Содержание эндотелиального моноцитактивирующего пептида-II у больных сахарным диабетом 1 типа с микроангиопатиями и артериальной гипертензией

Введение

Сахарный диабет (СД) и артериальная гипертензия – заболевания, имеющие большое социальное значение, а распространенность их во всем мире неуклонно возрастает [1]. Сердечно-сосудистые заболевания – основная причина смертности при СД [2]. Кроме того, СД повышает риск развития артериальной гипертензии, которая, в свою очередь, является ведущим фактором риска сердечно-сосудистой патологии. С другой стороны, артериальная гипертензия, сопровождаясь формированием инсулинорезистентности, связана с высоким риском развития метаболических осложнений в сравнении с нормотензивными лицами и может предшествовать развитию СД [1]. Сочетание СД и артериальной гипертензии существенно влияет на прогноз развития сердечно-сосудистой патологии, возможность достижения целевых уровней компенсации углеводного обмена и артериального давления, способствует ускорению поражения сердца, сосудов и почек, что приводит в дальнейшем к развитию сердечно-сосудистых катастроф [3].

Эндотелиальная дисфункция – ранний и важный шаг в развитии диабетических ангиопатий [4]. Функциональное состояние эндотелия характеризуется, с одной стороны, эндотелийзависимой дилатацией, а с другой, – содержанием эндотелиальных вазоактивных факторов.

Эндотелиальный моноцитактивирующий пептид-II (ЕМАР-ІІ) – это мультифункциональный полипептид с провоспалительной и антиангиогенезной активностью [5].

Установлено, что атеросклеротические изменения в сосудистой стенке появляются задолго до их клинических признаков [6]. Многочисленные исследования указывают на то, что атеросклеротический процесс начинается уже в подростковом возрасте, а его прогрессирование определяется теми же факторами, что и у взрослых [7]. Проспективные исследования показали связь между традиционными факторами риска сердечно-сосудистой патологии у здоровых детей и атеросклеротическим поражением каротидных сосудов во взрослой жизни [8].

Содержание ЕМАР-II может быть одним из маркеров эндотелиальной активации и дисфункции, как при СД 1 типа (СД1), так и при артериальной гипертензии. Однако в научной литературе отсутствуют работы, в которых проводилось изучение содержания ЕМАР-II в сыворотке крови при СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией, а также взаимосвязь его с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний при этом патологическом состоянии.

Цель

Целью нашего исследования было определение уровня ЕМАР-ІІ как маркера эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови больных СД1 с микроангиопатиями, исследование влияния артериальной гипертензии на уровень этого фактора, а также его взаимосвязь с показателями эндотелийзависимой дилатации, а также другими факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии.

Материалы и методы

В исследовании участвовали 58 человек. Среди них были 28 здоровых лиц, составивших группу контроля, и 33 больных СД1 с микроангиопатиями, которые были распределены следующим образом: 23 пациента с артериальной гипертензией и 10 больных с нормальным артериальным давлением. Группы соответствовали по возрасту и полу. Клинико-лабораторная характеристика обследованных лиц приведена в табл. 1. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение.

Артериальная гипертензия диагностировалась при артериальном давлении выше 140/90 мм рт.ст. или на фоне приема антигипертензивных препаратов [9]. У всех пациентов с артериальной гипертензией болезнь была 2 ст. По классификации артериальной гипертензии в зависимости от величины артериального давления у 9 (39,13%) пациентов было заболевание 1 ст., у 14 (60,86%) – 2 ст. При этом средний уровень систолического артериального давления был 162,17±12,95 мм рт.ст., диастолического – 100,87±5,36 мм рт.ст. В группе больных с артериальной гипертензией 12 (52,17%) пациентов получали антигипертензивные препараты: 3 (13,04%) пациента – бета-блокаторы, 4 (17,39%) – мочегонные (индапамид), 2 (8,69%) – сочетание бета-блокатора и индапамида, 3 (13,04%) – моксонидин. Одиннадцать (47,82%) пациентов антигипертензивной терапии не получали.

Никто из обследованных не придерживался гиполипидемической диеты и не получал медикаментозных средств для коррекции дислипидемии.

При обследовании глазного дна больных СД1 с артериальной гипертензией у 12 (52,17%) из них наблюдалась пролиферативная ретинопатия, у 7 (30,43%) – препролиферативная ретинопатия, у 3 (13,04%) – непролиферативная ретинопатия и у 1 (4,34%) – диабетическая ангиопатия сетчатки (согласно классификации Kohner Е., Porta M.) [10]. В группе больных СД1 с нормальным артериальным давлением пролиферативная ретинопатия выявлена у 3 (30%) пациентов, препролиферативная – у 1 (10%), непролиферативная – у 4 (40%) пациентов, диабетическая ангиопатия сетчатки – у 2 (20%) больных.

