,78]

2,19 [1,78; 2,52]

AA

TNF-α (238)

н/д

GG

6,00 [4,7; 6,51]

3,78 [3,30; 4,3]

1,98 [1,85; 2,85]

GA

6,03 [4,69; 6,80]

3,88 [3,31; 3,98]

2,56 [2,21; 2,61]

AA

SLCO1B1

н/д

ValVal

5,89 [4,8; 6,0]

3,88 [3,13; 4,35]

2,01 [1,57; 2,65]

ValAla

5,87 [4,5; 6,5]

4,05 [2,81; 4,56]

1,80 [1,7; 2,66]

AlaAla

4,97 [4,5; 6,6]

3,57 [2,7; 4,60]

1,91 [1,60; 2,69]

АСЕ

н/д

I/I

4,98 [4,5; 6,1]

3,47 [2,4; 4,1]

1,93 [1,49; 2,66]

I/D

5,18 [4,66; 6,7]

3,55 [2,6; 4,1]

2,04 [1,50; 2,46]

D/D

4,75 [4,5; 6,6]

3,35 [2,3; 3,9]

2,0 [1,60; 2,3]

LIPC

н/д

СС

6,05 [5,16; 6,86]

3,67 [3,06; 4,38]

2,50 [1,51; 3,45]

СТ

5,51 [4,5; 6,8]

3,25 [2,19; 4,02]

1,87 [1,45; 2,52]

ТТ

6,43 [4,6; 6,3]

3,78 [3,01;4,45]

2,06 [1,59;2,60]

Данные представлены: Ме [25 процентиль; 75 процентиль], % ; н/д – недостоверно, р > 0,05

Через 12 мес терапии были выявлены статистически значимые различия в проценте снижения уровня липидов в зависимости от генотипов 2 полиморфных маркеров изученных нами генов:Pro12Ala гена PPARG2 и E2/E3/E4 гена APOE. Выявлено достоверно большее снижение ХС и ЛПНП у носителей генотипа Pro/Pro гена PPARG2 по сравнению с носителями Pro/Ala и Ala/Ala: процент снижения ХС: -20,74% против -4,6% и -5,61% соответственно, p=0,04; процент снижения ЛПНП: -26,00% против -6,11% и -7,32% соответственно, p=0,029 (рис. 3).

У пациентов с генотипом Е4/Е4 гена APOE отмечалось статистически значимое снижение уровней ХС и ТГ по сравнению с повышением или отсутствием значимой динамики данных показателей у пациентов с другими вариантами генотипа. ХС: -46,25% для Е4/Е4 против +33,33% для Е4/Е2, +5,73% для Е3/Е2, +11,80% для Е3/Е4, -10,92% для Е3/Е3 соответственно, р=0,01; ТГ: -56,52% для Е4/Е4 против +24,43% для Е4/Е2, +19,63% для Е3/Е2, +8,05% для Е3/Е4, -20,00% для Е3/Е3 соответственно, р=0,04 (рис. 4).

Статистически значимых различий выраженности гиполипидемического эффекта в зависимости от генотипа других генов: TNF-α, APOE, LIPC, SLCO1B1, ACE, в нашем исследовании не получено.

Анализ показателей функции эндотелия

Анализ графика окклюзионной пробы с расчетом процента прироста ПАС после окклюзии позволяет косвенно оценить ФЭ сосудов. В норме наблюдается увеличение ПАС после окклюзии на 25% (рис. 2) [1]. Прирост ПАС менее 25% и/или снижение ПАС от исходного расценивается как нарушение ФЭ.

Исходно до начала терапии статинами уровень ПАС в группе составил 1,480 [1,149; 1,626], через 12 мес терапии – 1,543 [1,149; 1,408], таким образом, отмечалось улучшение данного показателя без достижения статистической значимости по группе в целом. При этом были выявлены статистически значимые различия в показателях ФЭ в зависимости от генотипа 2 изученных нами маркеров гена TNF-α: 1) прирост ПАС у носителей генотипа GG маркера G(238)A по сравнению со снижением ПАС у носителей генотипа GA: +8,16% против -0,93% соответственно, р=0,04 (рис. 5); 2) прирост ПАС у носителей генотипа GA маркера G(308)A по сравнению со снижением ПАС у носителей генотипа GA: +44% против -4,4% соответственно, p=0,004.

