Эра доказательной медицины определила прио ритеты и в диабетологии, главным из которых явилось доказательство ведущей роли достижения адекватного контроля гликемии для предупреждения сосудистых осложнений сахарного диабета (СД). Как хорошо известно, начало данным исследованиям было положено в исследовании The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (1982–1993 гг.), когда стало очевидным положение о том, что многолетнее поддержание компенсации углеводного обмена у больных СД 1 типа способствует достоверному снижению частоты развития диабетических микроангиопатий [1].

В другом основополагающем для доказательной диабетологии исследовании UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) приняли участие более 4500 пациентов с СД 2 типа (СД2), а интервенционная фаза продолжалась около 10 лет. Результаты UKPDS позволили установить несколько важнейших положений современной диабетологии. Так, было показано, что лечение метформином может снизить риски сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2 с ожирением [2]. Помимо этого у пациентов с СД2 нашли подтверждение ранее полученные в исследовании DCCT данные о том, что длительное поддержание строгого гликемического контроля достоверно снижает риски развития диабетических микроангиопатий. Так, снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,9% сопровождалось достоверным снижением частоты достижения любых конечных точек, связанных с диабетом, на 12%, развития диабетической ретинопатии (ДР) – на 21%, а альбуминурии – на 33%. Хотя частота макрососудистых осложнений в данном исследовании в целом не снизилась, обнадеживающей оказалась отчетливая тенденция к снижению риска развития инфаркта миокарда на 16% [2].

Клиническую значимость имели и данные о том, что лечение больных СД2 препаратами сульфонилмочевины и инсулина хоть и является безопасным для долгосрочного контроля диабета, через 3–4 года от начала требует интенсификации, так как у большей части больных утрачивается гликемический контроль вследствие неуклонного снижения секреции инсулина [3]. Кроме того, результаты UKPDS показали, что у пациентов с артериальной гипертензией даже умеренное снижение артериального давления (АД) с помощью каптоприла или атенолола также может достоверно снизить риски микроангиопатий.

Последующий анализ результатов UKPDS показал не только линейную зависимость между уровнем HbA1c и частотой микро- и макрососудистых заболеваний, но и обосновал гипотетическую возможность эффективного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 при многолетнем поддержании «околонормальных» (HbA1c<6,5 %) значений гликемии [4].

Как известно, с целью практического подтверждения этой гипотезы почти одновременно были инициированы несколько масштабных проспективных исследований со схожим дизайном, направленным на доказательство протективной роли эффективного контроля гликемии в отношении развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий у больных СД2 с высоким кардиоваскулярным риском: АCCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) [5].

Так, в наиболее масштабное исследование ADVANCE, которое проводилось в 215 центрах в 20 странах мира с 2001 по 2003 гг., были включены 11 140 больных СД2 в возрасте 55 лет или старше, имеющих не менее одного дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Была проведена оценка влияния интенсивного контроля гликемии на частоту макрососудистых событий (первичная комбинированная конечная точка – нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда или сердечно-сосудистая смерть) и микрососудистых событий (возникновение новых случаев или ухудшение течения нефропатии и ретинопатии) у больных СД2, которые были проанализированы как в совокупности, так и отдельно [6, 7].

Кроме того, были изучены вторичные конечные точки, включавшие компоненты первичной конечной точки, смертность от всех причин, ИБС и цереброваскулярные заболевания, сердечную недостаточность, заболевания периферических сосудов, развития микроальбуминурии, новые случаи или ухудшение течения нейропатии и так далее. Также была изучена частота развития тяжелых и нетяжелых гипогликемий, нежелательных явлений, проведена оценка качества жизни и оказания медицинской помощи.

Особенностью исследования ADVANCE являлось использование в качестве основного сахароснижающего препарата с целью достижения целевого уровня HbA1c≤6,5% гликлазида модифицированного высвобождения (МВ), который получали более 90% пациентов, при этом, более чем 70% больным данный препарат был назначен в максимальной дозе 120 мг/сут.

Cредний уровень HbA1c в конце исследования (медиана наблюдения составила 4,8 лет) оказался на 0,67% меньше в группе интенсивного контроля (6,5%), чем в группе стандартного лечения (7,3%), а гликемия натощак в среднем снизилась на 1,22 ммоль/л.

Последующий анализ исследования ADVANCE, посвященный оценке влияния «фактора пациента» на возможности достижения компенсации СД2, в котором в качестве препарата сравнения применялся оригинальный гликлазид МВ, показал, что из 11 140 рандомизированных пациентов 7768 больных (69,7%) достигли целей гликемического контроля (HbA1c≤7,0%) или его снижения более чем на 10%, в том числе 3198 больных – в группе стандартного лечения [8]. Пациенты, достигшие эффективного контроля гликемии, отличались более коротким анамнезом заболевания и более низким исходным уровнем HbA1c. Интенсификация лечения с назначением максимальной дозы гликлазида МВ – 120 мг/сут и добавлением нового перорального препарата или инсулинотерапии была ассоциирована с увеличением более чем в 2 раза (относительный риск (ОР) =2,07; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,95–2,20) и в 2,5 раза (ОР – 2,52; 95% ДИ 2,30–2,77) вероятности достижения эффективного контроля гликемии соответственно. Эти взаимосвязи сохранялись после коррекции с учетом исходных характеристик и не изменялись в зависимости от количества пероральных препаратов, принимаемых на время интенсификации лечения. Более эффективный гликемический контроль был связан с интенсификацией лечения при более низких уровнях HbA1c на всех этапах течения заболевания и в обеих группах (интенсивного и стандартного лечения) исследования ADVANCE [9].

