Preview

Сахарный диабет

Расширенный поиск

Лираглутид - возможности комплексного терапевтического подхода в терапии СД 2 типа

https://doi.org/10.14341/2072-0351-5807

Полный текст:

Аннотация

На сегодняшний день, безусловно, сложно представить оптимальную терапию СД 2 типа без баланса между эффективным гликемическим контролем и минимизацией риска гипогликемий. Но, появившаяся с приходом агонистов ГПП-1 возможность воплощать вне-гликемические эффекты терапии - влияние на кардио-метаболические факторы риска: АД, массу тела, липиды, а также, потенциальная возможность влияния на ключевую поломку? - прогрессирующее снижение функции бета-клеток, без сомнения, открывает новый этап в терапии СД 2 типа. Если коротко суммировать все положительные эффекты, продемонстрированные в программе LEAD, можно утверждать, что эффекты лираглутида выходят далеко за рамки традиционного представления о сахароснижающей терапии: наряду с тем, что от 52 до 65% пациентов достигают целей HbA1c < 7% при минимальном риске гипогликемий, лираглутид вызывает быстрое и устойчивое снижение массы тела, клинически значимое снижение систолического артериального давления, и улучшение функции бета-клеток. Таким образом, по мере внедрения в клиническую практику аналога человеческого ГПП-1, врачи и пациенты получат возможность реального отражения целого ряда положительных эффектов нативного ГПП-1. И, чем раньше, на более раннем этапе терапии, может быть предоставлена эта возможность, ? тем лучше.

Для цитирования:


Шестакова М.В. Лираглутид - возможности комплексного терапевтического подхода в терапии СД 2 типа. Сахарный диабет. 2009;12(5):3-6. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5807

For citation:


Shestakova M.V. Liraglutid - vozmozhnosti kompleksnogo terapevticheskogo podkhoda v terapii SD 2 tipa. Diabetes mellitus. 2009;12(5):3-6. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/2072-0351-5807

Введение

В настоящее время в условиях массовой эпидемии сахарного диабета типа 2 (СД 2) и стремительно растущего фармацевтического рынка сахароснижающих препаратов ужесточаются требования к качеству оказания медицинской помощи и качеству предлагаемых препаратов. Успешная терапия СД 2 подразумевает сегодня уже не только оптимальную коррекцию углеводного обмена и длительное поддержании целевых значений гликемии, но и максимальную безопасность назначенной терапии: прежде всего сведение к минимуму риска развития гипогликемий, безопасность со стороны сердечно-сосудистой системы, отсутствие прибавки массы тела и др. С высоты 21 века довольно хорошо виден тот прогресс, который достигнут в терапии СД типа 2: повсеместно внедрены новые средства, устраняющие инсулинорезистентность (тиазолидиндионы), препараты, усиливающие секрецию иснулина (глиниды), аналоги генноинженерного инсулина ультракороткого и суточного беспикового действия; двухфазные инсулиновые аналоги. К сожалению, современная сахароснижающая терапия не лишена целого ряда побочных эффектов, которые вносят ограничения в их применение (гипогликемии, прибавка веса, сердечная недостаточность). К тому же эта терапия в настоящее время не способна остановить прогрессирующую потерю инсулинсекретирующей функции β-клеток у больных СД 2. Полная утрата способности секретировать инсулин, как правило, наступает через 7 – 10 лет от начала диабета.

В связи с этим в мире продолжались поиски идеального препарата для лечения больных СД 2, который будет обеспечивать не только качественный и постоянный контроль уровня гликемии без увеличения массы тела, без риска развития гипогликемии, без негативного влияния на сердце, почки, печень, но и препятствовать потере секреторной функции β-клеток.

Сегодня появились надежды на то, что такой класс препаратов найден – это инкретины – гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. Наиболее эффективным в плане регуляции гомеостаза глюкозы оказался гормон глюкагоноподобный пептид -1 (ГПП-1) [1,2,3]. Эндогенная секреция ГПП-1 при СД 2 снижена, однако его стимулирующий эффект на секрецию инсулина абсолютно сохранен. Недостатком этого пептида является то, что он быстро, в течение 2 минут подвергается расщеплению ферментом дипептидилпептидазой 4 типа (ДПП-4) [4,5,6]. В связи с этим фармацевтические компании направили свои усилия на синтез препаратов ГПП-1, устойчивых к разрушающему действию ДПП-4 (миметики, или аналоги ГПП-1), и препаратов, блокирующих действие ДПП-4 (ингибиторы ДПП-4). В то время как оба класса препаратов воздействуют на панкреатические островки, стимулируя секрецию инсулина и ингибируя секрецию глюкагона, агонисты ГПП-1 также замедляют опорожнение желудка и способствуют насыщению, что, как показали клинические исследования, приводит к снижению веса [7,8].

