Preview

Сахарный диабет

Расширенный поиск

Результаты исследования ADVANCE и постинтервенционной наблюдательной программы ADVANCE-ON: изменились ли наши представления о взаимосвязи гликемического фактора и риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа?

https://doi.org/10.14341/DM7696

Полный текст:

Аннотация

В статье представлен анализ результатов исследования ADVANCE и постинтервенционной программы ADVANCE-ON, посвященных оценке влияния интенсивного контроля гликемии на частоту микро- и макрососудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и оценке долгосрочных результатов интенсивного контроля гликемии. Обсуждается динамика представлений о влиянии характера гликемического контроля на развитие риска сердечно-сосудистых осложнений. На основании анализа результатов исследований объясняется безопасность терапии гликлазидом МВ у пациентов с СД2 и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Для цитирования:


Шестакова М.В., Халимов Ю.Ш. Результаты исследования ADVANCE и постинтервенционной наблюдательной программы ADVANCE-ON: изменились ли наши представления о взаимосвязи гликемического фактора и риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа? Сахарный диабет. 2015;18(4):119-124. https://doi.org/10.14341/DM7696

For citation:


Shestakova M.V., Khalimov Yu.S. Results of the ADVANCE trial and interventional observational program ADVANCE-ON: whether our understanding of the relationship of glycemic factors and the risk of vascular complications in patients with type 2 diabetes has changed? Diabetes mellitus. 2015;18(4):119-124. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM7696

Эра доказательной медицины определила прио ритеты и в диабетологии, главным из которых явилось доказательство ведущей роли достижения адекватного контроля гликемии для предупреждения сосудистых осложнений сахарного диабета (СД). Как хорошо известно, начало данным исследованиям было положено в исследовании The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (1982–1993 гг.), когда стало очевидным положение о том, что многолетнее поддержание компенсации углеводного обмена у больных СД 1 типа способствует достоверному снижению частоты развития диабетических микроангиопатий [1].

В другом основополагающем для доказательной диабетологии исследовании UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) приняли участие более 4500 пациентов с СД 2 типа (СД2), а интервенционная фаза продолжалась около 10 лет. Результаты UKPDS позволили установить несколько важнейших положений современной диабетологии. Так, было показано, что лечение метформином может снизить риски сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2 с ожирением [2]. Помимо этого у пациентов с СД2 нашли подтверждение ранее полученные в исследовании DCCT данные о том, что длительное поддержание строгого гликемического контроля достоверно снижает риски развития диабетических микроангиопатий. Так, снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,9% сопровождалось достоверным снижением частоты достижения любых конечных точек, связанных с диабетом, на 12%, развития диабетической ретинопатии (ДР) – на 21%, а альбуминурии – на 33%. Хотя частота макрососудистых осложнений в данном исследовании в целом не снизилась, обнадеживающей оказалась отчетливая тенденция к снижению риска развития инфаркта миокарда на 16% [2].

Клиническую значимость имели и данные о том, что лечение больных СД2 препаратами сульфонилмочевины и инсулина хоть и является безопасным для долгосрочного контроля диабета, через 3–4 года от начала требует интенсификации, так как у большей части больных утрачивается гликемический контроль вследствие неуклонного снижения секреции инсулина [3]. Кроме того, результаты UKPDS показали, что у пациентов с артериальной гипертензией даже умеренное снижение артериального давления (АД) с помощью каптоприла или атенолола также может достоверно снизить риски микроангиопатий.

Последующий анализ результатов UKPDS показал не только линейную зависимость между уровнем HbA1c и частотой микро- и макрососудистых заболеваний, но и обосновал гипотетическую возможность эффективного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 при многолетнем поддержании «околонормальных» (HbA1c<6,5 %) значений гликемии [4].

Как известно, с целью практического подтверждения этой гипотезы почти одновременно были инициированы несколько масштабных проспективных исследований со схожим дизайном, направленным на доказательство протективной роли эффективного контроля гликемии в отношении развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий у больных СД2 с высоким кардиоваскулярным риском: АCCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) [5].

Так, в наиболее масштабное исследование ADVANCE, которое проводилось в 215 центрах в 20 странах мира с 2001 по 2003 гг., были включены 11 140 больных СД2 в возрасте 55 лет или старше, имеющих не менее одного дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Была проведена оценка влияния интенсивного контроля гликемии на частоту макрососудистых событий (первичная комбинированная конечная точка – нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда или сердечно-сосудистая смерть) и микрососудистых событий (возникновение новых случаев или ухудшение течения нефропатии и ретинопатии) у больных СД2, которые были проанализированы как в совокупности, так и отдельно [6, 7].

