Безопасность сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) является одной из наиболее широко обсуждаемых проблем современной диабетологии. Хронические коморбидные состояния при СД2, такие как нарушение функции почек и печени, сердечно-сосудистые осложнения могут значительно ограничить возможность назначения ряда сахароснижающих препаратов. Вопросы сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с СД2, большинство из которых уже имеют сердечно-сосудистую патологию, часто недиагностированную, стоят наиболее остро. Впервые сведения о негативном влиянии производных сульфонилмочевины (СМ) на сердечно-сосудистую систему описаны в начале 70-х годов ХХ в. Это были результаты исследования University Group Diabetes Program (UGDP) [1], включившего 1527 больных СД2. При сравнении терапии толбутамидом, фенформином или инсулином (ленте) и плацебо было обнаружено, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда или смерть от цереброваскулярных осложнений) в группе больных, получавших лечение толбутамидом, была достоверно выше, чем в любой другой группе. И хотя последующие крупные исследования, в том числе UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) [2] и ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) [3], не подтвердили данные о повышении риска сердечнососудистых осложнений на терапии СМ, данные в отношении безопасности отдельных представителей этого класса (глибенкламида) остаются достаточно противоречивыми. Глибенкламид и риски смертности В основе потенциальных негативных сердечно-сосудистых эффектов глибенкламида рассматриваются два основных механизма – влияние на феномен ишемического прекондиционирования (ИПК) и гипогликемии. ИПК: в сердце К+-АТФ-зависимые каналы в нормальных условиях находятся в закрытом состоянии. Они открываются в ответ на метаболический стресс, который возникает, например, при ишемии. Это индуцирует физиологический ответ для предупреждения повреждения миокарда, получивший название ИПК. Установлено, что связывание глибенкламида с рецепторами миокарда способствует закрытию К+-АТФ-зависимых каналов, тем самым блокируя механизм ИПК [4, 5]. В отличие от глибенкламида, гликлазид, селективно взаимодействующий только с рецептором β-клетки [6], и глимепирид, обладающий не более чем 20% активностью глибенкламида в отношении рецепторов миокарда [7], не влияют на этот крайне важный защитный механизм. Однако могут ли различия в селективности рецепторного взаимодействия привести к повышению клинически значимых рисков, в том числе сердечно-сосудистых исходов? Повышение риска общей и, в ряде случаев, сердечно-сосудистой смертности на терапии глибенкламидом по сравнению с другими препаратами СМ показано многими исследованиями, в том числе по данным крупных национальных регистров. В этом отношении очень интересны данные крупного популяционного исследования 2011 г. [8], спланированного именно для изучения сердечно-сосудистого риска и смертности на терапии различными секретагогами по сравнению с метформином. После завершения UKPDS [9] метформин, показавший достоверное снижение риска развития сердечно-сосудистых исходов при СД2, часто используется в качестве стандарта для изучения эффектов других сахароснижающих препаратов. В анализ были включены данные Датского национального регистра всех пациентов в возрасте старше 20 лет, начавших терапию секретагогами или метформином с 1997 по 2006 гг. Большинство пациентов (77%) получали секретагоги или метформин в монотерапии в течение всего периода наблюдения, который в среднем составил 3,3 года. В общей сложности было включено 107 806 пациентов, из них 9607 – с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе. В качестве конечных точек оценивались общая, сердечно-сосудистая смертность и комбинированная точка, включавшая ИМ, инсульт или сердечно-сосудистую смерть. Результаты анализа показали достоверное повышение риска общей смертности и комбинированной сердечно-сосудистой точки на терапии глибенкламидом у пациентов без ИМ и еще большее повышение рисков у пациентов с ИМ в анамнезе, достигавшее статистически значимых различий и по риску сердечно-сосудистой смертности. Аналогичные