Preview

Сахарный диабет

Расширенный поиск

Терапия глибенкламидом: за или против?

https://doi.org/10.14341/2072-0351-6231

Полный текст:

Аннотация

Безопасность сахароснижающей терапии у пациентов c сахарным диабетом 2 типа (СД2) является одной из наиболее широко обсуж-даемых проблем в последние годы. И хотя однозначного мнения по данной проблеме нет, по данным ряда исследований терапия глибен-кламидом ассоциируется с повышением риска сердечно-сосудистой патологии, в частности инфаркта миокарда, и риска смертностипо сравнению с другими препаратами СМ (гликлазидом и глимепиридом).

Для цитирования:


Викулова О.К., Шестакова М.В. Терапия глибенкламидом: за или против? Сахарный диабет. 2011;14(3):92-96. https://doi.org/10.14341/2072-0351-6231

For citation:


Vikulova O.K., Shestakova M.V. Glibenclamide therapy: pros and cons. Diabetes mellitus. 2011;14(3):92-96. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/2072-0351-6231

Безопасность сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) является одной из наиболее широко обсуждаемых проблем современной диабетологии. Хронические коморбидные состояния при СД2, такие как нарушение функции почек и печени, сердечно-сосудистые осложнения могут значительно ограничить возможность назначения ряда сахароснижающих препаратов. Вопросы сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с СД2, большинство из которых уже имеют сердечно-сосудистую патологию, часто недиагностированную, стоят наиболее остро.

Впервые сведения о негативном влиянии производных сульфонилмочевины (СМ) на сердечно-сосудистую систему описаны в начале 70-х годов ХХ в. Это были результаты исследования University Group Diabetes Program (UGDP) [1], включившего 1527 больных СД2. При сравнении терапии толбутамидом, фенформином или инсулином (ленте) и плацебо было обнаружено, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда или смерть от цереброваскулярных осложнений) в группе больных, получавших лечение толбутамидом, была достоверно выше, чем в любой другой группе. И хотя последующие крупные исследования, в том числе UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) [2] и ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) [3], не подтвердили данные о повышении риска сердечнососудистых осложнений на терапии СМ, данные в отношении безопасности отдельных представителей этого класса (глибенкламида) остаются достаточно противоречивыми.

Глибенкламид и риски смертности

В основе потенциальных негативных сердечно-сосудистых эффектов глибенкламида рассматриваются два основных механизма – влияние на феномен ишемического прекондиционирования (ИПК) и гипогликемии.

ИПК: в сердце К+-АТФ-зависимые каналы в нормальных условиях находятся в закрытом состоянии. Они открываются в ответ на метаболический стресс, который возникает, например, при ишемии. Это индуцирует физиологический ответ для предупреждения повреждения миокарда, получивший название ИПК.

Установлено, что связывание глибенкламида с рецепторами миокарда способствует закрытию К+-АТФ-зависимых каналов, тем самым блокируя механизм ИПК [4, 5]. В отличие от глибенкламида, гликлазид, селективно взаимодействующий только с рецептором β-клетки [6], и глимепирид, обладающий не более чем 20% активностью глибенкламида в отношении рецепторов миокарда [7], не влияют на этот крайне важный защитный механизм. Однако могут ли различия в селективности рецепторного взаимодействия привести к повышению клинически значимых рисков, в том числе сердечно-сосудистых исходов?

Повышение риска общей и, в ряде случаев, сердечно-сосудистой смертности на терапии глибенкламидом по сравнению с другими препаратами СМ показано многими исследованиями, в том числе по данным крупных национальных регистров.