Кроме того, были изучены вторичные конечные точки, включавшие компоненты первичной конечной точки, смертность от всех причин, ИБС и цереброваскулярные заболевания, сердечную недостаточность, заболевания периферических сосудов, развития микроальбуминурии, новые случаи или ухудшение течения нейропатии и так далее. Также была изучена частота развития тяжелых и нетяжелых гипогликемий, нежелательных явлений, проведена оценка качества жизни и оказания медицинской помощи.

Особенностью исследования ADVANCE являлось использование в качестве основного сахароснижающего препарата с целью достижения целевого уровня HbA1c≤6,5% гликлазида модифицированного высвобождения (МВ), который получали более 90% пациентов, при этом, более чем 70% больным данный препарат был назначен в максимальной дозе 120 мг/сут.

Cредний уровень HbA1c в конце исследования (медиана наблюдения составила 4,8 лет) оказался на 0,67% меньше в группе интенсивного контроля (6,5%), чем в группе стандартного лечения (7,3%), а гликемия натощак в среднем снизилась на 1,22 ммоль/л.

Последующий анализ исследования ADVANCE, посвященный оценке влияния «фактора пациента» на возможности достижения компенсации СД2, в котором в качестве препарата сравнения применялся оригинальный гликлазид МВ, показал, что из 11 140 рандомизированных пациентов 7768 больных (69,7%) достигли целей гликемического контроля (HbA1c≤7,0%) или его снижения более чем на 10%, в том числе 3198 больных – в группе стандартного лечения [8]. Пациенты, достигшие эффективного контроля гликемии, отличались более коротким анамнезом заболевания и более низким исходным уровнем HbA1c. Интенсификация лечения с назначением максимальной дозы гликлазида МВ – 120 мг/сут и добавлением нового перорального препарата или инсулинотерапии была ассоциирована с увеличением более чем в 2 раза (относительный риск (ОР) =2,07; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,95–2,20) и в 2,5 раза (ОР – 2,52; 95% ДИ 2,30–2,77) вероятности достижения эффективного контроля гликемии соответственно. Эти взаимосвязи сохранялись после коррекции с учетом исходных характеристик и не изменялись в зависимости от количества пероральных препаратов, принимаемых на время интенсификации лечения. Более эффективный гликемический контроль был связан с интенсификацией лечения при более низких уровнях HbA1c на всех этапах течения заболевания и в обеих группах (интенсивного и стандартного лечения) исследования ADVANCE [9].

Более качественный гликемический контроль в группе интенсивного лечения сопровождался достоверным снижением на 10% ОР развития комбинированных основных макро- и микрососудистых событий. Эти результаты не зависели от исходного уровня HbA1c и гликемии натощак, возраста, пола, а также наличия в анамнезе сосудистого заболевания. Вместе с тем, риск микроангиопатий в целом снизился на 14%, что было обусловлено, прежде всего, снижением на 21% ОР развития новых случаев или ухудшения течения нефропатии, с тенденцией к снижению потребности в заместительной почечной терапии или смерти от осложнений со стороны почек или сердечно-сосудистых осложнений. Также было отмечено достоверное снижение на 9% ОР развития новых случаев микроальбуминурии [9].

Важно отметить, что стратегия интенсивного лечения больных СД2 с использованием гликлазида МВ, несмотря на достижение строгого контроля гликемии (HbA1c≤6,5%), не приводила к увеличению общей (как в исследовании ACCORD) и сердечно-сосудистой смертности, оказалась нейтральной по отношению к изменению массы тела, а также не сопровождалась каким-либо увеличением риска развития злокачественных новообразований [10].

Интенсивный контроль гликемии в исследовании ADVANCE был ассоциирован с возрастанием числа госпитализаций, вероятно, вследствие более частых контактов с медицинскими работниками, а также незначительным увеличением случаев тяжелых гипогликемий. Вместе с тем, частота тяжелых гипогликемических эпизодов в группе интенсивного контроля (0,6% пациентов в год), хотя и превышала данный показатель в группе стандартного лечения (0,3% пациентов в год), была существенно ниже, чем у пациентов интенсивной ветви лечения в других крупных проспективных исследованиях: UKPDS (1,4%), ACCORD (3,1%), VADT (3,8%), ORIGIN (1%).