данные получены в группах других неселективных препаратов СМ – толбутамида, глипизида и глимепирида, как у больных с ИМ, так и без. И напротив, риски общей и сердечно-сосудистой смертности на терапии гликлазидом и репаглинидом значимо не отличались от группы метформина и между собой (табл. 1). При анализе Украинского национального регистра [10], включившего 64 288 пациентов, получавших глибенкламид (n=50 341), глимепирид (n=2479) или гликлазид (n=11 368), терапия гликлазидом и глимепиридом ассоциировалась с достоверно меньшим риском общей смертности по сравнению с глибенкламидом: HR 0,33 (95% CI 0,26–0,41), р<0,001 и HR 0,605 (95% CI 0,413–0,886), р<0,001, соответственно. Статистическая значимость этого показателя сохранялась после добавления в регрессионную модель таких факторов, как возраст, длительность СД, пол, индекс массы тела (ИМТ), систолическое АД и уровень гликемии натощак (ГН). В отношении сердечно-сосудистой смертности достоверное снижение риска по сравнению с глибенкламидом отмечалось только в группе гликлазида: HR 0,29 (95% CI 0,21–0,38), р<0,001. Данные о более благоприятном сердечно-сосудистом прогнозе на терапии гликлазидом не только по сравнению с глибенкламидом, но и глимепиридом, выявленные в двух крупных исследованиях по данным регистров, не могут объясняться только действием на феномен ИПК, поскольку влияние глимепирида на миокард выражено в намного меньшей степени, чем у глибенкламида. Это возвращает нас к принципиальным отличиям в фармакокинетических свойствах гликлазида, а именно: обратимости взаимодействия с рецептором β-клетки, что предупреждает избыточную секрецию инсулина и способствует значимо меньшему риску гипогликемий, подтвержденному данными клинических исследований [11, 12]. В ряде исследований на терапии глибенкламидом выявлено повышение риска развития и ухудшение показателей выживаемости после ИМ [13, 14]. В исследовании по методу случай-контроль, где пациенты без СД, сопоставимые по возрасту и полу, использовались в качестве референсной контрольной группы, было выявлено повышение риска развития ИМ на терапии «старыми» производными СМ (глибенкламидом, толбутамидом, глипизидом): OR 2,07 (1,81–2,37) против 1,36 (1,01–1,84) на терапии глимепиридом/или гликлазидом. Кроме того, именно предшествующая терапия «старыми» неселективными препаратами ассоциировалась с повышением риска смертности в острой стадии ИМ: 1,29 (1,0–1,67) против 1,0 (0,53–1,90) по сравнению с лицами без СД соответственно [14]. Особый интерес представляют эффекты глибенкламида в группе риска – у пациентов СД в сочетании с ИБС. По данным крупного регистра Франции [15], включившего 1310 пациентов с ИМ, анализ предшествующей сахароснижающей терапии показал наименьшую смертность в группе пациентов, получавших СМ (3,9%) по сравнению с другими сахароснижающими препаратами (6,4%), инсулином (9,4%) или отсутствием терапии (8,4%), р=0,014. При этом внутри класса СМ смертность пациентов на терапии глибенкламидом (7,5%) была достоверно выше по сравнению с гликлазидом/или глимепиридом (2,7%), р=0,014. В ретроспективном анализе с периодом наблюдения 5,0±1,6 лет, включившем 568 пациентов [16], из которых 378 получали глибенкламид и 190 – гликлазид, терапия глибенкламидом ассоциировалась с достоверным повышением риска общей смертности: HR 2,1 (1,2, 2,7), р<0,05. Сердечнососудистая смертность в группах глибенкламида и гликлазида составила 1,8 и 1,1% (кумулятивная частота 5,0 против 4,1%, р<0,05) соответственно, однако после поправки на возраст и пол различия не достигали статистической значимости. Аналогичная тенденция потери статистической значимости различий в многофакторной модели отмечалась и для нефатальных сердечно-сосудистых исходов. Тем не менее, у пациентов с предшествующей ИБС терапия глибенкламидом явилась значимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии: HR 2,5 (1,1, 5,6), р=0,034. В этом же исследовании были отмечены достоверные различия по частоте не сердечнососудистой смертности, в том числе с учетом множественных факторов риска (длительности СД, HbA1c, индекса коморбидности): ОR 3,1 (1,4, 6,7), р<0,001. Большинство не сердечно-сосудистых смертей было