В этом отношении очень интересны данные крупного популяционного исследования 2011 г. [8], спланированного именно для изучения сердечно-сосудистого риска и смертности на терапии различными секретагогами по сравнению с метформином. После завершения UKPDS [9] метформин, показавший достоверное снижение риска развития сердечно-сосудистых исходов при СД2, часто используется в качестве стандарта для изучения эффектов других сахароснижающих препаратов. В анализ были включены данные Датского национального регистра всех пациентов в возрасте старше 20 лет, начавших терапию секретагогами или метформином с 1997 по 2006 гг. Большинство пациентов (77%) получали секретагоги или метформин в монотерапии в течение всего периода наблюдения, который в среднем составил 3,3 года. В общей сложности было включено 107 806 пациентов, из них 9607 – с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе. В качестве конечных точек оценивались общая, сердечно-сосудистая смертность и комбинированная точка, включавшая ИМ, инсульт или сердечно-сосудистую смерть.

Результаты анализа показали достоверное повышение риска общей смертности и комбинированной сердечно-сосудистой точки на терапии глибенкламидом у пациентов без ИМ и еще большее повышение рисков у пациентов с ИМ в анамнезе, достигавшее статистически значимых различий и по риску сердечно-сосудистой смертности. Аналогичные данные получены в группах других неселективных препаратов СМ – толбутамида, глипизида и глимепирида, как у больных с ИМ, так и без. И напротив, риски общей и сердечно-сосудистой смертности на терапии гликлазидом и репаглинидом значимо не отличались от группы метформина и между собой (табл. 1).

При анализе Украинского национального регистра [10], включившего 64 288 пациентов, получавших глибенкламид (n=50 341), глимепирид (n=2479) или гликлазид (n=11 368), терапия гликлазидом и глимепиридом ассоциировалась с достоверно меньшим риском общей смертности по сравнению с глибенкламидом: HR 0,33 (95% CI 0,26–0,41), р<0,001 и HR 0,605 (95% CI 0,413–0,886), р<0,001, соответственно. Статистическая значимость этого показателя сохранялась после добавления в регрессионную модель таких факторов, как возраст, длительность СД, пол, индекс массы тела (ИМТ), систолическое АД и уровень гликемии натощак (ГН). В отношении сердечно-сосудистой смертности достоверное снижение риска по сравнению с глибенкламидом отмечалось только в группе гликлазида: HR 0,29 (95% CI 0,21–0,38), р<0,001. Данные о более благоприятном сердечно-сосудистом прогнозе на терапии гликлазидом не только по сравнению с глибенкламидом, но и глимепиридом, выявленные в двух крупных исследованиях по данным регистров, не могут объясняться только действием на феномен ИПК, поскольку влияние глимепирида на миокард выражено в намного меньшей степени, чем у глибенкламида. Это возвращает нас к принципиальным отличиям в фармакокинетических свойствах гликлазида, а именно: обратимости взаимодействия с рецептором β-клетки, что предупреждает избыточную секрецию инсулина и способствует значимо меньшему риску гипогликемий, подтвержденному данными клинических исследований [11, 12].

В ряде исследований на терапии глибенкламидом выявлено повышение риска развития и ухудшение показателей выживаемости после ИМ [13, 14]. В исследовании по методу случай-контроль, где пациенты без СД, сопоставимые по возрасту и полу, использовались в качестве референсной контрольной группы, было выявлено повышение риска развития ИМ на терапии «старыми» производными СМ (глибенкламидом, толбутамидом, глипизидом): OR 2,07 (1,81–2,37) против 1,36 (1,01–1,84) на терапии глимепиридом/или гликлазидом. Кроме того, именно предшествующая терапия «старыми» неселективными препаратами ассоциировалась с повышением риска смертности в острой стадии ИМ: 1,29 (1,0–1,67) против 1,0 (0,53–1,90) по сравнению с лицами без СД соответственно [14].

Особый интерес представляют эффекты глибенкламида в группе риска – у пациентов СД в сочетании с ИБС. По данным крупного регистра Франции [15], включившего 1310 пациентов с ИМ, анализ предшествующей сахароснижающей терапии показал наименьшую смертность в группе пациентов, получавших СМ (3,9%) по сравнению с другими сахароснижающими препаратами (6,4%), инсулином (9,4%) или отсутствием терапии (8,4%), р=0,014. При этом внутри класса СМ смертность пациентов на терапии глибенкламидом (7,5%) была достоверно выше по сравнению с гликлазидом/или глимепиридом (2,7%), р=0,014.