Огромную практическую значимость имеют данные ADVANCE о влиянии комбинированного эффекта интенсивного контроля АД и глюкозы крови в отношении риска развития макро- и микрососудистых осложнений у больных СД2. Как показало исследование, каждая из интервенций обладала независимым протективным эффектом в отношении первичных и вторичных точек, однако комбинированный контроль фактора АД и фактора гликемии носил явный взаимодополняющий характер [11]. Так, по сравнению с группой стандартного контроля гликемии и плацебо, комбинированное лечение пациентов в группе интенсивного контроля гликемии, получавших антигипертензивную терапию периндоприлом и индапамидом, сопровождалось снижением уровня HbA1c в среднем на 0,61% в сочетании со снижением систолического АД на 7,1 мм рт.ст., а диастолического АД – на 2,9 мм рт.ст. и привело к более выраженному, на 28% (95% ДИ 19–35%, р<0,0001), снижению частоты развития «почечных событий», в том числе – на 33% частоты новых случаев или прогрессирования имеющейся нефропатии (95% ДИ 12–50%, р=0,005), снижению на 54% риска развития макроальбуминурии (95% ДИ 35–68%, р<0,0001), а также снижению на 25% риска новых случаев микроальбуминурии (95% ДИ 16–33%, р<0,001) [11].

Кроме того, комбинированный подход сопровождался более значительным, на 18% (95% ДИ 1–32%, р=0,04), снижением ОР смертности от всех причин. Полученные данные подтвердили на существенно большей когорте пациентов результаты исследования STENO-2, включавшего, как известно, всего 160 пациентов с СД2 и микроальбуминурией, которое доказало преимущества многофакторного управления СД2 в отношении предупреждения развития диабетических микро- и макроангиопатий [12].

Основной предпосылкой для проведения пост интервенционного наблюдательного исследования ADVANCE-ON послужили результаты продленных многолетних наблюдений за основной когортой пациентов после завершения их участия в исследованиях DCCT (EDIC) и UKPDS (UKPDS-ptm), продемонстрировавших сохранение положительного потенциала у больных, включенных ранее в интенсивную ветвь терапии, несмотря на ухудшение гликемического контроля вскоре после завершения основной фазы исследования, соответствующего показателям в группе стандартного лечения. Так, несмотря на раннюю потерю различий в показателях углеводного обмена у больных СД2 интенсивной ветви после завершения их участия в исследовании UKPDS, наблюдалось снижение риска развития инфаркта мио карда на 15% (p=0,01), микрососудистых осложнений на 24% (p=0,001) и смерти от любой причины на 13% (p=0,007) по сравнению с группой больных, получавших стандартную терапию, что позволило сформулировать гипотезу существования «положительной метаболической памяти» [13, 14].

Кроме того, хотя результаты ADVANCE не подтвердили положительного влияния интенсивного контроля глюкозы на риски макроангиопатий в краткосрочной перспективе, учитывая, что альбуминурия является независимым фактором риска развития кардиоваскулярных событий у больных СД2 [15], можно было предположить дополнительную протективную роль этого фактора в отношении риска развития макроангиопатий при более долгосрочном наблюдении за пациентами.

Учитывая вышесказанное, исследование ADVANCE-ON как постинтервенционная наблюдательная программа была инициирована исследовательской группой исследования ADVANCE, при этом дизайн, проведение и анализ результатов были выполнены независимо от спонсоров исследования ADVANCE [16]. Так, через два года после завершающих визитов в исследовании ADVANCE, 172 из 215 (80%) локальных сайтов согласились принять участие в наблюдательной части исследования. Из 10 088 пациентов, выживших и завершивших участие в ADVANCE, 8484 пациента (4283 из группы интенсивного контроля и 4211 – из группы стандартного контроля гликемии) продолжили наблюдение с ежегодной оценкой уровней HbA1c, гликемии натощак, артериального давления, массы тела, уровней креатинина в крови и отношения экскреции с мочой альбумина и креатинина (рис. 1).

Рис. 1. Численная характеристика участников исследований ADVANCE и ADVANCE-ON.