Диабетическая нефропатия IV ст., протеинурическая стадия выявлена у 23 (100%) больных СД1 с артериальной гипертензией, в группе без гипертензии – у 5 (50%) пациентов. У 5 (50%) больных без гипертензии наблюдалась диабетическая нефропатия III ст., микроальбуминурия (по классификации Mogensen C.E., 1983) [11].

Эндотелийзависимую вазодилатацию измеряли по стандартной технологии Целлеймайера [12].

Определение уровня ЕМАР-ІІ проводилось иммуноферментным методом с использованием сорбционных колонок Аmprer (Amersham Life silence) и тест-систем Amersham pharmaciabiotech(England). Исследования проводились на плошечном ELISA-анализаторе StatFax-303 Plus (USA).

Статистическую обработку данных проводили методами вариационной и описательной статистики с помощью стандартного пакета статистического расчета данных программы Microsoft Excel. Достоверность различий средних величин определяли по критерию t-Стьюдента. Отличие считалось достоверным при величине показателя р<0,05. Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента Пирсона. Полученные результаты также были пронализированы с помощью множественного регрессионного корреляционного анализа.

Протокол исследования одобрен Врачебно-этическим комитетом Хмельницкой областной больницы (протокол № 5 от 5 октября 2003).

Результаты

В результате нашего исследования выявлено, что содержание ЕМАР-ІІ в сыворотке крови больных СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией составило 5,23±1,66 нг/мл; в сыворотке крови больных СД1 с микроангиопатиями без гипертензии – 3,63±1,9 нг/мл, в сыворотке крови контрольных лиц – 1,25±0,76 нг/мл (рис. 1).

Самый высокий уровень ЕМАР-ІІ наблюдался в сыворотке крови группы больных СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией.

При анализе полученных данных нами выявлено статистически значимое повышение содержания ЕМАР-ІІ в сыворотке крови больных СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией, в сравнении с соответствующим показателем в контрольной группе в 4,18 раза (р<0,01).

Наблюдалось также достоверно значимое повышение ЕМАР-ІІ в сыворотке крови больных СД1 с микроангиопатиями без гипертензии в сравнении с показателем в контрольной группе – в 2,9 раза (р<0,01).

Уровень исследуемого цитокина был достоверно выше в группе пациентов с СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией в сравнении с группой больных с нормальным артериальным давлением – в 1,44 раза (р=0,01).

Таким образом, содержание ЕМАР-ІІ в крови было достоверно выше в группе больных СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией, как в сравнении с показателем у контрольных лиц, так и с группой без гипертензии.

В результате исследования эндотелийзависимой вазодилатации выявлено, что ее уровень у больных СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией составил 2,73±1,99%; у больных СД1 с микроангиопатиями без гипертензии – 3,44±1,31%, а у контрольных лиц – 8,4±4,08%. Таким образом, эндотелийзависимая дилатация была ослаблена в группе больных СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией, как в сравнении с показателем у контрольных лиц, так и с группой без гипертензии.

При проведении корреляционного анализа выявлена статистически достоверная обратная корреляционная связь между содержанием ЕМАР-ІІ в сыворотке крови и показателем, характеризующим эндотелийзависимую дилатацию, как в группе пациентов с СД и артериальной гипертензией, так и у лиц нормальным артериальным давлением (табл. 2).

У пациентов с СД обеих групп выявлена прямая корреляционная связь между гликированным гемоглобином, глюкозой и уровнем ЕМАР-ІІ в сыворотке крови.

Поскольку во время нашего исследования у обследованных лиц выявлены нарушения липидного обмена, то было интересным выяснить влияние дислипидемии на повышение уровня ЕМАР-ІІ у больных СД1 с микроангиопатиями, как с артериальной гипертензией, так и с нормальным артериальным давлением.

Выявлена прямая корреляционная связь между содержанием общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и уровнем ЕМАР-ІІ в сыворотке крови у больных СД1 с микроангиопатиями как в группе с артериальной гипертензией, так и без нее.

Уровень ЕМАР-ІІ в сыворотке крови больных СД1 обеих групп обратно коррелировал с содержанием липопротеидов высокой плотности.

Для уточнения зависимости уровня ЕМАР-II от традиционных факторов риска сердечно-сосудистой патологии в группе больных с СД1 с микроангиопатиями мы провели многофакторный регрессионный анализ (табл. 3).

Таким образом, при проведении многофакторного регрессионного анализа статистически значимыми показателями, которые влияют на уровень ЕМАР-II крови в группе пациентов с СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией, были содержание гликированного гемоглобина, общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, а в группе больных с нормальным артериальным давлением – только уровень гликированного гемоглобина.

Корреляционно-регрессионный анализ выявил взаи­мосвязь систолического и диастолического артериального давления и ЕМАР-II в сыворотке крови больных с артериальной гипертензией (рис. 2).

