Фармакоэпидемиологический анализ потребления сахароснижающих лекарственных средств у больных сахарным диабетом 2 типа в городе Москве

Актуальность

Фармакоэпидемиология (ФЭ) – это современная наука, изучающая с помощью эпидемиологических методов эффективность, безопасность и особенности потребления лекарственных средств (ЛС) в реальных условиях на уровне популяции или больших групп людей [1]. Первые исследования продемонстрировали сложности при сравнительной оценке данных потребления ЛС и показали целесообразность разработки общего методологического подхода к проведению подобных исследований. Изучение потребления ЛС (drug utilization) было определено Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как «маркетинг, распределение, назначение и использование лекарственных средств в обществе, с особым вниманием к вытекающим медицинским, социальным и экономическим результатам» [2].

В основе проведения анализа потребления ЛС лежит методология ATC/DDD, которая представляет собой унифицированную классификационную анатомо-терапевтическую и химическую систему (Anatomical Thera­peutic Chemical classification system/АТС), со специально разработанной единицей измерения – установленной суточной дозой (Defined Daily Dose/DDD) [3–6]. Согласно определению ВОЗ, DDD – это средняя установленная суточная доза лекарственного средства, применяемого по его основному показанию у взрослых [7]. Система ATC/DDD позволяет стандартизировать представление данных о потреблении ЛС и широко используется при проведении международных и межрегиональных исследований [8–9].

Помимо показателя установленной суточной дозы, при анализе потребления ЛС также используют показатель назначенной суточной дозы (Prescribed Daily Dose/PDD), оценивающий среднюю назначенную суточную дозу лекарственного средства, для расчета которой используют данные, взятые из различных источников информации о медикаментах (например, сводные данные реестров оптовых закупок и назначений или базы данных национальных регистров по различным заболеваниям). PDD характеризует средний показатель потребления лекарственного препарата в день пациентом в реальной клинической практике.

При проведении исследований, посвященных анализу потребления лекарственных средств, необходимо акцентировать внимание на выяснении причин обнаружения существенных различий между установленной суточной дозой и назначенной суточной дозой (соотношение DDD/PDD). Основной целью подобных исследований является анализ соответствия проводимой терапии современным международным и отечественным рекомендациям.

Важной составляющей ФЭ-анализа является изу­чение терапевтического профиля применяемых ЛС в лечении конкретных заболеваний. Это необходимо для проведения сравнительного анализа эффективности применяемых терапевтических подходов и используемых ЛС в достижении конкретных целей лечения. В связи с тем, что одним из показателей эффективности лечения больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) является уровень гликированного гемоглобина (НbА1c) этот показатель часто используется для анализа эффективности лечения больных СД, не достигших целевых значений данного клинико-лабораторного показателя.

Учитывая ежегодный рост заболеваемости СД2 в Российской Федерации, для проведения клинико-экономических исследований необходимо располагать точными данными о средней стоимости сахароснижающей терапии на 1 человека в год. Анализ потребления различных сахароснижающих препаратов и их стоимости позволяет рассчитать ежегодные прямые затраты на медикаментозную терапию больных СД2 в РФ.

Цель

Изучить особенности потребления сахароснижающих лекарственных средств в г. Москве – инсулинов и пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) пациентами с СД2 в условиях сложившейся клинической практики и рассчитать на репрезентативной выборке усредненные экономические параметры ведения больных (среднюю стоимость сахароснижающей терапии на одного человека в год).

Материалы и методы

Для проведения ФЭ-анализа потребления сахаро­снижающих ЛС была использована деперсонифицированная база данных Государственного регистра больных сахарным диабетом (ГРСД) Южного и Юго-западного административного округа г. Москвы (требования ФЗ №152 о персональных данных от 27.07.2006 г.), в которой на январь 2012 г., по данным обращаемости за последние 12 лет, было зарегистрировано 48 978 взрослых больных с СД2. Перед проведением анализа все представленные данные были обезличены.

В исследуемую когорту вошли все пациенты (сплошная выборка) с диагнозом СД2 в возрасте от 18 лет и старше. Распространенность СД2 составила 1590 на 100 тыс. населения, заболеваемость СД2 в исследуемой группе составила 138,72 на 100 тыс. населения. Подробное описание основных эпидемиологических показателей опубликовано нами в журнале «Сахарный диабет» в 2014 г. [10].

Важным показателем оценки эффективности лечения СД в достижении компенсации углеводного обмена является уровень НbА1c. В исследуемой группе больных уровень НbА1c определяли у 36 243 (74%) пациентов.