После заключительного рандомизационного визита пациентам было отменено лечение периода рандомизации, они были переведены под наблюдение лечащего врача и стали получать схемы лечения на основе принципов реальной клинической практики. Никаких попыток повлиять на выбор терапии лечащим врачом не предпринималось. Так, в группе интенсивного контроля доля пациентов, получавших гликлазид МВ, снизилась с 91 до 24% (26% стали получать другие препараты сульфонилмочевины (СМ), метформина – с 72 до 54%, прочих сахароснижающих препаратов – с 36 до 33%, а инсулина, напротив, возросла с 40 до 47%. Вместе с тем, в группе больных стандартной терапии, получавших препараты СМ (кроме гликлазида) в 55% случаев, к завершению исследования ADVANCE-ON доля пациентов на инсулинотерапии возросла почти в два раза (с 24 до 44%), что может указывать на лучшее сохранение секреторной функции поджелудочной железы у больных СД2 при многолетнем лечении гликлазидом МВ по сравнению с терапией другими препаратами СМ.

Как и в исследовании ADVANCE, в наблюдательной программе ADVANCE-ON оценка эффективности проводимой терапии осуществлялась с использованием первичной комбинированной конечной точки: смертности по любой причине в совокупности с большими макрососудистыми событиями (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистой причины) и вторичных конечных точек: сердечно-сосудистой смерти, больших клинических микрососудистых событий (необходимость трансплантации почки или проведения гемодиализа, смерть по причине болезни почек, ретинопатия). Завершили исследование 5131 (70%) пациентов, оставшихся живыми (из них 2638 – в группе предшествующего интенсивного лечения и 2493 – в группе стандартной терапии). Медиана постинтервенционного и общего наблюдения за пациентами составила соответственно 5,4 и 9,9 лет для сахароснижающей ветви и 5,9 и 9,9 лет – для антигипертензивной ветви наблюдения.

Вскоре после включения пациентов в исследование ADVANCE-ON уровень HbA1c между группами почти не различался: к первому пострандомизационному визиту межгрупповая разница в уровне HbA1c составила всего 0,08% (95% ДИ 0,07–0,22; P=0,29), и значения данного показателя оставались сходными к концу наблюдения (7,2% – в группе интенсивного контроля гликемии и 7,5% – в группе стандартной терапии), что исключало положительное влияние гликемического фактора на результаты исследования. Аналогично, через 6 мес после последнего визита в интервенционный период исследования в обеих группах практически не различались уровни систолического (137 и 136 мм рт. ст.) и диастолического (74 и 74 мм рт. ст.) давления, на протяжении всего периода наблюдения. В период исследования ADVANCE-ON среди больных сахароснижающей ветви было зарегистрировано 1234 случая смерти и 1019 пациентов перенесли большое макрососудистое событие. Как и в исследовании ADVANCE, постинтервенционное наблюдение не подтвердило положительного эффекта интенсивного контроля гликемии в отношении смерти по любой причине или состоявшегося большого макрососудистого осложнения. Дополнительных преимуществ в отношении частоты указанных событий не показал и анализ в разных подгруппах пациентов (в зависимости от пола, возраста, длительности СД и др.), в том числе и в подгруппе, в которой интенсивный контроль гликемии сочетался с применением антигипертензивной терапии периндоприлом-индапамидом.

Вместе с тем, положительный эффект на первичные конечные точки, установленный в группе больных интенсивного контроля АД (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75–0,98; P=0,03), хоть и снизился, но в период постинтервенционного наблюдения по-прежнему сохранялся в отношении показателя смертности по любой причине (ОР 0,91; 95% ДИ 0,84–0,99; P=0,03). При субанализе результатов в разных подгруппах пациентов также не было выявлено достоверных изменений в отношении отдаленных положительных эффектов интенсивного контроля АД (P>0,20) на конечные точки. Как и в период завершения интервенционной фазы, влияние контроля уровня АД с помощью периндоприла-индапамида на количество больших макроваскулярных событий у больных СД2 оказалось незначительным.

При анализе вторичных точек среди пациентов группы интенсивного гликемического контроля было отмечено отсутствие как положительной, так и негативной динамики в отношении совокупного числа случаев развития больших микрососудистых событий или тяжелых осложнений со стороны глаз, ассоциированных с диабетом. Вместе с тем, у больных, получавших в прошлом интенсивную сахароснижающую терапию, было отмечено выраженное, на 46%, снижение случаев достижения терминальной стадии заболевания почек (ОР 0,54; 95% ДИ 0,34–0,85; P=0,007) (рис. 2).