После успешного клинического применения первого агониста ГПП-1 (эксенатид) и ингибиторов ДПП-4 (ситаглиптин и вилдаглиптин), ряд ингибиторов ДПП-4 и агонистов ГПП-1 завершают последнюю стадию клинической разработки. В данном обзоре рассматриваются результаты клинических исследований, в которых проводилась оценка эффективности и безопасности уже появившегося в мировой клинической практике первого аналога человеческого ГПП1 для введения один раз в день – лираглутида, и делается акцент на новых терапевтических подходах в его назначении.

Лираглутид

Лираглутид («Ново Нордиск», Дания) – первый аналог человеческого ГПП-1 (чГПП-17–37), для введения один раз в день, имеющий всего 2 различия в структуре в сравнении с нативной молекулой ГПП-1: замена одного аминокислотного остатка (аргинина на лизин) в 34 положении и присоединение в 26 положении к лизину боковой цепочки из С16 пальмитиновой кислоты (Рис 1).

Эти изменения способствуют связыванию лираглутида с сывороточным альбумином, олигомеризации в гептамеры, а также обеспечивают резистентность к ДПП-4-опосредованной инактивации, что приводит к удлинению периода полувыведения препарата. Равновесная концентрация лираглутида в плазме сохраняется в течение 24 часов после однократной подкожной инъекции. Исследования II фазы для определения оптимальной дозы продемонстрировали, что лираглутид обладает всеми ожидаемыми свойствами ГПП-1 у людей: его введение обеспечивает контроль глюкозы в течение 24 ч, низкую частоту гипогликемии, а также снижение массы тела у большинства пациентов [9].

Третья фаза программы клинических испытаний LEAD (Эффекты и действие лираглутида при диабете) ставила целью оценить лираглутид в монотерапии и в комбинации с одним или несколькими ПССП (Рис. 2). Программа включила более 4000 пациентов с СД 2 типа и осуществлялась в 600 центрах, в 41 стране, включая Россию. Проанализированные результаты исследований LEAD продемонстрировали эффективность и безопасность лираглутида в монотерапии (LEAD-3), в дополнение к терапии одним ПССП (метформином в LEAD-2 и глимепиридом в LEAD-1) , а также в дополнение к терапии двумя ПССП (метформин и росиглитазон в LEAD4 и метформин и глимепирид в LEAD-5).

Динамика снижения HbA1c в этих исследованиях составила в среднем до 1.6%. Максимальное снижение HbA1c при добавлении лирагулутида к монотерапии метформином составило 2,18% [10-15].

Без сомнения, когда появляется новый препарат, важна долгосрочная оценка его эффективности и безопасности. В ходе 52-недельного исследования проводилось сравнение эффективности лечения глимепиридом с монотерапией лираглутидом (1,2 мг или 1,8 мг ежедневно) у пациентов с СД 2 типа (LEAD-3). Лираглутид более эффективно, чем глимепирид снижал уровень HbA1c (на 0,84% и 1,14%, соответственно в сравнении с 0,5% в группе производного сульфонилмочевины). Более того, у пациентов, получавших лираглутид, снизился вес и артериальное давление, в то время как у пациентов, получавших глимепирид, наблюдалось увеличение массы тела [11]. Два года монотерапии лираглутидом [16] (1.8 и 1.2 мг) продемонстрировали стабильную динамику снижения A1C с минимальным риском гипогликемий (-1.1; -0.9% соответственно, в сравнении с -0.6% на глимепириде). (Рис. 3).

53-58% пациентов на лираглутиде достигли целевого A1C <7.0% через 2 года терапии дозами 1.8 и 1.2 мг в сравнении с 37% на глимепириде (p=0.0054 и p=0.0269). Частота гипогликемий (<3.1. ммоль/л) была в 6 раз ниже на обеих дозах лираглутида в сравнении с глимепиридом (p=0.0001 и p<0.0001). Два терапевтических подхода были стабильны по влиянию на массу тела: у пациентов, получавших лираглутид, вес снизился, в то время как у пациентов, получавших глимепирид, наблюдалось увеличение массы тела.