В ретроспективном анализе с периодом наблюдения 5,0±1,6 лет, включившем 568 пациентов [16], из которых 378 получали глибенкламид и 190 – гликлазид, терапия глибенкламидом ассоциировалась с достоверным повышением риска общей смертности: HR 2,1 (1,2, 2,7), р<0,05. Сердечнососудистая смертность в группах глибенкламида и гликлазида составила 1,8 и 1,1% (кумулятивная частота 5,0 против 4,1%, р<0,05) соответственно, однако после поправки на возраст и пол различия не достигали статистической значимости. Аналогичная тенденция потери статистической значимости различий в многофакторной модели отмечалась и для нефатальных сердечно-сосудистых исходов. Тем не менее, у пациентов с предшествующей ИБС терапия глибенкламидом явилась значимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии: HR 2,5 (1,1, 5,6), р=0,034. В этом же исследовании были отмечены достоверные различия по частоте не сердечнососудистой смертности, в том числе с учетом множественных факторов риска (длительности СД, HbA1c, индекса коморбидности): ОR 3,1 (1,4, 6,7), р<0,001. Большинство не сердечно-сосудистых смертей было связано с онкологической патологией (преимущественно раком поджелудочной железы и легких). Статистически достоверное повышение смертности вследствие онкопатологии в группе глибенкламида сохранялось после поправки на возраст, пол, ИМТ и терапию инсулином и метформином: ОR 3,6 (1,1, 11,9), р<0,05. Следует отметить, что результаты подобного рода исследований по изучению связанных с терапией эффектов, основанные на эпидемиологических данных, должны восприниматься с определенной долей осторожности. Несмотря на многофакторный анализ, нельзя полностью исключить различия сравниваемых групп по целому ряду определяющих параметров. В частности, в данном исследовании пациенты, получавшие глибенкламид, имели большую длительность СД, более высокий уровень HbA1c, большую частоту осложнений (нейропатии и микроальбуминурии) и терапии инсулином.

Глибенкламид и аритмии: данные о влиянии глибенкламида на риск развития аритмий наиболее противоречивы. Действительно, ранние исследования 90-х годов указывают на протективное действие препарата [17, 18]. По данным исследования, включившего 232 пациента с СД2 и ИМ и 830 без диабета, наименьшая частота фибрилляции желудочков отмечалась в группе глибенкламида (1,9%) по сравнению с пациентами на терапии другими сахароснижающими препаратами (7,9%, р<0,05) и группой контроля без СД (9,9%, р<0,01) [18]. Однако в более поздних исследованиях продемонстрированы проаритмогенные эффекты глибенкламида в экспериментах на животных [19], а также в клинических исследованиях [15, 20]. Так, в исследовании по данным ранее упоминавшегося регистра пациентов СД2 с ИМ [15], наряду с достоверным повышением риска смертности в группе глибенкламида, было выявлено достоверное увеличение частоты аритмий/или ишемических осложнений (ре-инфарктов, инсультов): 18,3% против 10,9% на терапии гликлазидом/или глимепиридом (р=0,037).

Глибенкламид и гипогликемии


Гипогликемии – наиболее частое осложнение, ассоциируемое с классом СМ. Частота развития гипогликемий на терапии СМ варьирует от 1,8% до 59%, в том числе тяжелых – от 1,9% до 3,5% [21]. Благодаря высокому сродству к рецептору β-клетки, глибенкламид вызывает выраженную стимуляцию инсулиновой секреции, в том числе в межпрандиальный период. Обратной стороной максимальной сахароснижающей эффективности глибенкламида по сравнению с другими препаратами СМ является и самый высокий риск гипогликемий [21, 22]. Гипогликемия – один из мощных провоцирующих факторов ишемии миокарда, рассматривается в качестве независимого предиктора смертности, особенно у больных ИБС [23]. Нужна ли пациентам высокая сахароснижающая эффективность такой ценой – вопрос риторический.