Углеводный обмен был компенсирован у 52% пациентов (HbA1c<7%); у 48% больных СД2 показатель НbА1c был выше 7%, из них у 20% HbA1c был от 7 до 7,5%, у 12% – от 7,5 до 8%, у 16% – выше 8% (рис. 1).

Данные о величинах установленной суточной дозы (DDD) были получены на сайте Сотрудничающего центра ВОЗ по методологии статистики ЛС [8]. Показатель назначенной суточной дозы препарата (PDD) был рассчитан как средний показатель дозы ЛС в день, исходя из информационной базы данных ГРСД.

Анализ прямых медицинских затрат на лекарственную гипогликемизирующую терапию

За основу расчета стоимости примененных лекарственных препаратов взята максимальная расчетная цена за упаковку в розничной аптечной сети из «Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов» [11] с учетом налога на добавочную стоимость (НДС) по г. Москве. Если препарат отсутствовал в Государственном реестре предельных отпускных цен, то брались средние арифметические розничные цены по базе данных розничных цен на лекарственные препараты в аптеках г. Москвы [12]. Было сделано допущение, что больные получали препараты с первого дня наблюдения в неменяющейся в течение года дозе и терапевтической схеме лечения.

Поскольку внутри фармакологических групп больные получали препараты различных производителей по разной цене, была определена средневзвешенная стои­мость пероральной лекарственной терапии. Все препараты были рассортированы по фармакологическим группам согласно методологии АТС, затем определялась частота назначения препаратов в группе, соотнесенная с количеством больных, получавших ее, к общему количеству пациентов в когорте (48 978 человек). Затем внутри каждой терапевтической группы проводилась такая же операция – определяли частоту назначения конкретного препарата по отношению к общему количеству назначений всех препаратов в группе.

Далее была рассчитана средняя стоимость 1 мг/руб. для каждого ПССП, которая равнялась стоимости 1 упаковки ПССП, деленной на количество таблеток в упаковке, а затем на количество мг, содержащихся в 1 таблетке.

Средняя стоимость годового курса лечения 1 пациента при назначении ПССП (руб./больной/год) равнялась произведению рассчитанной средневзвешенной стоимости 1 мг ПССП и средней назначенной суточной дозы (PDD) в мг/сут, умноженной на 365 дней.

Средняя стоимость годового курса лечения рассчитывалась, исходя из стоимости 1 ЕД инсулина, которая равнялась стоимости 1 упаковки инсулина, деленной на количество единиц инсулина в 1 упаковке для шприц-ручек или в одном флаконе.

Средняя стоимость годового курса лечения инсулином на 1 пациента (руб./больной/год) равнялась произведению рассчитанной средневзвешенной стоимости 1 ЕД инсулина и средней назначенной суточной дозы инсулина (PDD) (ЕД/сут), умноженной на 365 дней.

В итоге была рассчитана средняя годовая стоимость лечения 1 больного с СД2 и общая стоимость сахароснижающей терапии исследуемой когорты пациентов.

В своих расчетах мы не учитывали влияния фактора приверженности пациентов назначенному лечению, принимая показатель приверженности лечению от 80 до 100%.

Статистическая обработка полученных данных была проведена на персональном компьютере с использованием Microsoft Word 2013, Microsoft Excel 2013, ГРСД.

Результаты

В соответствии с данными ГРСД на 1 января 2012 г. большинство пациентов с СД2 получали различные терапевтические схемы сахароснижающей терапии, включавшие ПССП и/или инсулин: из 48 978 пациентов исследуемой группы 98,5% получали различную гипогликемизирующую терапию (ПССП и/или инсулин) и лишь 1,5% больных с установленным диагнозом СД2 находились на диетотерапии (табл. 1).

Таблица 1. Схемы лечения больных СД2 по данным ГРСД

Большинство пациентов (57%) получали ПССП в виде «двойной комбинации» – метформин+ПСМ или в виде монотерапии одним из вышеназванных ПССП (36%), и лишь 1 человек получал «тройную терапию»: метформин + ПСМ + тиазолидиндион.

Важно отметить, что в качестве монотерапии основными назначаемыми препаратами были метформин (15%) и ПСМ (21%), а в качестве «двойной» терапии использовались те же самые группы ПССП по отдельности (45%) или в виде одного ЛС в виде фиксированной комбинации – ПСМ+метформин (12%). Доля других групп ПССП составляла всего 2% от общей структуры потребления ЛС. Также небольшое число пациентов (3,9%) получали различные ПССП в комбинации с базальным инсулином.