Рис. 2. Частота случаев развития терминальной стадии заболевания почек у пациентов в исследованиях ADVANCE и ADVANCE-ON.

Достоверного снижения риска развития смерти вследствие заболевания почек или других вторичных событий, включая сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, выявлено не было. Также не отмечено отсроченной пользы совокупного интенсивного контроля гликемии и АД в отношении отдельно взятого первичного или вторичного события (P>0,10). Вместе с тем, проведенный дополнительный анализ показал, что включение в оценку совокупных результатов только тех сайтов, в которых набор пациентов из числа выживших составлял 85% и выше, демонстрирует сохранение положительного влияния контроля АД на частоту развития больших макроваскулярных событий у обследованных лиц (P=0,03).

Как отмечалось выше, постинтервенционные наблюдения за пациентами в исследованиях DCCT и UKPDS продемонстрировали длительно сохраняющийся положительный эффект на риск сосудистых осложнений предшествующего многолетнего эффективного гликемического контроля у больных СД2. Подтверждением существования феномена «положительной метаболической памяти» могут служить и полученные в исследовании ADVANCE-ON данные о том, что у пациентов группы интенсивного лечения через 10 лет после завершения интервенционной фазы риск развития терминальной стадии заболевания почек снизился почти в 1,5 раза по сравнению с больными группы стандартной терапии.

Несмотря на то, что исследование ADVANCE-ON, в отличие от результатов DCCT и UKPDS, не подтвердило дополнительной пользы длительного поддержания компенсации углеводного обмена в отношении развития сердечно-сосудистых исходов у пациентов СД2 в отдаленный период времени, данное противоречие, по мнению исследователей ADVANCE, может объясняться несколькими причинами [16]. Прежде всего, когорта пациентов в данном исследовании характеризовалась более длительным анамнезом СД, а также более высоким кардиоваскулярным риском по сравнению с молодыми пациентами с СД1 (DCCT-EDIC) или впервые выявленным СД2 с меньшим числом факторов сердечно-сосудистого риска (UKPDS). Данный факт дает основание предположить, что применение гликлазида МВ у пациентов более молодого возраста с коротким анамнезом диабета могло более эффективно предупреждать развитие инфаркта и инсульта, а также сердечно-сосудистую летальность.

Кроме того, в исследовании ADVANCE разница в уровне HbA1c между группой интенсивного и стандартного контроля гликемии была хоть и не столь значительно, но меньше, чем в исследовании UKPDS (0,67 и 0,9% соответственно) и особенно отличалась от значений данного показателя в исследовании DCCT (2%). Также в исследовании ADVANCE и ADVANCE-ON оказались менее продолжительными, чем в DCCT и UKPDS, интервенционный и постинтервенционный периоды наблюдения.

Потенциально снизить вклад контроля гликемии в снижение сердечно-сосудистых рисков у обследованных группы интенсивного лечения мог менее высокий исходный уровень HbA1c в исследовании ADVANCE по сравнению с другими исследованиями. Кроме того, в наблюдательной программе ADVANCE–ON в группе интенсивного контроля отмечалось раннее повышение уровня HbA1c до значений, соответствующих группе сравнения, тогда как в исследованиях DCCT и UKPDS в постинтервенционный период в обеих ветвях наблюдалось сохранение данного показателя сниженным.

Наконец, в исследовании ADVANCE более значительная часть пациентов исходно получала комплексную кардиотропную терапию (антигипертензивная, гиполипидемическая, антитромбоцитарная), что могло «маскировать» положительный эффект гликемического контроля, а более высокий сердечно-сосудистый риск у пациентов в этом исследовании мог не позволить полностью реализовать влияние коррекции гликемии на достижение конечных точек.

Таким образом, многоцентровое проспективное исследования ADVANCE и его продленная фаза ADVANCE-ON продемонстрировали, что эффективный гликемический контроль с помощью гликлазида МВ является важным фактором снижения риска развития и прогрессирования диабетической нефропатии у больных СД2, положительный эффект которого может сохраняться многие годы после завершения интервенции.

Достижение целевого уровня HbA1c c помощью максимальных доз гликлазида МВ сопровождается низким риском развития гипогликемий и не приводит к увеличению массы тела.

Более низкая частота перевода больных интенсивной ветви на инсулинотерапию в постинтервенционный период исследования ADVANCE-ON, по сравнению с пациентами группы стандартной терапии, свидетельствует об отсутствии негативного влияния гликлазида МВ на секреторную функцию панкреатических бета-клеток.