Распределение аллелей и генотипов других генов (PPARG2, APOE, LIPC, SLCO1B1, ACE) не оказывало значимого влияния на динамику показателей ФЭ, по данным нашего исследования.

Обсуждение

Данные работ по изучению фармакогенетики лекарственных средств неоднозначны. В литературе обсуждаются данные о фармакогенетических особенностях эффективности терапии антикоагулянтами и антидепрессантами [4, 5, 10]. В отношении статинов работы преимущественно посвящены изучению генетических маркеров развития побочных эффектов (миалгии и рабдомиолиза) [4, 5, 10, 11].

Показано, что развитие ССП при СД достоверно ассоциируется с полиморфизмом генов, кодирующих продукцию вазоактивных факторов эндотелия, модулирующих нарушения липидного обмена, процессы воспаления и инсулинорезистентности [7–9]. Так, в популяциях с высокой частотой встречаемости аллеля e4 полиморфного маркера E2/E3/E4 гена APOE отмечается большая распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) [7, 12, 13]. В настоящее время аллель e4 позиционируется в качестве маркера дислипидемии и фактора риска развития ССП [7, 12]. В нашем исследовании получена ассоциация вариабельности гиполипидемического эффекта статинов в зависимости от полиморфизма E2/E3/E4 гена APOE. Носители аллеля е4 (аллеля риска ССП) более чувствительны к терапии статинами [12]. Таким образом, носительство аллеля риска может влиять не только на более выраженное развитие данной патологии, но и определять более высокую чувствительность к патогенетической терапии.

Наиболее известным геном, ответственным за продукцию вазоактивных факторов эндотелия, является ACE (полиморфизм – вставка/отсутствие вставки (I/D, insertion/deletion)). Связь этого полиморфного маркера с развитием атеросклероза имеет четкие патогенетические механизмы, т.к. повышение уровня ACE (при генотипе DD) приводит к гиперпродукции ангиотензина II — мощного вазоактивного и ростстимулирующего фактора, являющегося медиатором прогрессирования ССП при СД2 [14]. По данным наших предыдущих работ [7], показана ассоциация маркераI/D гена ACE с развитием диабетической нефропатии при СД1, но не с риском хронической болезни почек при СД2. Возможно, вклад данного маркера в развитие сосудистых осложнений при СД2 не столь значим вследствие большей многофакторности поражения при данном типе заболевания. Также имеются сведения об ассоциации полиморфного маркера I/D гена ACE с нарушением ФЭ: у носителей генотипа DD выявлены достоверно большие толщина интима-медиа и распространенность атеросклероза по сравнению с пациентами с генотипами II и ID [15]. Однако зависимости динамики показателей ФЭ от распределения генотипов маркера I/D гена ACE на терапии статинами у пациентов с СД2 в нашем исследовании выявлено не было.

Ген TNF-α кодирует один из самых мощных цитокинов, индуцирующих процессы воспаления органов и тканей, в т.ч. сосудистой стенки. Показана ассоциация полиморфизма данного гена с инсулинорезистентностью и ожирением [7], – состояниями, тесно связанными с активацией воспаления и атеросклероза. Установлено, что полиморфный маркер гена, характеризующийся заменой гуанина на аденозин в положении 308 или 238, ведет к повышению концентрации провоспалительного цитокина TNF-α в крови [11]. По данным нашей работы, выявлена ассоциация полиморфизмов G(238A) и G(308A) гена TNF-a с улучшением ФЭ на терапии статинами у больных СД2.

Ген РРАRγ кодирует ядерный рецептор γ, активация которого индуцирует экспрессию многих генов липогенеза и ингибирование липолиза, что, в свою очередь, повышает чувствительность тканей к инсулину. Полиморфизм гена PPARG2 Pro12Ala, ведущий к снижению синтеза белка данного рецептора, показал достоверную ассоциацию с развитием ожирения и СД2 [7]. Установлено, что мутации в гене PPARG являются причиной PPARγ лиганд-резистентного синдрома, который проявляется комплексом инсулинорезистентности, дислипидемии, гипертензии, увеличения массы тела и нарушения гомеостаза глюкозы. Пациенты с генотипом AlaAla предрасположены к большему набору веса [16]. По данным нашего исследования, у носителей генотипаPro/Pro отмечалось большее и статистически значимое снижение уровней ХС и ЛПНП на терапии статинами по сравнению с отсутствием значимой динамики у пациентов с генотипами Pro/Ala иAla/Ala. Аналогичные данные о большей гиполипидемической эффективности статинов при генотипе ProPro гена PPARG2 показаны в работе 2014 года González et al. [16].