Попробуем проанализировать метаанализ, который авторы Gangji A.S. с соавт. [22] статьи позиционируют как «определенную точку в вопросе влияния глибенкламида на сердечно-сосудистую систему», позволивший им сделать вывод о том, что «применение глибенкламида ассоциируется с более высокой частотой гипогликемических состояний, но не сопровождается повышением риска кардиоваскулярных событий, смерти и повышением массы тела». В метаанализе были использованы данные 21 статьи по 20 исследованиям с периодом наблюдения от 1 месяца до 10 лет, включившим 7047 пациентов. В анализ по гипогликемиям вошли все 20 исследований: из них 17 оценивали риск гипогликемий на терапии глибенкламидом по сравнению с другими секретагогами, в том числе СМ, и еще 3 исследования сравнивали глибенкламид с инсулином. Результаты показали, что по количеству пациентов с по крайней мере одним эпизодом гипогликемии глибенкламид ассоциировался с 52% увеличением риска по сравнению с другими секретагогами (RR 1,52, 95% CI 1,21–1,92) и 83% увеличением риска по сравнению с другими препаратами СМ (RR 1,83, 95% CI 1,35–2,49). По общей частоте гипогликемий на терапии глибенкламидом по сравнению с секретагогами риск был выше на 80% (RR 1,80, 95% CI 1,06–3,09), эти различия оставались значимыми при отборе исследований с приемлемым индексом гетерогенности – 44% (RR 1,44, 95% CI 1,13–1,85). Частота тяжелых гипогликемий на терапии глибенкламидом была в 4 раза выше по сравнению с другими препаратами СМ (4,69 (0,78–28,08)), но поскольку различия по этому показателю не достигали статистической значимости и оценивались только в 2 исследованиях, они не были включены в основные выводы анализа. В то же время выводы об отсутствии риска сердечно-сосудистых событий и смертности основывались на анализе данных всего 3 исследований [2, 24, 25], не включавших гликлазид. Только в 2 исследованиях препаратами сравнения были другие производные СМ – глимепирид [24], хлорпропамид и глипизид в UKPDS [2] – препараты, также оказывающие отрицательное влияние на процессы ИПК, и в одном – репаглинид [25]. Таким образом, анализ, не включавший сравнения с гликлазидом, нельзя считать полным. В данном случае можно скорее говорить не об отсутствии отрицательного действия глибенкламида, а о сравнимом влиянии на сердечно-сосудистые исходы глибенкламида с неселективными препаратами СМ первых поколений и глимепиридом. Кроме того, дизайн ни одного из исследований не предполагал изучения сердечно-сосудистых эффектов и, за исключением UKPDS, период наблюдения в этих исследованиях не был достаточен для их адекватной оценки, что указывается как существенный недостаток самими авторами данного анализа.

Заключение

Очень часто в рутинной клинической практике при назначении сахароснижающей терапии во внимание принимается быстрота наступления эффекта, кратковременная эффективность и, к сожалению, стоимость препарата. Это во многом объясняет широкое назначение глибенкламида. При этом отсроченные эффекты учитываются отнюдь не всегда. Полученная в последние годы доказательная база: результаты исследований ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: PretarAx and DiamicroN Modified Release Controlled Evaluation) [12] и ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [26] убеждают нас в том, насколько важен для долгосрочного прогноза риска осложнений и смертности учет фактора эффективность/безопасность терапии. В настоящее время во всем мире признана необходимость индивидуального подхода к лечению СД2, основанного на индивидуализации целей терапии в зависимости от исходного статуса, потребностей и рисков конкретного пациента.