Более качественный гликемический контроль в группе интенсивного лечения сопровождался достоверным снижением на 10% ОР развития комбинированных основных макро- и микрососудистых событий. Эти результаты не зависели от исходного уровня HbA1c и гликемии натощак, возраста, пола, а также наличия в анамнезе сосудистого заболевания. Вместе с тем, риск микроангиопатий в целом снизился на 14%, что было обусловлено, прежде всего, снижением на 21% ОР развития новых случаев или ухудшения течения нефропатии, с тенденцией к снижению потребности в заместительной почечной терапии или смерти от осложнений со стороны почек или сердечно-сосудистых осложнений. Также было отмечено достоверное снижение на 9% ОР развития новых случаев микроальбуминурии [9].

Важно отметить, что стратегия интенсивного лечения больных СД2 с использованием гликлазида МВ, несмотря на достижение строгого контроля гликемии (HbA1c≤6,5%), не приводила к увеличению общей (как в исследовании ACCORD) и сердечно-сосудистой смертности, оказалась нейтральной по отношению к изменению массы тела, а также не сопровождалась каким-либо увеличением риска развития злокачественных новообразований [10].

Интенсивный контроль гликемии в исследовании ADVANCE был ассоциирован с возрастанием числа госпитализаций, вероятно, вследствие более частых контактов с медицинскими работниками, а также незначительным увеличением случаев тяжелых гипогликемий. Вместе с тем, частота тяжелых гипогликемических эпизодов в группе интенсивного контроля (0,6% пациентов в год), хотя и превышала данный показатель в группе стандартного лечения (0,3% пациентов в год), была существенно ниже, чем у пациентов интенсивной ветви лечения в других крупных проспективных исследованиях: UKPDS (1,4%), ACCORD (3,1%), VADT (3,8%), ORIGIN (1%).

Огромную практическую значимость имеют данные ADVANCE о влиянии комбинированного эффекта интенсивного контроля АД и глюкозы крови в отношении риска развития макро- и микрососудистых осложнений у больных СД2. Как показало исследование, каждая из интервенций обладала независимым протективным эффектом в отношении первичных и вторичных точек, однако комбинированный контроль фактора АД и фактора гликемии носил явный взаимодополняющий характер [11]. Так, по сравнению с группой стандартного контроля гликемии и плацебо, комбинированное лечение пациентов в группе интенсивного контроля гликемии, получавших антигипертензивную терапию периндоприлом и индапамидом, сопровождалось снижением уровня HbA1c в среднем на 0,61% в сочетании со снижением систолического АД на 7,1 мм рт.ст., а диастолического АД – на 2,9 мм рт.ст. и привело к более выраженному, на 28% (95% ДИ 19–35%, р<0,0001), снижению частоты развития «почечных событий», в том числе – на 33% частоты новых случаев или прогрессирования имеющейся нефропатии (95% ДИ 12–50%, р=0,005), снижению на 54% риска развития макроальбуминурии (95% ДИ 35–68%, р<0,0001), а также снижению на 25% риска новых случаев микроальбуминурии (95% ДИ 16–33%, р<0,001) [11].

Кроме того, комбинированный подход сопровождался более значительным, на 18% (95% ДИ 1–32%, р=0,04), снижением ОР смертности от всех причин. Полученные данные подтвердили на существенно большей когорте пациентов результаты исследования STENO-2, включавшего, как известно, всего 160 пациентов с СД2 и микроальбуминурией, которое доказало преимущества многофакторного управления СД2 в отношении предупреждения развития диабетических микро- и макроангиопатий [12].

Основной предпосылкой для проведения пост интервенционного наблюдательного исследования ADVANCE-ON послужили результаты продленных многолетних наблюдений за основной когортой пациентов после завершения их участия в исследованиях DCCT (EDIC) и UKPDS (UKPDS-ptm), продемонстрировавших сохранение положительного потенциала у больных, включенных ранее в интенсивную ветвь терапии, несмотря на ухудшение гликемического контроля вскоре после завершения основной фазы исследования, соответствующего показателям в группе стандартного лечения. Так, несмотря на раннюю потерю различий в показателях углеводного обмена у больных СД2 интенсивной ветви после завершения их участия в исследовании UKPDS, наблюдалось снижение риска развития инфаркта мио карда на 15% (p=0,01), микрососудистых осложнений на 24% (p=0,001) и смерти от любой причины на 13% (p=0,007) по сравнению с группой больных, получавших стандартную терапию, что позволило сформулировать гипотезу существования «положительной метаболической памяти» [13, 14].

Кроме того, хотя результаты ADVANCE не подтвердили положительного влияния интенсивного контроля глюкозы на риски макроангиопатий в краткосрочной перспективе, учитывая, что альбуминурия является независимым фактором риска развития кардиоваскулярных событий у больных СД2 [15], можно было предположить дополнительную протективную роль этого фактора в отношении риска развития макроангиопатий при более долгосрочном наблюдении за пациентами.

Учитывая вышесказанное, исследование ADVANCE-ON как постинтервенционная наблюдательная программа была инициирована исследовательской группой исследования ADVANCE, при этом дизайн, проведение и анализ результатов были выполнены независимо от спонсоров исследования ADVANCE [16]. Так, через два года после завершающих визитов в исследовании ADVANCE, 172 из 215 (80%) локальных сайтов согласились принять участие в наблюдательной части исследования. Из 10 088 пациентов, выживших и завершивших участие в ADVANCE, 8484 пациента (4283 из группы интенсивного контроля и 4211 – из группы стандартного контроля гликемии) продолжили наблюдение с ежегодной оценкой уровней HbA1c, гликемии натощак, артериального давления, массы тела, уровней креатинина в крови и отношения экскреции с мочой альбумина и креатинина (рис. 1).