Кроме того, терапия гликлазидом МВ не повышает частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов СД2 с высоким кардиоваскулярным риском, в том числе при длительном постинтервенционном наблюдении, что позволяет эффективно и безопасно использовать данный препарат в широкой клинической практике. Сопоставление результатов исследования ADVANCE – ADVANCE-ON c другими проспективными исследованиями предполагает возможность реализации положительного влияния гликлазида МВ на частоту макрососудистых событий при его применении у пациентов более молодого возраста с относительно коротким анамнезом диабета, у которых отсутствуют органические изменения в сердечно-сосудистой системе.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Поисково-аналитическая работа проведена при поддержке компании Servier.

Авторы декларируют отсутствие иных явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Список литературы

1. Nathan DM, Group DER. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: overview. Diabetes Care. 2014;37(1):9-16. doi: 10.2337/dc13-2112

2. The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 1993;329(14):977-986. doi: 10.1056/NEJM199309303291401

3. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet. 1998;352(9131):837-853. doi: 10.1016/S0140-6736(98)07019-6

4. Stratton IM, Adler AI, Neil HAW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258):405-412. doi: 10.1136/bmj.321.7258.405

5. Bloomgarden ZT. Glycemic Control in Diabetes: A Tale of Three Studies. Diabetes Care. 2008;31(9):1913-1919. doi: 10.2337/dc08-zb09

6. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572. doi:10.1056/NEJMoa0802987

7. Patel A. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. The Lancet.2007;370(9590):829-840. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61303-8

8. Zoungas S, Chalmers J, Kengne AP, et al. The efficacy of lowering glycated haemoglobin with a gliclazide modified release-based intensive glucose lowering regimen in the ADVANCE trial. Diabetes Res Clin Pract. 2010;89(2):126-133. doi: 10.1016/j.diabres.2010.05.012

9. van Dieren S, Kengne AP, Chalmers J, et al. Intensification of medication and glycaemic control among patients with type 2 diabetes – the ADVANCE trial. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2014;16(5):426-432. doi: 10.1111/dom.12238

10. Stefansdottir G, Zoungas S, Chalmers J, et al. Intensive glucose control and risk of cancer in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2011;54(7):1608-1614. doi: 10.1007/s00125-011-2104-x

11. Zoungas S, de Galan BE, Ninomiya T, et al. Combined Effects of Routine Blood Pressure Lowering and Intensive Glucose Control on Macrovascular and Microvascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: New results from the ADVANCE trial. Diabetes Care. 2009;32(11):2068-2074. doi: 10.2337/dc09-0959

12. Gæde P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2003;348(5):383-393. doi: doi:10.1056/NEJMoa021778

13. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589. doi: doi:10.1056/NEJMoa0806470

14. Ceriello A. The emerging challenge in diabetes: the “metabolic memory”. Vascul Pharmacol. 2012;57(5-6):133-138. doi: 10.1016/j.vph.2012.05.005

15. Perkovic V, Verdon C, Ninomiya T, et al. The Relationship between Proteinuria and Coronary Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS Medicine. 2008;5(10):e207. doi: 10.1371/journal.pmed.0050207

16. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014;371(15):1392-1406. doi: 10.1056/NEJMoa1407963


Об авторах

Марина Владимировна Шестакова
ФГБУ Эндокринологический научный центр; ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М. Сеченова
Россия
доктор медицинских нак, профессор, член.-корр.РАМН, директор института Диабета, заведующая кафедрой диабетологии и эндокринологии Педиатрического факультета


Юрий Шавкатович Халимов
ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Россия
доктор медицинских наук, профессор, начальник кафедры военно-полевой терапии


Дополнительные файлы

Для цитирования:


Шестакова М.В., Халимов Ю.Ш. Результаты исследования ADVANCE и постинтервенционной наблюдательной программы ADVANCE-ON: изменились ли наши представления о взаимосвязи гликемического фактора и риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа? Сахарный диабет. 2015;18(4):119-124. https://doi.org/10.14341/DM7696

For citation:


Shestakova M.V., Khalimov Yu.S. Results of the ADVANCE trial and interventional observational program ADVANCE-ON: whether our understanding of the relationship of glycemic factors and the risk of vascular complications in patients with type 2 diabetes has changed? Diabetes mellitus. 2015;18(4):119-124. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM7696

Просмотров: 78


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)