Исследования LEAD-1 и LEAD 2 позволяют оценить сравнительную эффективность различных вариантов комбинированной терапии с участием аналога человеческого ГПП1: LEAD 1 – лираглутид + глимепирид с комбинацией росиглитазон + глимепирид; LEAD 2 – лираглутид + метформин в сравнении с комбинацией глимепирид + метформин. В исследовании LEAD 1 эффективность лираглутида и росиглитазона сравнивалась у пациентов с отсутствием оптимального гликемического контроля на глимепириде.

Лираглутид в дозе 1,2 или 1,8 мг превосходил по эффективности росиглитазон, дополнительно снижая уровень гликемии натощак, а также HbA1c в течение 26 недель. Более того, у пациентов, получавших лираглутид, не наблюдалось увеличения массы тела в отличие от пациентов из группы росиглитазона, в которой была зарегистрирована средняя прибавка веса на 2,1 кг [12].

Эффективность назначения глимепирида 4 мг один раз в день сравнивалась с эффективностью лираглутида 0,6–1,8 мг ежедневно, в течение 26 недель у пациентов с неудовлетворительным контролем на метформине (LEAD-2)[13]. Лираглутид был сопоставим по эффективности с глимепиридом при снижении уровня HbA1c (среднее снижение около 1%). Однако, у пациентов, получавших лираглутид, регистрировалось меньше случаев легких гипогликемических эпизодов, снижение артериального давления (2–3 мм рт.ст.) по сравнению с пациентами, получавшими глимепирид.

Аналогично, лираглутид способствовал более эффективному снижению уровня HbA1c и массы тела, чем инсулин гларгин на фоне сопутствующей терапии метформином и глимепиридом (LEAD-5). Целевые уровни гликемии (HbA1c ≤6,5% и <7%) были достигнуты у большего числа пациентов в группе лираглутида (37,1% и 53,1%, соответственно), по сравнению с группой инсулина гларгина (23,6% и 45,8%, соответственно) [14]. Более того у пациентов в группе лираглутида уменьшилась окружность талии и снизился вес на 1,8 кг, в то время как лечение инсулином гларгин сопровождалось увеличением массы тела на 1,6 кг. Терапия лираглутидом привела к улучшению соотношения проинсулин:с-пептид, снижению систолического артериального давления однако, у 5 пациентов в группе лираглутида было зарегистрировано шесть тяжелых случаев гипогликемий (n = 5), в то время частота легких гипогликемий не отличалась между группами [14].

В ходе открытого 26-недельного исследования, LEAD-6, сравнивались два представителя класса агонистов рецепторов ГПП-1: эксенатид и лираглутид. Лираглутид в дозе 1,8 мг более значимо снижал уровень глюкозы натощак и HbA1c, чем эксенатид в дозе 10 мкг два раза в день (1,12% против 0,79%, соответственно) в то время как снижение массы тела и артериального давления было приблизительно одинаковым в обеих группах [15]. Больше пациентов на лираглутиде в сравнении с эксенатидом достигли цели HbA1c <7% (54% vs. 43%, соответственно; при этом, частота легких гипогликемий у пациентов, получавших лираглутид, была достоверно ниже, чем у пациентов, получавших эксенатид. Переносимость в плане тошноты, в целом была лучше на лираглутиде. Пациенты в группе эксенатида спустя 30 недель переводились на лираглутид и в течение последующих 14 недель демонстрировали дальнейшее снижение уровня HbA1c дополнительно на 0,3% [17]. У пациентов, переведенных с эксенатида на лираглутид, отмечалось улучшение показателей функции бета – клетки по модели HOMA-B, снижение массы тела и систолического АД. Таким образом, результаты расширенного периода исследования LEAD-6 показали, что лираглутид хорошо переносится пациентами и обеспечивает дополнительные преимущества по контролю гликемиии и кардиометаболическим факторам риска.

Анализируя результаты программы LEAD, можно заключить, что управление гликемическим контролем сегодня возможно сочетать с управлением факторами сердечно-сосудистого риска. Снижение массы тела – общий (как правило, желаемый) исход терапии лираглутидом. Исследования программы LEAD демонстрируют, что снижение массы тела на лираглутиде выражено в большей степени по мере увеличения исходного ИМТ. Интересны данные по снижению систолического давления до 6,6 мм рт. ст. у больных, получающих лираглутид. Снижение артериального давления уже через 1 неделю от момента начала терапии свидетельствует об отсутствии зависимости динамики АД от снижения массы тела. Снижение систолического давления - не единственный положительный эффект лираглутида в отношении снижения факторов риска развития ССЗ. Дальнейшие проспективные исследования в этом направлении могли бы подтвердить имеющиеся данные о независимом от улучшения гликемического контроля кардиопротективном эффекте лираглутида у пациентов сахарным диабетом 2 типа.