Безусловно, окончательную точку в вопросах безопасности глибенкламида ставить пока рано. Остается актуальной необходимость организации исследований с использованием современной методологии оценки состояния сердечно-сосудистой системы с целью дальнейшего изучения рисков терапии СМ у больных СД2.

Тем не менее, длительный опыт применения данного препарата и данные клинических исследований уже сейчас позволяют четко выделить категории пациентов с СД2, у которых терапия глибенкламидом может быть сопряжена с повышением рисков: пожилые, пациенты с ИБС и другой тяжелой сердечнососудистой патологией, пациенты с хронической болезнью почек (препарат противопоказан при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2), с явлениями автономной нейропатии (снижением или отсутствием распознавания гипогликемий).

На осторожность при назначении терапии глибенкламидом указывают и ведущие рекомендации, регламентирующие тактику лечения СД2 в мире и России. В Консенсусе экспертов Американской Диабетической Ассоциации и Европейской Ассоциации по изучению диабета, в котором препараты СМ рекомендуются в качестве терапии первого ряда при интенсификации лечения СД2, существует поправка: кроме глибенкламида (глибурида) и хлорпропамида (в оригинале «Sulfnylureas other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide») [27]. Согласно проекту Консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД2 [28], терапия глибенкламидом ограничивается группой резерва при исходном уровне HbA1c от 6,5% до 7,5%: «из препаратов СМ предпочтительно назначение гликлазида МВ или глимепирида. Препарат глибенкламид не рекомендуется в качестве стартового сахароснижающего средства, поскольку ассоциирован с наиболее высоким риском гипогликемий». По мнению экспертов РАЭ, «приоритетом в выборе терапии должны стать безопасность и эффективность лечения… эти параметры являются гораздо более важными, чем стоимость препарата или длительность его применения в клинической практике».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией.

Список литературы

1. Sulsburg D.S. The UGDP study // JAMA. - 1971. - № 218. - Р. 1704-1705.

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compered with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - № 352. - Р. 837-853.

3. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A., et al. for the ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy // N. Engl. J. Med. - 2006. - № 355. - Р. 2427-2443.

4. Cleveland Jr. J.C., Meldrum D.R., Cain B.S., Banerjee A., Harken A.H. Oral sulfonylurea hypoglycemic agents prevent ischemic preconditioning in human myocardium. Two paradoxes revisited // Circulation. - 1997. - № 96. - Р. 29-32.

5. Klepzig H., Kober G., Matter C. et al. Sulfonylureas and ischemic preconditioning: a double-blind, placebo-controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide // Eur Heart J. - 1999. - № 20. - Р. 439-446.

6. Maddock H.L., Siedlecka S.M., Yellon D.M. Myocardial protection from either ischemic preconditioning or nicorandil is not blocked by gliclazide // Cardiovasc Drugs Ther. - 2004. - № 18. - Р. 113-119.

7. Mocanu M.M., Maddock H.L., Baxter G.F. et al. Glimepiride, a novel sulfonylurea, does not abolish myocardial protection afforded by either ischemic preconditioning or diazoxide // Circulation. - 2001. - № 103. - Р. 3111-3116.

8. Schramm T.K., Gislason G.H., Vaag A., Rasmussen J.N. et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study //European Heart Journal. - 2011; doi:10.1093/eurheartj/ehr077.

9. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) GrouP. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. - 1998. - № 352. - Р. 854-865.

10. Khalangot M., Tronko M., Kravchenko V., Kovtun V. Glibenclamiderelated excess in total and ardiovascular mortality risks: data from large Ukrainian observational cohort study // Diabetes Res Clin Pract. - 2009. - № 86. - Р. 247-253.

11. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U., Drzewoski J., Kempler P., Kvapil M., Novials A., Rottiers R., Rutten G.E.H.M., Shaw K.M. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients // European Journal of Clinical Investigation. - 2004. - № 34. - Р. 535-542.

12. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B. et al. The ADVANCE Collaborative GrouP. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - № 358. - Р. 2560-2572.