Заключение

Выраженность гиполипидемического эффекта (процент снижения ХС, ЛПНП и ТГ) и динамика эндотелиальной функции на терапии статинами ассоциируются с полиморфизмом генов (Pro12Alaгена PPARG2, E2/E3/E4 гена APOE), G(308)A и G(238)A гена TNF-α), модулирующих ключевые факторы развития сосудистых осложнений при СД – транспорт холестерина и липидный обмен, инсулинорезистентность и процессы воспаления. Данная панель генетических маркеров в перспективе может быть использована для персонализации терапии статинами на основе индивидуального генотипирования пациентов.

Дополнительная информация

Информация о финансировании

Исследование проведено при финансовой поддержке ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России.

Информация о конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие потенциальных и явных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: И.И. Дедов, М.В. Шестакова и М.Ш. Шамхалова – концепция и дизайн исследования, редактирование и окончательное утверждение статьи; Н.О. Лебедева, О.К. Викулова и А.Г. Никитин – анализ и интерпретация полученных данных; Н.О. Лебедева и О.К. Викулова – написание текста статьи.

Список литературы

1. Baskova I, Pavlova I and Parfenov A. Analysis of the effects of medicinal leech on arterial function in elderly volunteers by means of photoplethysmography with Angioscan-01. Human Physiology. 2014;40(2):214-219. doi: 10.1134/S0362119714020029

2. Викулова О.К., Ярек-Мартынова И.Я., Трубицина Н.П., и др. Показатели вазомоторной функции эндотелия и эластичности артериальной стенки при терапии ингибиторомангиотензинпревращающего фермента рамиприлом у больных сахарным диабетом ٢-го типа. // Кардиология. — 2008. – №11 - С.47-52. [Vikulova OK, Yarek-Martynova IY, Trubitsina NP, et al. Parameters of Vasomotor Function of Endothelium and Elasticity of Arterial Wall During Therapy With Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Ramiprilin Patients With Type 2 Diabetes Mellitus.Kardiologiia. 2008;(11):47-52. (In Russ).]

3. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии // Сахарный диабет. — 2001. — Т.4. — №2. — С.41-47. [Dobordzhginidze LM, Gratsianskiy NA. Rol’ statinov v korrektsii diabeticheskoy dislipidemii. Diabetes mellitus. 2001;4(2):41-47. (In Russ).] doi: 10.14341/2072-0351-5662

4. Valanti E, Tsompanidis A, Sanoudou D. Pharmacogenomics in the development and characterization of atheroprotective drugs. Methods Mol Biol. 2014;1175:259-300. doi: 10.1007/978-1-4939-0956-8_11.

5. Журавлева М.В., Кукес В.Г., Прокофьев А.Б., и др. Эффективность и безопасность применения лекарственных средств: значение и возможности клинической фармакологии. // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2015;(2):20–24. [Zhuravleva MV, Kukes VG, Prokofiev AB, et al. Efficacy and safety of medicines: the value and opportunities of clinical pharmacology. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. 2015;(2):20–24. (In Russ).].

6. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Чехонин В.П., и др. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы. // Вестник РАМН. – 2012. – Т. 67. — №12. - С. 4-12. [Dedov II, Tyul’pakov AN, Chekhonin VP, et al. Personalized medicine: State-of-the-art and prospects. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2012;67(12):4-12. (InRuss).]. doi: 10.15690/vramn.v67i12.474

7. Железнякова А.В., Лебедева Н.О., Викулова О.К., и др. Риск развития хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2 типа детерминирован полиморфизмом генов NOS3, APOB, KCNJ11, TCF7L2 // Сахарный диабет. - 2014. - Т. 17. - №3. - C. 23-30. [Zheleznyakova AV, Lebedeva NO, Vikulova OK, Nosikov VV, Shamkhalova MS, Shestakova MV. Risk of chronic kidney disease in type 2 diabetes determined by polymorphisms in NOS3, APOB, KCNJ11, TCF7L2 genes as compound effect of risk genotypes combination. Diabetes mellitus. 2014;17(3):23-30. (In Russ).]. doi: 10.14341/DM2014323-30