Из 48 266 человек лишь 4661 (9,7%) больной получал инсулинотерапию: в базис-болюсном режиме – 2 228 человек (4,6%), из них 327 человек (0,7%) в комбинации с метформином; 1872 (3,8%) человека получали инсулин пролонгированного действия в комбинации с одним или двумя ПССП, 561 человек (1,2%) получали микс-инсулины.

Исходя из рассчитанной частоты потребления ПССП, наиболее часто назначаемыми ЛС были препараты из группы ПСМ, которые получали 73% больных (табл. 2). Второе место по частоте потребления занимал метформин (67%), а также 12% пациентов получали фиксированные комбинации вышеназванных ПССП (метформин + ПСМ).

Таблица 2. Терапевтический профиль потребления таблетированных сахароснижающих препаратов по группам АТС-классификации в денежном и натуральном выражении, с указанием установленной и назначенной суточных доз

Примечания:

1 – PDD (Prescribed Daily Dose) – средняя назначенная суточная доза ЛС, характеризующая средний показатель потребления лекарственного препарата в день пациентом в реальной клинической практике.

2 – DDD – средняя установленная суточная доза ЛС, применяемого по его основному показанию у взрослых.

3 – Развернутый анализ препаратов, входящих в группу производных сульфонилмочевины приведен в табл. 3.

4 – Анализ препаратов Метформина приведен в табл. 4.

5 – Для препаратов группы «фиксированные комбинации (метформин+производные сульфонилмочевины) установленная доза ВОЗ (DDD) определена в количестве 2 таблетки в сутки.

На долю других групп ПССП приходилась лишь незначительная часть от общей структуры потребления ЛС: глиниды получали 1,6% пациентов, тиазолидиндионы – 0,3%, ингибиторы -глюкозидазы – 0,2% и лишь трем пациентам был назначен инновационный препарат из группы ингибиторов ДПП-4.

Важной характеристикой потребления ЛС является сравнение установленных (DDD) и назначенных суточных доз (PDD) для лекарственных препаратов, используемых для лечения СД2 (соотношение PDD/DDD). Полученные данные свидетельствуют о существенном расхождении между рекомендуемой экспертами ВОЗ суточной дозой ЛС и средней расчетной дозой ЛС, которая назначалась врачами в реальной клинической практике по данным ГРСД.

Средняя назначенная доза метформина была на 35% меньше установленной суточной дозы, а редко применявшиеся препараты – глиниды и пиоглитазон – назначались в дозе, на 50% меньше установленной Центром ВОЗ. Средняя суточная доза ингибиторов -глюкозидазы была на 20% меньше установленной (табл. 2).

С другой стороны, для фиксированных комбинаций ПССП (метформин+ПСМ) соотношение назначенной к установленной суточной дозе было >1 (средняя назначенная доза превышала установленную на 30%). Аналогичное соотношение было показано и для росиглитазона, средняя назначенная доза которого на 30% превышала установленную дозу (табл. 2).

Дополнительно мы провели ФЭ-анализ двух наиболее часто назначаемых групп ПССП – ПСМ и метформина.

В 2011 г. врачи назначали как оригинальный, так и различные генерические препараты самой популярной и наиболее широко применяемой группы – ПСМ (табл. 3). Соотношение средней назначенной суточной дозы к установленной суточной дозе для различных препаратов группы ПСМ приблизительно было равно 1, что отражает соответствие средней установленной суточной дозы установленным Центром ВОЗ. Исключение составил препарат глимепирид, средняя назначенная доза в реальной клинической практике была в два раза больше установленной (соотношение PDD/DDD = 2,15).

Таблица 3. Характеристика группы сахароснижающих препаратов – производных сульфонилмочевины

Метформин получали 67% больных (табл. 4). Анализ соотношения PDD/DDD показал, что данный препарат назначался в дозах, на 40% меньше установленной ВОЗ. Возможными причинами назначения более низкой суточной дозы могли быть плохая переносимость метформина вследствие возникновения побочных эффектов, возникающих на фоне приема препарата (диспепсические явления), а также наличие у 13% больных хронической болезни почек [11].