13. Thisted H., Johnsen S.P., Rungby J. Sulphonylureas and the risk of myocardial infarction // Metabolism. - 2006. - № 55. - S16-S19.

14. Johnsen S.P., Monster T.B., Olsen M.L. et al. Risk and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidibetic drugs // Am J Ther. - 2006. - № 13. - Р. 134-140.

15. Zeller M., Danchin N., Simon D. et al. Impact f type preadmission sulphonylureas on mortality and cardiovascular outcmes in diabetic patients with acute myocardial infarction // J. Clin. Endocrin. Metab. - 2010. - doi: 10.1210/jc.2010-0449.

16. Monami M., Balzi D., Lamanna C., Barchielli et al. Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer related mortality // Diabetes Metab Res Rev. - 2007. - № 23. - Р. 479-484.

17. Cacciapuoti F., Spiezia R., Bianchi U. et al. Effectiveness of glibenclamide on myocarial ischemic ventricular arrhythmias in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Am. J. Cardiol. - 1991. - № 67. - Р. 843-847.

18. Lomuscio A., Vergani D., Marano L., Castagnone M., Fiorentini C. Effects of glibenclamide on ventricular fibrillation in non-insulin-dependent diabetics with acute myocardial infarction // Coron. Artery. Dis. - 1994. - № 5(9). - Р. 767-771.

19. del Valle H.F., Lascano E.C., Negroni J.A., Crottogini A.J. Glibenclamide effects on reperfusion-induced malignant arrhythmias and left ventricular mechanical recovery from stunning in conscious sheep // Cardiovascular Research. - 2001. - № 50. - Р. 474-485.

20. Xianghua F., Weili W., Yangmei Y., Xuechao W. et al. Adverse effects of glibenclamide on myocardia perfusion in patients with acute myocardial infarction and type 2 diabetes mellitus. GWICC Abstracts 2010 // Heart. - 2010. - № 96: A126-A127

21. Salas M., Caro J.J. Are hypoglycemia and other adverse effects similar among sulphonylureas // Advers Drug react Toxicol Rev. - 2002. - № 21. - Р. 205-217.

22. Gangji A.S., Cukierman T., Gerstein H.C. et al. A systematic review and meta-analysis f hypoglycemia and cardiovascular events. A comparison of glyburide with other secretagogues and insulin // Diabetes care. - 2007. - № 30(2). - Р. 389-394.

23. Wei M., Gibbons L.W., Mitchell T.L. et al. Low fasting plasma glucose level as a predictor of cardiovascular disease and all-cause mortality // Circulation. - 2000. - № 101(17). - Р. 2047-2052.

24. Draeger K.E., Wernicke-Panten K., Lomp H.J. et al. Long-term treatment of type two diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl): a double-blind comparison with glibenclamide // Horm. Metab. Res. - 1996. - № 28. - Р. 419-425.

25. Marbury T., Huang W.C., Strange P., Lebovitz H. Repaglinide versus glyburide: a one-year comparison trial // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1999. - № 43. - Р. 155-166.

26. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C. et al. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - № 358. - Р. 2545-2559.

27. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association of the study of diabetes // Diabetes care. - 2008. - № 31. - Р. 1-11.

28. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Галстян г.Р., Майоров А.Ю., Мкртумян А.М, Петунина Н.А., Сухарева О.Ю. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа» // Сахарный диабет. - 2011. - № 1(50). - С. 95-105.


Об авторах

Ольга Константиновна Викулова
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва


Марина Владимировна Шестакова
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва


Для цитирования:


Викулова О.К., Шестакова М.В. Терапия глибенкламидом: за или против? Сахарный диабет. 2011;14(3):92-96. https://doi.org/10.14341/2072-0351-6231

For citation:


Vikulova O.K., Shestakova M.V. Glibenclamide therapy: pros and cons. Diabetes mellitus. 2011;14(3):92-96. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/2072-0351-6231

Просмотров: 345


ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)