Очень важным является отслеживание профиля нежелательных явлений, когда речь идет о новом классе препаратов. Наиболее частые нежелательные явления при применении лираглутида, как и ожидалось, были со стороны желудочнокишечного тракта. При этом следует отметить, что в большинстве случаев они носили легкий или умеренный характер [9]. Тошнота, развившаяся на фоне приема препарата, носила транзиторный характер и была зарегистрирована менее чем в 10% случаев против 2-3% в группе плацебо.

Результаты мета-анализа исследований LEAD 1-6 свидетельствуют о появившейся возможности комплексного терапевтического воздействия на спектр проблем СД 2 типа: лираглутид в сравнении с другими сахароснижающими препаратами, обеспечивает более эффективное целевое достижение конечного комплекса, объединяющего в себе три важнейших параметра метаболического контроля: HbA1c, систолическое АД и массу тела.

Вопросы, требующие ответа

Существенное количество данных доклинических и клинических исследований свидетельствует о том, что активация ГПП-1-рецептора способствует увеличению массы β-клеток посредством стимуляции их пролиферации и угнетения апоптоза. Хотя методы лечения на основе инкретинов демонстрируют весомый модифицирующий потенциал благодаря влиянию на β-клетки [3], клинические исследования до сегодняшнего дня предоставили недостаточно информации, которая свидетельствует о регенеративном или защитном действии агонистов ГПП-1 или ингибиторов ДПП-4 на функцию β-клеток у пациентов с СД.

Большинство клинических исследований, демонстрирующих улучшение функции β-клеток у пациентов, получающих агонисты ГПП-1 или ингибиторы ДПП-4, являлись краткосрочными, не достаточно хорошо контролируемыми в плане коррекции глюкозоиндуцируемого липотоксичного действия, а также в них часто отсутствовали контрольные группы с активными препаратами сравнения.

Так, например, эксенатид был предложен для возможного лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа после трансплантации островков, тем не менее на сегодняшний день нет убедительных доказательств того, что он способен сохранять трансплантированные β-клетки у людей [18,19].

Безусловно, безопасность любого сахароснижающего препарата в отношении сердечно-сосудистой системы представляет большой интерес. В связи с этим, необходимы дальнейшие исследования по влиянию агонистов ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему человека. Поскольку лечение агонистами ГПП-1 связано со снижением массы тела, артериального давления и улучшением профиля липидов плазмы, данный класс препаратов едва ли может отрицательно модулировать риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД [20]. Более того, предварительные результаты пилотных исследований лираглутида у людей свидетельствуют о том, что аналог человеческого ГПП-1 может оказывать благоприятное воздействие при сердечной недостаточности [21] или после перенесенного инфаркта миокарда [22]. Дальнейшие проспективные исследования в этом направлении могли бы подтвердить имеющиеся данные о независимом от улучшения гликемического контроля кардиопротективном эффекте лираглутида у пациентов сахарным диабетом 2 типа. Еще меньше получено данных по воздействию ДПП-4 на сердечно-сосудистую систему, при этом назначение ингибиторов ДПП-4 не сопровождается, как правило, снижением массы тела или артериального давления. Следовательно, степень, с которой агонисты ГПП-1 или ингибиторы ДПП-4 модифицируют риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД, не известна и требует дальнейшего изучения.

Выводы

На сегодняшний день, безусловно, сложно представить оптимальную терапию СД 2 типа без баланса между эффективным гликемическим контролем и минимизацией риска гипогликемий. Но, появившаяся с приходом агонистов ГПП-1 возможность воплощать вне-гликемические эффекты терапии - влияние на кардио-метаболические факторы риска: АД, массу тела, липиды, а также, потенциальная возможность влияния на «ключевую поломку» - прогрессирующее снижение функции бета-клеток, без сомнения, открывает новый этап в терапии СД 2 типа. Если коротко суммировать все положительные эффекты, продемонстрированные в программе LEAD, можно утверждать, что эффекты лираглутида выходят далеко за рамки традиционного представления о сахароснижающей терапии: наряду с тем, что от 52 до 65% пациентов достигают целей HbA1c < 7% при минимальном риске гипогликемий, лираглутид вызывает быстрое и устойчивое снижение массы тела, клинически значимое снижение систолического артериального давления, и улучшение функции бета-клеток.