Обсуждение

В результате проведенного исследования нами выявлено повышение уровня ЕМАР-ІІ в сыворотке крови пациентов с СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией как в сравнении с контрольной группой, так и с группой пациентов с СД1 с микроангиопатиями без гипертензии, что может быть проявлением эндотелиальной активации и дисфункции при данных патологических состояниях, а также возможного влияния артериальной гипертензии на развитие указанных нарушений. В свою очередь, эндотелиальная дисфункция может служить предпосылкой к развитию атеросклероза у этих пациентов, несмотря на их молодой возраст.

Многочисленные исследования показали, что при сердечно-сосудистых заболеваниях, а именно артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, недостаточности кровообращения повышается выделение провоспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок, интерлейкины-1 и -6, адгезивные молекулы [13], что, в свою очередь, связано с повышением риска развития артериальной гипертензии [14].

Изменение концентрации циркулирующих эндотелиальных продуктов может указывать на эндотелиальную активацию и дисфункцию на доклинической стадии [15].

ЕМАР-ІІ имеет мощное влияние на эндотелиальные клетки. Он способен регулировать прокоагулянтные функции последних, а также имеет хемотаксическое влияние на моноциты, гранулоциты [16]. В эндотелиальных клетках ЕМАР-ІІ усиливает экспрессию Е- и Р-селектина, выделение фактора Виллебранта и продукцию туморнекротического фактора [2]. ЕМАР-ІІ вызывает апоптоз эндотелиальных клеток, угнетает пролиферацию, васкуляризацию и неоангиогенез. Тем самым может способствовать нарушению функционального состояния эндотелия.

Поэтому повышение уровня ЕМАР-ІІ, выявленное в результате нашего исследования у больных СД1 в сочетании с артериальной гипертензией, может быть проявлением эндотелиальной дисфункции и активации при указанных патологических состояниях, что подтверждает также отмеченная обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем ЕМАР-II и выраженностью эндотелийзависимой вазодилатации.

Следует также подчеркнуть, что при проведении корреляционно-регрессионного анализа именно уровень систолического и диастолического давления явились независимыми достоверными факторами, обусловливающими возрастание уровня ЕМАР-II в сыворотке крови, что, на наш взгляд, еще раз подчеркивает значимость артериальной гипертензии в развитии эндотелиальной дисфункции у пациентов с СД1 и микроангиопатиями.

Повышение содержания ЕМАР-ІІ у больных СД1 с микроангиопатиями без гипертензии в сравнении с контрольной группой может указывать и на роль гипергликемии в развитии указанных нарушений. Эти предположения подтверждаются также данными корреляционного анализа, в результате которого выявлена прямая корреляционная связь между уровнем гликированного гемоглобина, глюкозы крови, с одной стороны, и содержанием ЕМАР-ІІ в сыворотке крови, с другой стороны.

При проведении многофакторного регрессионного анализа именно уровень гликированного гемоглобина явился независимым достоверным фактором, обусловливающим возрастание уровня ЕМАР-II в сыворотке крови, что, на наш взгляд, еще раз подчеркивает значимость гипергликемии в развитии эндотелиальной дисфункции у пациентов с СД1 с микроангиопатиями, как у пациентов с артериальной гипертензией, так и с нормальным артериальным давлением.

Подобные результаты получены нами ранее и при исследовании уровня ЕМАР-ІІ в сыворотке крови больных СД типа [17], а также у детей и подростков с СД [18].

Нарушение липидного обмена играет важную роль в инициировании и прогрессировании атеросклероза, а также развитии эндотелиальной дисфункции [19]. Возможно, повышение уровня ЕМАР-ІІ в сыворотке крови у обследованных лиц связано с выявленной у них дислипидемией. Изменения липидного спектра наблюдались у пациентов с артериальной гипертензией и нормальным артериальным давлением.

Проведенный нами корреляционный анализ подтверждает эти предположения и указывает на влияние дислипидемии на повышение содержания ЕМАР-ІІ в сыворотке крови больных СД1 с микроангиопатиями как в сочетании с артериальной гипертензией, так и без гипертензии.

Заключение

СД1 с микроангиопатиями, как в сочетании с артериальной гипертензией, так и с нормальным артериальным давлением сопровождается повышением содержания ЕМАР-ІІ в сыворотке крови.

Повышение содержания ЕМАР-ІІ в сыворотке крови может быть одним из проявлений эндотелиальной активации, которая может способствовать развитию атеросклеротических изменений у пациентов с данной патологией, несмотря на их молодой возраст.

Артериальная гипертензия, гипергликемия, дислипидемия могут оказывать влияние на повышение уровня ЕМАР-ІІ в сыворотке крови.

Дополнительная информация

Информация о конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанных с данной работой.

Участие авторов

Могильницкая Л.А. – проведение исследования, написание текста; Маньковский Б.Н. – проведение исследования, написание текста.