Таблица 4. Характеристика группы сахароснижающих препаратов — бигуаниды (метформин)

Анализ терапевтического профиля инсулина, назначенного 4661 (9,5%) больному СД2 в исследуемой группе, выявил следующие закономерности (табл. 5). Большинству пациентов (48%) проводилась инсулинотерапия в базис-болюсном режиме; лечение микс-инсулинами средней продолжительности действия получали 12% больных, остальные пациенты (40%) получали комбинированную терапию базальным инсулином в сочетании с различными ПССП.

Таблица 5. Терапевтический профиль потребления инсулина по группам АТС-классификации в 2011 г. в денежном и натуральном выражении

Из 2228 пациентов, получавших инсулин в базис-болюсном режиме, 451 (20%) человек получали аналоги инсулина человека ультракороткого действия (Апидра®, Хумалог® и Новорапид®), 1777 (80%) – инсулин короткого действия.

Среди 4661 пациентов, получавших базальный инсулин в режиме базис-болюсной терапии или в режиме комбинированного назначения (базис + ПССП), 2447 чел. (60%) применяли инсулин средней продолжительности действия, 1653 чел. (40%) – инсулины продленного действия (аналоги инсулина человека – Гларгин и Левемир) (рис. 2).

Доза, установленная ВОЗ для инсулина равна 40 ЕД/сут. В исследуемой группе пациентов средняя назначенная суточная доза микс-инсулинов примерно соответствовала установленной дозе (38 ЕД/сут). Суммарно средняя суточная доза инсулина у пациентов, находящихся на базис-болюсной инсулинотерапии, превышала установленную. В то же время, у пациентов, получающих только базальный инсулин, назначенная доза была меньше установленной примерно на 35%. Однако, учитывая наличие вариабельности индивидуальной потребности в инсулине у пациентов с СД и полученные результаты расчетов, подтвердивших имевшийся широкий терапевтический диапазон назначенных доз (от 6 ЕД/сут до 110 ЕД/сут), можно отметить, что назначенные суточные дозы инсулина в целом соответствовали установленным. Терапевтический профиль потребления инсулина представлен в табл. 5.

Анализ прямых медицинских затрат на проведение сахароснижающей терапии при СД2

Для определения прямых медицинских затрат на пероральную сахароснижающую терапию мы рассчитали среднюю стоимость 1 мг ПССП в рублях, исходя из которой была определена средняя стоимость годового курса лечения пациента. Данные о терапевтическом профиле потребления различных ПССП в г. Москве в 2011 г. в денежном и натуральном выражении представлены в табл. 2.

Учитывая, что 73% пациентов получали один из препаратов группы ПСМ, общие затраты на данную группу ПССП были максимальными при средней стоимости лечения 1 пациента в год – 4 123 руб. На втором месте по частоте назначения среди ПССП был метформин, который получали 67% больных как в виде монотерапии, так и в различных комбинациях; включая другие группы ПССП и инсулинотерапию, при средней стоимости лечения метформином 1 пациента в год – 3253 руб. Третье место по частоте назначения среди различных групп ПССП занимала группа – фиксированные комбинации метформина и глибенкламида (12% больных). Средняя стоимость лечения Глибометом® 2,5/400 составила 5156 руб., Глюковансом® 5/500 – 4967 руб.

Учитывая крайне низкую частоту назначения других групп ПССП, в том числе глинидов, тиазолидиндионов и ингибиторов -глюкозидазы (суммарно они были назначены 2% больных исследуемой группы), можно было бы предположить их незначительный вклад в общую сумму затрат на ПССП. Однако высокая стоимость тиазолидиндионов, в первую очередь, – росиглитазона (Авандия®), определила значительный вклад данной группы ПССП в общую сумму затрат на ПССП (общие затраты в год на росиглитазон составили 8 809 515 руб., несмотря на то, что данный препарат получали всего 0,4% больных). Средняя стоимость годового курса лечения 1 пациента росиглитазоном оказалась максимальной по сравнению со всеми остальными группами ПССП и составила 53 391 руб. Причинами наибольших затрат на лечение 1 пациента в год росиглитазоном явились высокая средневзвешенная стоимость 1 упаковки препарата, а также более высокая назначенная суточная доза препарата (7,76 мг в сутки), которая на 30% превышала установленную дозу ВОЗ (6 мг в сутки).

Всего 3 пациента (0,01%) получали пиоглитазон (Актос®) при средневзвешенной стоимости годового курса лечения 1 пациента – 35 916 руб.

Глиниды (Новонорм®) получали 1,8% пациентов, при средневзвешенной стоимости годового курса лечения 1 пациента 6196 руб.