Таким образом, по мере внедрения в клиническую практику аналога человеческого ГПП-1, врачи и пациенты получат возможность реального отражения целого ряда положительных эффектов нативного ГПП-1. И, чем раньше, на более раннем этапе терапии, может быть предоставлена эта возможность, – тем лучше.

Список литературы

1. Kreymann, B., Williams, G., Ghatei, M. A. & Bloom, Glucagon-like pep- tide-17–36: a physiological incretin in man. Lancet; 2: 1300–1304, 1987.

2. Deacon, C. F. Therapeutic strategies based on glucagon-like peptide 1. Diabetes; 53: 2181–2189,2004.

3. Drucker, D. J. The biology of incretin hormones. Cell. Metab.; 3: 153– 165, 2006.

4. Drucker, D. J. & Nauck, M. A. The incretin system: glucagon-like peptide-receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 dia- betes. Lancet; 368: 1696–1705, 2006.

5. Deacon, C. F., Johnsen, A. H. & Holst, J. J. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab.; 80: 952–957, 1995.

6. Kieffer, T. J., Mcintosh, C. H. & Pederson, R. A. Degradation of glucose- dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like pep- tide-1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase iv. Endocrinology; 136: 3585–3596, 1995.

7. Højberg, P. V. et al. Four weeks of near normalisation of blood glucose im- proves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-de- pendent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes. Diabetologia; 52: 199–207, 2008.

8. Zander, M., Madsbad, S., Madsen, J. L. & Holst, J. J. effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and b-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet; 359: 824–830, 2002.

9. Vilsbоll T, Zdravkovic M, Le-Thi T, Krarup T, Schmitz O, Courreges J et al. Liraglutide significantly improves glycemic control, and lowers body weight without risk of either major or minor hypoglycemic episodes in subjects with Type 2 diabetes. Diabetes Care; 30: 1608–1610, 2007.

10. Zinman B et al. Efficacy and safety of the human GLP-1 analog liraglutide in combination with metformin and TZD in patients with type 2 diabetes mellitus (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care; 32: 1224-1230, 2009.

11. Garber A et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 di- abetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet; 373 (9662): 473-481, 2009

12. Marre M et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in sub- jects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabetic Medicine; 268-278, 2009

13. Nauck M et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes mellitus (LEAD-2 Met). Diabetes Care; 32:84-90, 2009

14. Russell-Jones D et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combina- tion with metformin and sulphonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus: a randomised controlled trial (LEAD-5 met+SU). Diabetologia; 52:2046- 2053, 2009.

15. Buse J et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet; 374:39-47, 2009)

16. Garber А, Henry R. et al. Monotherapy with Liraglutide, a Once-daily Human GLP-1 Analog, Provides Sustained Reductions in A1C, FPG, and Weight Compared with Glimepiride in Type 2 Diabetes: LEAD-3 mono 2-year Results 69th ADA Scientific Sessions Abstract Book, Oral presenta- tion 162, 2009

17. Buse J. Sesti G. et al. Switching from Twice-daily Exenatide to Once daily Li- raglutide Improves Glycemic Control in T2D on Oral Agents 69th ADA Sci- entific Sessions Abstract Book, Poster 591, 2009

18. Ghofaili, K. A. et al. Effect of exenatide on b cell function after islet transplan- tation in type 1 diabetes. Transplantation 83, 24–28, 2007.

19. Froud, T. et al. The use of exenatide in islet transplant recipients with chronic allograft dysfunction: safety, efficacy, and metabolic effects. Transplantation; 86: 36–45, 2008.

20. Inzucchi, S. E. & McGuire, D. K. New drugs for the treatment of diabetes: part II: incretin-based therapy and beyond. Circulation; 117: 574–584, 2008.

21. Sokos, G. G. et al. Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J. Card. Fail.; 12: 694–699, 2006.

22. Nikolaidis, L. A. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfu- sion. Circulation; 109: 962–965, 2004.


Об авторе

Марина Владимировна Шестакова
ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва


Для цитирования:


Шестакова М.В. Лираглутид - возможности комплексного терапевтического подхода в терапии СД 2 типа. Сахарный диабет. 2009;12(5):3-6. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5807

For citation:


Shestakova M.V. Liraglutid - vozmozhnosti kompleksnogo terapevticheskogo podkhoda v terapii SD 2 tipa. Diabetes mellitus. 2009;12(5):3-6. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/2072-0351-5807

Просмотров: 282


ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)