8. Shestakova M, Vikulova O, Gorashko N, et al. The relationship between genetic and haemodynamic factors in diabetic nephropathy (DN): Case–control study in type 1 diabetes mellitus (T1DM). Diabetes Research and Clinical Practice. 2006;74(2):41-50.doi: 10.1016/j.diabres.2006.06.013

9. Викулова O.K. Клинико-лабораторные и генетические факторы развития и прогрессирования диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом ١ типа. Дисс.… канд. мед. наук. -Москва; ٢٠٠٣. [Vikulova OK. Kliniko-laboratornye I geneticheskie faktory razvitiya I progressirovaniya diabeticheskoy nefropatii u bol’nykh sakharnym diabetom 1 tipa [dissertation] Moscow; 2003.(InRuss).]

10. Reiner Z. Resistance and intolerance to statins. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24(10):1057-1066. doi: 10.1016/j.numecd.2014.05.009

11. Rodrigues AC, Sobrino B, Genvigir FD, et al. Genetic variants in genes related to lipid metabolism and atherosclerosis, dyslipidemia and atorvastatin response. Clin Chim Acta. 2013;417:8-11. doi: 10.1016/j.cca.2012.11.028.

12. Villeneuve S, Brisson D, Marchant NL, Gaudet D. The potential applications of Apolipoprotein E in personalized medicine. Front Aging Neurosci. 2014;6:154. doi: 10.3389/fnagi.2014.00154

13. Koopal C, van der Graaf Y, Asselbergs FW, et al. Influence of APOE-2 genotype on the relation between adiposity and plasma lipid levels in patients with vascular disease. Int J Obes (Lond).2015;39(2):265-269. doi: 10.1038/ijo.2014.105

14. AlBacha JdA, Khoury M, Mouawad C, et al. High Incidence of ACE/PAI-1 in Association to a Spectrum of Other Polymorphic Cardiovascular Genes Involving PBMCs Proinflammatory Cytokines in Hypertensive Hypercholesterolemic Patients: Reversibility with a Combination of ACE Inhibitor and Statin. PLoS ONE. 2015;10(5):e0127266. doi: 10.1371/journal.pone.0127266

15. Guney AI, Ergec D, Kirac D, et al. Effects of ACE polymorphisms and other risk factors on the severity of coronary artery disease. Genet Mol Res. 2013;12(4):6895-6906. doi: 10.4238/2013.December.19.8

16. Miramontes González JP, Cieza Borrella C, Mayoral R, et al. PPAR gamma pro12Ala polymorphism and type 2 diabetes: a study in a Spanish cohort. Journal of Genetics Study. 2014;2(1):1. doi: 10.7243/2054-1112-2-1


Об авторах

Надежда Олеговна Лебедева
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Россия

аспирант


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Ольга Константиновна Викулова
ФГБУ Эндокринологический научный центр: ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Россия

к.м.н., доцент


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Алексей Георгиевич Никитин
ФГБУ Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий
Россия

к.б.н.


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Минара Шамхаловна Шамхалова
ФГБУ Эндокринологический научный центр
Россия

д.м.н.


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Марина Владимировна Шестакова
ФГБУ Эндокринологический научный центр: ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Россия

д.м.н., профессор


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Иван Иванович Дедов
ФГБУ Эндокринологический научный центр
Россия
д.м.н., профессор
Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Дополнительные файлы

1. ЛебедеваФармакогенетикаРисунки№1-5
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Скачать (532KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Лебедева Н.О., Викулова О.К., Никитин А.Г., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Дедов И.И. Фармакогенетика терапии статинами и показатели функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2016;19(3):204-211. https://doi.org/10.14341/DM200342-7

For citation:


Lebedeva N.O., Vikulova O.K., Nikitin A.G., Shamkhalova M.S., Shestakova M.V., Dedov I.I. Pharmacogenetics of statin therapy and the endothelial function parameters in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2016;19(3):204-211. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM200342-7

Просмотров: 128


ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)