Таким образом, наименее затратной схемой лечения при использовании различных ПССП в качестве монотерапии на 1 пациента в год явилась монотерапия метформином и ПСМ, а наиболее затратной – монотерапия тиазолидиндионами.

Далее более подробно проведен анализ потребления ПСМ и метформина.

Наиболее часто назначаемым препаратом группы ПСМ был глибенкламид, который получали 46% пациентов в виде монотерапии или в комбинации с метформином и/или базальным инсулином при средневзвешенной стоимости годового курса лечения 1 пациента – 1454 руб. (табл. 3). На втором месте по частоте потребления оказался гликлазид, который получали 39% пациентов при средневзвешенной стоимости годового курса лечения 1 пациента – 6447 руб., третье место занял глимепирид, который получали 14% пациентов, при средневзвешенной стоимости годового курса лечения 1 пациента 6318 руб.

В связи с тем, что объем потребления и объем продаж (стоимость) в денежном выражении препаратов глипизид (Глибенез-ретард®) и гликвидон (Глюренорм®) составили менее 1%, их влияние на общую стоимость терапии было незначимым (рис. 2 и 3).

Таким образом, в группе ПСМ наименее затратной явилась терапия глибенкламидом (Манинил®) (средневзвешенная стоимость годового курса лечения 1 пациента – 1454 руб.), по сравнению с терапией глимепиридом (Амарил®) и гликлазидом (Диабетон МВ®) (средневзвешенная стоимость годового курса лечения 1 пациента – 6316 руб. и 6477 руб. соответственно).

В то же время, учитывая частоту назначения различных ПСМ, наибольшая сумма в денежном выражении (61%) была потрачена на терапию гликлазидом.

Учитывая, что метформин был представлен как оригинальным, так и различными генерическими препаратами, мы провели сравнительный анализ объема потребления препарата в количественном и денежном выражении (рис. 4 и 5).

Следует отметить незначительное превалирование назначений оригинального препарата (Глюкофаж®), доля которого составила 61% в общем объеме потребления. Среди генерических препаратов метформина в общем объеме потребления первое место занял Сиофор® (21%), второе – Формин® (9%), третье – Новоформин® (6%). Отечественный препарат Метформин® (ОАО ХФК Акрихин (Россия)) получали всего 228 человек, что составило 0,7% назначений в соответствующей группе.

По сравнению со средней стоимостью лечения больных СД2 с использованием ПССП, инсулинотерапия является более затратным методом лечения. Так, средняя стоимость лечения 1 человека в год инсулином в базис-болюсном режиме введения составила 21 300 руб. (табл. 5). Средняя стоимость лечения 1 человека в год, получающего только базальный инсулин, равнялась 13 185 руб.Средняя стоимость лечения 1 человека на терапии микс-инсулинами была равна 13 826 руб.

Болюсная инсулинотерапия проводилась всего 4,6% пациентов исследуемой выборки. С этой целью пациенты получали аналоги человеческого инсулина короткого действия и инсулины короткого действия, всего 7 различных наименований инсулина человека, поставляемого в виде пенфилла (шприц-ручки) или во флаконе. Среди пациентов с СД2 аналоги инсулина человека короткого действия в 2011 г. получали лишь 20% больных с СД2, средняя суточная доза составляла 30,5 ЕД. Среди препаратов данной подгруппы 13% назначений приходилось на инсулин Аспарт (Новорапид®), 6% – на инсулин Лизпро (Хумалог®) и 1% – на инсулин Глулизин (Апидра®) (рис. 6). Суммарно затраты на аналоги инсулина человека короткого действия составили 33% от всей суммы затрат на инсулины короткого и ультракороткого действия.

Остальные 80% пациентов в качестве болюса получали инсулин человека короткого действия, средняя назначенная доза составила 26 ЕД. Наиболее часто назначался Инсуман рапид ГТ пенфилл или флаконы. Это составило в сумме 20% от всего объема потребления и 21% в денежном выражении (рис. 7). На втором месте по частоте назначений был Актрапид НМ (флаконы или пенфилл). Это составило 25% в количественном и 16% в денежном выражении. Третье место по частоте назначений занимал Хумулин Р (Пенфилл или флаконы), 19% в количественном и 16% в денежном выражении. Отечественный инсулин короткого действия Инсуран Р® получали 16% больных в количественном и 14% в денежном выражении.

Средневзвешенная стоимость лечения 1 больного в год аналогами инсулина человека короткого действия составила 13 210 руб., инсулинами короткого действия – 6822 ру