связано с онкологической патологией (преимущественно раком поджелудочной железы и легких). Статистически достоверное повышение смертности вследствие онкопатологии в группе глибенкламида сохранялось после поправки на возраст, пол, ИМТ и терапию инсулином и метформином: ОR 3,6 (1,1, 11,9), р<0,05. Следует отметить, что результаты подобного рода исследований по изучению связанных с терапией эффектов, основанные на эпидемиологических данных, должны восприниматься с определенной долей осторожности. Несмотря на многофакторный анализ, нельзя полностью исключить различия сравниваемых групп по целому ряду определяющих параметров. В частности, в данном исследовании пациенты, получавшие глибенкламид, имели большую длительность СД, более высокий уровень HbA1c, большую частоту осложнений (нейропатии и микроальбуминурии) и терапии инсулином. Глибенкламид и аритмии: данные о влиянии глибенкламида на риск развития аритмий наиболее противоречивы. Действительно, ранние исследования 90-х годов указывают на протективное действие препарата [17, 18]. По данным исследования, включившего 232 пациента с СД2 и ИМ и 830 без диабета, наименьшая частота фибрилляции желудочков отмечалась в группе глибенкламида (1,9%) по сравнению с пациентами на терапии другими сахароснижающими препаратами (7,9%, р<0,05) и группой контроля без СД (9,9%, р<0,01) [18]. Однако в более поздних исследованиях продемонстрированы проаритмогенные эффекты глибенкламида в экспериментах на животных [19], а также в клинических исследованиях [15, 20]. Так, в исследовании по данным ранее упоминавшегося регистра пациентов СД2 с ИМ [15], наряду с достоверным повышением риска смертности в группе глибенкламида, было выявлено достоверное увеличение частоты аритмий/или ишемических осложнений (ре-инфарктов, инсультов): 18,3% против 10,9% на терапии гликлазидом/или глимепиридом (р=0,037). Глибенкламид и гипогликемии Гипогликемии – наиболее частое осложнение, ассоциируемое с классом СМ. Частота развития гипогликемий на терапии СМ варьирует от 1,8% до 59%, в том числе тяжелых – от 1,9% до 3,5% [21]. Благодаря высокому сродству к рецептору β-клетки, глибенкламид вызывает выраженную стимуляцию инсулиновой секреции, в том числе в межпрандиальный период. Обратной стороной максимальной сахароснижающей эффективности глибенкламида по сравнению с другими препаратами СМ является и самый высокий риск гипогликемий [21, 22]. Гипогликемия – один из мощных провоцирующих факторов ишемии миокарда, рассматривается в качестве независимого предиктора смертности, особенно у больных ИБС [23]. Нужна ли пациентам высокая сахароснижающая эффективность такой ценой – вопрос риторический. Попробуем проанализировать метаанализ, который авторы Gangji A.S. с соавт. [22] статьи позиционируют как «определенную точку в вопросе влияния глибенкламида на сердечно-сосудистую систему», позволивший им сделать вывод о том, что «применение глибенкламида ассоциируется с более высокой частотой гипогликемических состояний, но не сопровождается повышением риска кардиоваскулярных событий, смерти и повышением массы тела». В метаанализе были использованы данные 21 статьи по 20 исследованиям с периодом наблюдения от 1 месяца до 10 лет, включившим 7047 пациентов. В анализ по гипогликемиям вошли все 20 исследований: из них 17 оценивали риск гипогликемий на терапии глибенкламидом по сравнению с другими секретагогами, в том числе СМ, и еще 3 исследования сравнивали глибенкламид с инсулином. Результаты показали, что по количеству пациентов с по крайней мере одним эпизодом гипогликемии глибенкламид ассоциировался с 52% увеличением риска по сравнению с другими секретагогами (RR 1,52, 95% CI 1,21–1,92) и 83% увеличением риска по сравнению с другими препаратами СМ (RR 1,83, 95% CI 1,35–2,49). По общей частоте гипогликемий на терапии глибенкламидом по сравнению с секретагогами риск был выше на 80% (RR 1,80, 95% CI 1,06–3,09), эти различия оставались значимыми при отборе исследований с приемлемым индексом гетерогенности – 44% (RR 1,44, 95% CI 1,13–1,85). Частота тяжелых гипогликемий на терапии глибенкламидом была в 4 раза выше по сравнению с другими препаратами СМ (4,69 (0,78–28,08)), но поскольку различия по этому показателю не достигали статистической значимости и оценивались только в 2 исследованиях, они не были включены в основные выводы анализа. В то же время выводы об отсутствии риска сердечно-сосудистых событий и смертности основывались на анализе данных всего 3 исследований [2, 24, 25], не включавших гликлазид. Только в 2 исследованиях препаратами сравнения были другие производные СМ – глимепирид [24], хлорпропамид и глипизид в UKPDS [2] – препараты, также оказывающие отрицательное влияние на процессы ИПК, и в одном – репаглинид [25]. Таким образом, анализ, не включавший сравнения с гликлазидом, нельзя считать полным. В данном случае можно скорее говорить не об отсутствии отрицательного действия глибенкламида, а о сравнимом влиянии на сердечно-сосудистые исходы глибенкламида с неселективными препаратами СМ первых поколений и глимепиридом. Кроме того, дизайн ни одного из исследований не предполагал изучения сердечно-сосудистых эффектов и, за исключением UKPDS, период наблюдения в этих исследованиях не был достаточен для их адекватной оценки, что указывается как существенный недостаток самими авторами данного анализа. Заключение Очень часто в рутинной клинической практике при назначении сахароснижающей терапии во внимание принимается быстрота наступления эффекта, кратковременная эффективность и, к сожалению, стоимость препарата. Это во многом объясняет широкое назначение глибенкламида. При этом отсроченные эффекты учитываются отнюдь не всегда. Полученная в последние годы доказательная база: результаты исследований ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: PretarAx and DiamicroN Modified Release Controlled Evaluation) [12] и ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [26] убеждают нас в том, насколько важен для долгосрочного прогноза риска осложнений и смертности учет фактора эффективность/безопасность терапии. В настоящее время во всем мире признана необходимость индивидуального подхода к лечению СД2, основанного на индивидуализации целей терапии в зависимости от исходного статуса, потребностей и рисков конкретного пациента. Безусловно, окончательную точку в вопросах безопасности глибенкламида ставить пока рано. Остается актуальной необходимость организации исследований с использованием современной методологии оценки состояния сердечно-сосудистой системы с целью дальнейшего изучения рисков терапии СМ у больных СД2. Тем не менее, длительный опыт применения данного препарата и данные клинических исследований уже сейчас позволяют четко выделить категории пациентов с СД2, у которых терапия глибенкламидом может быть сопряжена с повышением рисков: пожилые, пациенты с ИБС и другой тяжелой сердечнососудистой патологией, пациенты с хронической болезнью почек (препарат противопоказан при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2), с явлениями автономной нейропатии (снижением или отсутствием распознавания гипогликемий). На осторожность при назначении терапии глибенкламидом указывают и ведущие рекомендации, регламентирующие тактику лечения СД2 в мире и России. В Консенсусе экспертов Американской Диабетической Ассоциации и Европейской Ассоциации по изучению диабета, в котором препараты СМ рекомендуются в качестве терапии первого ряда при интенсификации лечения СД2, существует поправка: кроме глибенкламида (глибурида) и хлорпропамида (в оригинале «Sulfnylureas other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide») [27]. Согласно проекту Консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД2 [28], терапия глибенкламидом ограничивается группой резерва при исходном уровне HbA1c от 6,5% до 7,5%: «из препаратов СМ предпочтительно назначение гликлазида МВ или глимепирида. Препарат глибенкламид не рекомендуется в качестве стартового сахароснижающего средства, поскольку ассоциирован с наиболее высоким риском гипогликемий». По мнению экспертов РАЭ, «приоритетом в выборе терапии должны стать безопасность и эффективность лечения… эти параметры являются гораздо более важными, чем стоимость препарата или длительность его применения в клинической практике». Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией.