Preview

Сахарный диабет

Расширенный поиск

Новые возможности в достижении компенсации углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа: янувия - ингибитор дипептидилпептидазы IV типа

https://doi.org/10.14341/2072-0351-5360

Полный текст:

Аннотация

Янувия является первым препаратом нового класса ингибиторов ДПП-4, обладает высокой эффективностью, которая сравнима с эффектом препаратов сульфонилмочевины, применяемых для терапии СД 2. Прием янувии хорошо переносится больными, а частота развития гипогликемии идентична той, которая встречается у больных, получавших плацебо. Влияние янувии на снижение апоптоза бета-клеток и их неогенез сопровождается увеличением количества бета-клеток островков поджелудочной железы, что может замедлить или даже остановить прогрессирование СД 2 и его поздних осложнений.

Для цитирования:


Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Новые возможности в достижении компенсации углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа: янувия - ингибитор дипептидилпептидазы IV типа. Сахарный диабет. 2008;11(3):43-48. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5360

For citation:


Balabolkin M.I., Klebanova E.M. Novye vozmozhnosti v dostizhenii kompensatsii uglevodnogo obmena pri sakharnom diabete 2 tipa: yanuviya - ingibitor dipeptidilpeptidazy IV tipa. Diabetes mellitus. 2008;11(3):43-48. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/2072-0351-5360

Несмотря на определенные успехи клинической и экспериментальной диабетологии распространенность и заболеваемость сахарным диабетом продолжает увеличиваться в геометрической прогрессии. Так, по данным Международной федерации диабета (IDF) к 2010 г. общее количество больных сахарным диабетом в мире достигнет 239,4 млн., а к 2025 г. – 380 млн человек. Из этого количества более 90% больных страдают сахарным диабетом 2 типа.

Несмотря на эволюцию мероприятий по лечению сахарного диабета и его сосудистых осложнений, имеющиеся к настоящему времени результаты по снижению инвалидизации и летальности больных сахарным диабетом все еще остаются неудовлетворительными. Сохраняется четкая тенденция к увеличению как количества больных, страдающих сахарным диабетом, так и количества больных диабетом, имеющих сосудистые осложнения. Основной причиной высокой летальности и инвалидизации больных диабетом является сохранение у них состояния гипергликемии в течение длительного времени, в основном, за счет несоблюдения диеты, недостаточной физической активности и отсутствия патогенетической терапии.

Эссенциальный сахарный диабет 2 типа является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько генетических и факторов внешней среды. Взаимоотношения наследственных и факторов внешней среды в прогрессировании нарушений углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа представлены на рис. 1.

Целью терапии сахарного диабета (СД) является достижение максимального снижения гипергликемии до уровня, наблюдаемого у практически здорового человека, что сопровождается снижением частоты сосудистых осложнений диабета.

Результаты как DCCT [4], так и UKPDS [5, 6] четко показали, что более строгая компенсация сахарного диабета и поддержание состояния углеводного обмена по показателям гликемии натощак и уровню гликозилированного гемоглобина в крови, близким к нормальным их значениям, сочетается со статистически значимым снижением как частоты сосудистых осложнений, так и замедлением их прогрессирования.

C учетом изложенного были пересмотрены критерии компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом и эти данные представлены в табл. 1.

Из данных, представленных в таблице, видно, что практически все национальные диабетические ассоциации, ВОЗ и Всемирная федерация диабета (ВФД) рекомендуют поддерживать «строгую» компенсацию углеводного обмена, при которой уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в крови составлял бы <7 или ≤6,5 или даже ниже 6,5% (при норме 6,0%). В Консенсусе, достигнутом в 2006 г. АДА и ВФД, подчеркивается, что показатель HbA1c>7,0% следует рассматривать как недостаточную компенсацию углеводного обмена у больного сахарным диабетом 2 типа и как необходимость принятия конкретных действий по улучшению лечения для достижения снижения этого показателя до <7,0% [9]. Помимо этого обязательным условием и целью проводимой терапии является мониторирование артериального давления (АД) и поддержание показателей АД в пределах <130/80 мм рт. ст.

В соответствии с принятой в настоящее время точкой зрения, в патогенезе сахарного диабета 2 типа участвуют три компонента: 1) инсулиновая резистентность [периферических тканей (жировой и мышечной) и печени], которая является первичной и наличие которой доказано практически у всех больных уже на стадии предиабета, т.е. в тот период развития заболевания, при котором еще отсутствуют какие-либо клинические признаки СД; 2) нарушение функции β-клеток, проявляющееся снижением ранней фазы секреции инсулина и/или исчезновением пульсирующей секреции инсулина, а также уменьшением количества β-клеток и явной недостаточностью секреции инсулина; 3) нарушение функции α-клеток, проявляющееся в неадекватном повышении секреции глюкагона, приводящем к избыточному образованию глюкозы печенью. Снижение секреции инсулина β-клетками и повышение секреции глюкагона α-клетками являются глюкозозависимыми процессами, свидетельствующими о том, что уменьшение поступления глюкозы в клетку при снижении уровня инсулина в крови сопровождается энергетическим голоданием клетки, а наблюдаемое при этом повышение секреции глюкагона с увеличением содержания глюкозы в крови следует рассматривать как адаптивную или защитную реакцию организма, направленную на ликвидацию внутриклеточной недостаточности глюкозы. Однако при условии сохраняющейся инсулиновой недостаточности транспорт глюкозы в клетку ограничен, что сопровождается энергетическим голоданием клетки – «голод среди изобилия». Исследования о секреции инсулина и глюкагона при сахарном диабете послужили основой для предположения о наличии энтеропанкреатической системы, принимающей участие в регуляции эндокринной функции островкового аппарата поджелудочной железы.

С большой долей уверенности можно предположить, что в патогенезе СД 2 участвует компонент, которым является «разрегуляция» секреции инсулина и глюкагона. Под этим термином мы понимаем снижение и неадекватную секрецию инсулина, обусловленную нарушением секреции гормонов желудочно-кишечного тракта, в частности, глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1 или GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП или GIP), а возможно и других, пока не идентифицированных гормонов желудочно-кишечного тракта или гормонов островка поджелудочной железы, опосредующих эффект GLP-1 и GIP на секрецию инсулина. Наличие дополнительных гормонов, влияющих на эффект инкретинов, подтверждается идентификацией гормонов островка поджелудочной железы (соматостатин, панкреостатин и др.), участвующих в регуляции секреции инсулина и глюкагона. В пользу такого предположения свидетельствуют также и результаты исследований последних лет, показавшие, что у больных СД 2 секреция ГПП-1 снижена, а при компенсации углеводного обмена у этих больных отмечается улучшение ее секреции. Указанные взаимоотношения представлены на рис. 2.

Несмотря на то, что ГПП-1 и ГИП относят к инкретинам, в механизме их действия и биологичес­кого ответа имеются определенные отличия.

Так, ГПП-1:

  • секретируется L-клетками дистального отдела кишечника (подвздошная кишка и толстый кишечник);

  • усиливает стимулирующее влияние глюкозы на секрецию инсулина, стимулирует его синтез;

  • снижает скорость поступления пищи из желудка в кишечник;

  • ингибирует аппетит и способствует развитию чувства «сытости»;

  • угнетает секрецию глюкагона и снижает гликогенолиз;

  • увеличивает периферическую утилизацию глюкозы, улучшая гомеостаз глюкозы как натощак, так и после приема пищи;

  • способствует неогенезу β-клеток и пролиферации островков из стволовых клеток поджелудочной железы в изолированных клеточных культурах и в опытах in vivo;

  • снижает скорость апоптоза β-клеток в изолированных клеточных культурах и в опытах in vivo;

  • способствует увеличению массы β-клеток за счет их неогенеза, но, вероятнее всего, за счет антиапоптического действия;

  • оказывает прямое протективное влияние на сердце при ишемии (инфаркт миокарда).

ГИП:

  • секретируется K-клетками проксимального кишечника (12-перстная кишка);

  • стимулирует глюкозозависимое высвобождение инсулина;

  • стимулирует пролиферацию и жизнеспособность β-клеток в изолированных клеточных культурах;

  • усиливает транскрипцию гена и биосинтез инсулина в β-клетках.

По своему действию на β-клетки поджелудочной железы ГИП является столь же важным, как и ГПП-1. Молекулярные механизмы, посредством которых ГИП потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина, в значительной мере дублируются таковыми у ГПП-1. Вместе с тем, недавние исследования обнаружили неизвестное ранее влияние ГИП на секрецию инсулина посредством регуляции экспрессии Kv каналов клеточной мембраны. Кроме того, ГИП усиливает транскрипцию гена и биосинтез инсулина в β-клетках, равно как и экспрессию компонентов рецепторов β-клеток к глюкозе. Физиологическая значимость ГИП подтверждена в исследованиях in vivo: так, элиминация рецепторов к ГИП приводила к развитию нарушения толерантности к глюкозе и дефекта секреции инсулина в ответ на глюкозу у грызунов [21].

В организме здоровых людей инкретиновый эффект составляет ~70% от общего количества высвобождаемого инсулина в ответ на пероральную нагрузку в виде 75 граммов глюкозы, что может полностью объясняться высвобождением ГПП-1 и ГИП [22]. Хотя в этом плане ГПП-1 оказывает более мощный эффект, чем ГИП [23], концентрации циркулирующего ГИП выше, в итоге чего оба гормона вносят практически равный вклад в инкретиновый эффект у здоровых лиц [24].

С учетом приведенных данных, мы считаем правомочным выделить важное звено, участвующее в патогенезе СД 2, которое представлено процессами, приводящими к «разрегуляции» секреции инсулина и глюкагона и проявляющимися снижением «эффекта инкретинов» или секреции инсулина в ответ на пероральный прием глюкозы по сравнению с ее секрецией в ответ на внутривенное введение того же количества глюкозы. Изменение эффекта инкретинов у больных СД 2 представлено на рис. 3.

При СД 2 эффект инкретинов претерпевает такие серьезные изменения, что само по себе (уже нарушенное) действие глюкозы отвечает практически за весь инсулиновый ответ на пероральную нагрузку глюкозой [27], и, вероятно, что этот дефект усугубляет недостаточность секреции инсулина, что характерно для СД 2. Нарушение эффекта инкретинов при СД 2 характеризуется: а) нарушением постпрандиальной секреции ГПП-1 (в то время как секреция ГИП остается нормальной или лишь слегка нарушается) [28, 29]; б) нарушением чувствительности b-клеток к ГПП-1, при том, что его эффективность, как минимум, частично сохраняется [30]; в) полным отсутствием эффекта ГИП во второй фазе секреции инсулина, несмотря на наличие ответа в первой фазе [31]. Отсутствие влияния ГИП на секрецию инсулина может объясняться относительной недостаточностью вследствие снижения чувствительности к ГИП. Таким образом, повышение концентрации циркулирующего ГИП также является возможностью для терапевтического вмешательства.

Эти и другие исследования показывают, что и ГИП, и ГПП-1 играют значительную роль в механизмах регуляции секреции инсулина и глюкагона. Таким образом, наличие такого компонента в патогенезе СД 2, как «разрегуляция» секреции инсулина и глюкагона, отчетливо проявляется снижением инкреторного эффекта, который может быть восстановлен применением новых классов лекарственных препаратов, появившихся недавно – аналогов ГПП-1 или ингибиторов ДПП-IV.

Инкретины и, в частности, ГПП-1 после высвобождения довольно быстро (период полураспада около 2-х минут) расщепляются ферментом ДПП-4 (сериновая пептидаза из группы пролилолигопептидаз), которая широко представлена в тканях организма (кишечник, почки, гепатоциты, эндотелий сосудов) в мембрано-связанной форме и в плазме крови – в растворимой форме. ДПП-4 отщепляет N-терминальный дипептид от ГПП-1 [7–36], превращая его в 4,6 N-терминально укороченный пептид ГПП-1 [9–36], не обладающий инсулинотропной активностью.

Подобным образом ДПП-IV деградирует и ГИП [1–42], превращая его в N-терминально укороченную форму ГИП [3–42]. Исследования in vivo показали, что ДПП-4 превращает более половины введенного ГПП-1 и ГИП в их расщепленные метаболиты приблизительно за 2 минуты после введения.

Ингибирование фермента ДПП-4 предотвращает быстрое разрушение инкреторных гормонов (инкреторов) ГПП-4 и ГИП до их биологически неактивных укороченных форм, увеличивая период циркуляции биологически активных форм ГПП-1 и ГИП, которые оказывают свое биологическое действие на β-клетки, стимулируя синтез и высвобождение инсулина.

Таким образом, ингибиторы ДПП-IV снижают скорость деградации инкретинов в организме и создают повышенные их концентрации, включая биологически активные или интактные формы гормонов, оказывая при этом комбинированный эффект действия как ГПП-1, так и ГИП.

К настоящему времени уже получены убедительные данные о сахароснижающем эффекте инкретинов при применении их в качестве монотерапии или в комплексной терапии СД 2. К группе инкретинов относят две подгруппы (собственно инкретины – их аналоги и агонисты, и ингибиторы дипептидилпептидазы IV) лекарственных препаратов, отличающихся по механизму сахароснижающего действия.

Препараты, влияющие на инкретины – аналоги ГПП-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа – являются новым классом препаратов, восстанавливающих нормальную функцию механизмов, регулирующих секрецию инсулина и глюкагона, или препаратами, непосредственно влияющими на «разрегуляцию» секреции этих гормонов и восстановление нормальной секреции инсулина в ответ на естественные стимуляторы его секреции, к которым, в первую очередь, относится углеводистая и другая пища, поступающая в кишечник. Именно поэтому применение этих препаратов можно отнести к патогенетической терапии СД 2.

Учитывая существующие отличия в механизмах действия ГПП-1 и ГИП, необходимо отметить, что препараты группы инкретин-миметиков воздействуют только через эффекты ГПП-1, достигая его высоких «фармакологических» концентраций в плазме, а ингибиторы ДПП-IV, являясь инкретин-активаторами, воздействуют на оба инкретина – и ГПП-1, и ГИП, поддерживая их «физиологические» концентрации в течение суток, таким образом воздействуя не только в постпрандиальный период, но и в периоде натощак. Кроме того, препараты группы инкретин-миметиков применяются в виде подкожных инъекциий, а ингибиторы ДПП-IV – в виде пероральных препаратов.

Ингибиторы ДПП-IV прошли клинические испытания и утверждены в США и странах Европейского союза для широкого клинического применения в терапии СД 2. Первым препаратом этого нового класса является ситаглиптин (янувия). В рекомендациях по алгоритму терапии СД 2, представленных ADA и EASD [12], пока не было обозначено место и время применения инкретинов в комплексной терапии СД 2, однако в ноябре 2007 г. в изданном обновлении консенсусного алгоритма ADA и EASD ингибитор ДПП-4 ситаглиптин был включен в список рекомендуемых препаратов для лечения СД 2.

Фармакокинетика и фармакодинамика ситаглиптина (янувия) при однократном приеме препарата per os в дозе 1,5—600 мг была изучена у практически здоровых лиц в двух рандомизированных, двойных слепых и плацебо-контролируемых исследованиях [13]. В других исследованиях также у практически здоровых лиц [14] и у лиц, страдающих ожирением [15] были изучены фармакокинетические и фармакодинамические свойства многократного приема ситаглиптина. При этом уровень интактного ГПП-1 увеличился в 2,7 раза, а содержание глюкозы в период проведения перорального глюкозо-толерантного теста снизилось на 35%.

Позднее [16] было проведено двойное слепое, плацебоконтролируемое и перекрестное исследование по изучению эффективности ситаглиптина в дозе 25 и 200 мг у 58 больных СД 2 на секрецию инкретинов и инсулина, находящихся на диетотерапии. Установлено, что на фоне однократного перорального приема ситаглиптина увеличивалось почти в два раза (статистически достоверно р<0,001) содержание ГПП-1 и ГИП в плазме крови при одновременном статистически достоверном (р<0,001) повышении уровня ИРИ и С-пептида, а также снижении глюкагона в плазме крови.

Важным для определения наиболее эффективной дозы ситаглиптина было 12-недельное, двойное слепое, плацебо-контролируемые исследования, проведенные G. Herman и соавт. [17]. При этом 552 больных СД 2 в возрасте 30–74 лет были рандомизированы на 5 групп: плацебо – 111 больных; ситаглиптин по 25 мг 1 раз в день – 111 больных; ситаглиптин по 50 мг 1 раз в день – 112 больных; ситаглиптин по 100 мг 1 раз в день – 110 больных и ситаглиптин по 50 мг 2 раза в день – 111 больных. Во всех группах больных было отмечено статистически достоверное снижение концентрации HbA1c по сравнению с группой плацебо (р<0,001). В группе больных, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг 1 раз в день, через 3 мес. терапии уровень гликогемоглобина в крови снизился на 0,8%. Следует указать, что наибольшее снижение уровня HbA1c в крови было отмечено у больных с исходно более высоким содержанием HbA1c. Так, у больных с исходным значением HbA1c <7% на фоне терапии ситаглиптином отмечено его снижение на 0,3%, тогда как у больных с исходным уровнем HbA1c ≥8,5% отмечено уменьшение его концентрации на 1,3%.

В другом исследовании была изучена эффективность и безопасность монотерапии ситаглиптином по сравнению с плацебо и глипизидом [18]. При этом 743 больных, страдающих СД 2 и находящиеся на диетотерапии в сочетании с физическими нагрузками были разделены на 6 групп: плацебо – 125 больных; ситаглиптин по 5 мг 2 раза в день – 125 больных; ситаглиптин по 12,5 мг 2 раза в день – 123 больных; ситаглиптин в дозе 25 мг 2 раза в день – 123; ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в день – 124 и остальные больные получали глипизид по 5 мг (с титрацией дозы до 20 мг) 1 раз в день. У больных, получавших ситаглиптин по 50 мг 2 раза в день, содержание HbA1c статистически достоверно снизилось на 0,77%, а у больных, получавших глипизид, – на 1% по сравнению с исходным уровнем. Однако у больных на фоне приема глипизида отмечена прибавка массы тела на 1,1 кг и у 17% больных были зафиксированы гипогликемические состояния, тогда как у больных, получавших ситаглиптин, их наличие было установлено у 4% больных, а в группе больных, получавших плацебо – у 2%.

Применение ситаглиптина в однократной дозе 100 и 200 мг у 741 больного в течение 6 мес. (рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование) показало высокую эффективность обеих доз препарата. На фоне приема ситаглиптина в дозе 100 мг отмечено снижение HbA1c на 0,79%, а на дозе 200 мг – 0,94%. Наибольшее снижение HbA1c на 1,6% было отмечено у больных с высоким (более 9%) исходным уровнем HbA1c в крови [19]. Масса тела не изменилась у больных, получавших терапию ситаглиптином, тогда как у больных в группе плацебо масса тела увеличилась на 1,1 кг.

Помимо монотерапии ситаглиптин применялся у больных СД 2, получавших лечение метформином [20]. Допол­нительное назначение ситаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в день к терапии метформином сопровождалось статистически достоверным снижением гликемии в плазме крови по сравнению с группой больных, получавших метформин и плацебо. Рандомизированное, двойное слепое исследование по применению ситаглиптина 100 мг 1 раз в день и глипизида 5 мг 1 раз в день (с титрацией дозы до 20 мг в день) у 1172 больных СД 2, получавших лечение метформином в дозе более 1500 мг в день, показало, что у 63% больных, получавших дополнительно ситаглиптин содержание HbA1c было <7% в конце 52 недели лечения, тогда как такие же показатели компенсации в группе больных, получавших дополнительно к метформину глипизид, были зафиксированы лишь у 59%. В другом исследовании [26] со схожим дизайном частота развития гипогликемии у больных, получавших дополнительно ситаглиптин, была в 6 раз меньше, чем у больных, получавших дополнительно препарат сульфонилмочевины (рис. 4).

Долгосрочная эффективность препарата при назначении в виде стартовых монотерапии ситаглиптином в дозе 100 мг в сутки или монотерапии метформином в дозах 1000 мг и 2000 мг или терапии комбинацией этих препаратов исследовалась в 54-недельном рандомизированном, двойном слепом исследовании в параллельных группах у 748 пациентов с СД 2 с неадекватным контролем гликемии (HbA1c от 7,5 до 11%), предварительно получавших лечение диетой и физической нагрузкой [25]. В популяции пациентов, завершивших исследование, были получены следующие средние значения снижения HbA1c: –1,4% (СИТА100); –1,2% (МФ1000); –1,6% (МФ2000); –1,7% (СИТА100 + МФ1000); –1,9% (СИТА100 + МФ2000). Более значимое снижение уровня HbA1c было выявлено у лиц с более высоким исходным уровнем этого показателя (рис. 5). Целевых показателей лечения HbA1c<7% достигли от 35% (МФ1000) до 77% (СИТА100 + МФ2000) завершивших исследование пациентов.

Следует отметить, что ситаглиптин (янувия) оказывает более выраженное действие у больных с исходно высокими показателями гликогемоглобина, что представлено на рис. 6.

В заключение следует указать, что инкретины – ГПП-1, ГИП и, возможно, другие гормоны участвуют в регуляции секреции инсулина и глюкагона эндокринными клетками островка поджелудочной железы, оказывая основное влияние в поддержании гомеостаза обмена глюкозы в организме. Важной особенностью эффектов инкретинов на секрецию гормонов островка поджелудочной железы является их глюкозозависимость, что значительно снижает риск развития гипогликемии в ответ на их воздействие, и оказывая при этом значительное влияние на улучшение состояния углеводного обмена у больных диабетом. ГПП-1 и ГИП увеличивают глюкозозависимую секрецию инсулина, ГПП-1 также уменьшает глюкозозависимую секрецию глюкагона, улучшая контроль гликемии и не повышая риск гипогликемии.

Нарушение секреции инкретинов (снижение их секреции в ответ на прием пищи) при СД 2 ответственно за процессы «разрегуляции» секреции инсулина, что является важным фактором в патогенезе сахарного диабета, способствуя недостаточности секреции инсулина и ухудшению обмена глюкозы в организме.

Ингибиторы ДПП-4 и, в частности, ситаглиптин, являются новым классом препаратов, применяемых для лечения СД 2. Ситаглиптин (янувия) проявляет свою высокую эффективность как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами.

Таким образом, янувия является первым препаратом нового класса ингибиторов ДПП-4, обладает высокой эффективностью, которая сравнима с эффектом препаратов сульфонилмочевины, применяемых для терапии СД 2. Прием янувии хорошо переносится больными, а частота развития гипогликемии идентична той, которая встречается у больных, получавших плацебо. Влияние янувии на снижение апоптоза β-клеток и их неогенез сопровождается увеличением количества β-клеток островков поджелудочной железы, что может замедлить или даже остановить прогрессирование СД 2 и его поздних осложнений.

С учетом патогенетического воздействия ситаглиптина (Янувии) на процессы восстановления нарушенной секреции инсулина и глюкагона, его применение, вероятнее всего, может быть показано для начальной терапии СД 2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином, а также для добавления к метформину у больных, не достигших адекватного контроля гликемии. Интересным было бы также использование янувии на стадии предиабета для профилактики СД 2.

Список литературы

1. Diabetes Control and complications trial research group. The effect of intensive diabetes treatment on the progression of diabetic retinopathy in insulin-dependent diabetes mellitus // Arch Ophthalmol - 1995 - Vol. 113 - P. 36-51.

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment of risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effects of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 854-865.

4. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication- Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus, Geneva: WHO, 1999.

5. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes // Diabetes Care - 2007 - Vol. 30 - Suppl.1, S1-S-103.

6. European Diabetes Policy Group. A desktop guide to type 2 diabetes // Diabet Med - 1999 - Vol. 16 - P. 716-730.

7. American Association of clinical endocrinologist. Medical guidelines for the management of diabetes mellitus: the AACE system of intensive diabetes self-management-2002 update // Endocr Pract - 2002 - Vol. 8 - Suppl. 1 - P. 40-82.

8. Canadian Diabetes Association. Canadian Diabetes Association 2003 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada // Can J Diabetes - 2003 - Vol. 27 - Suppl.2 - P. S1-S152.

9. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al., Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy // Diabetologia - 2006 - Vol. 49 - P. 1711-1721.

10. Drucker D.J: The biology of incretin hormones. // Cell Metab. - 2006. - vol. 3. - P.153-165.

11. Deacon C. F, Carr R. D, Holst J. J. DPP-4 inhibitor therapy: new directions in the treatment of type 2 diabetes. // Frontiers in Bioscience. - 2008. - vol. 13. - P. 1780-1794.

12. Nauck M.A, M.M. Heimesaat, C. Orskov, J.J. Holst, R. Ebert &amp; W. Creutzfeldt. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-3 6 amide] but not of synthetic human gastric inhibitor polypeptide in patients with type-2 diabetes. // J Clin Invest. - 1993. - vol . 91. - P. 301-307.

13. Vilsboll T, T. Krarup, S. Madsbad &amp; J.J. Holst. Both GLP-1 and GIP are insulinotropic at basal and postprandial glucose levels and contribute nearly equally to the incretin effect of a meal in healthy subjects. // Regul Pept. - 2003. - vol. 114. - P. 115-121.

14. Nauck M, F. Stockmann, R. Ebert &amp; W. Creutzfeldt: Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. // Diabetologia 29, 46-52 (1986).

15. Toft-Nielsen M.B, M.B. Damholt, S. Madsbad, L.M. Hilsted, T.E.Hughes, B.K. Michelsen &amp; J.J. Holst: Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. // J Clin Endocrinol Metab 86, 3717-3723 (2001).

16. Vilsboll T, T. Krarup, C.F. Deacon, S. Madsbad &amp; J.J. Holst: Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. // Diabetes 50, 609-613 (2001).

17. Kjems L.L, J.J. Holst, A. Volund &amp; S. Madsbad: The influence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion: effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects. // Diabetes 52, 380-386 (2003).

18. Vilsboll T, F.K. Knop, T. Krarup, A. Johansen, S. Madsbad, S. Larsen, T. Hansen, O. Pedersen &amp; J.J. Holst: The pathophysiology of diabetes involves a defective amplification of the late-phase insulin response to glucose by glucose-dependent insulinotropic polypeptide-regardless of etiology and phenotype. // J Clin Endocrinol Metab 88, 4897-4903 (2003).

19. Herman G.A., Stevens C., Van Dyck K. et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sitagliptin, aninhibitor of dipeptidyl peptidase IV, in healthy subjects: results from two randomised, double-blind, placebo controlled studies with single oral doses // Clin Pharmacol Ther - 2005 - Vol. 78 - P. 675-688.

20. Bergman A.J., Stevens C., Zhou Y.Y. et al., Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of mulpiple oral doses of sitagliptin, adipeptidyl peptidase-IV inhibitor: a double-blind, randomized, placebo-controlled study in healthy male volunteers // Clin Ther - 2006 - Vol. 28 - P. 55-72.

21. Herman G.A., Bergman A., Liu F. et al., Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of the oral DPP-4 inhibitor sitagliptin in middle-aged obese subjects // J Clin Pharmacol - 2006 - V0l. 46 - P. 876-886

22. Herman G.A., Bergman A., Stevens C. et al., Effect of single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels following an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab - 2006 - Vol. 91- P. 4612-4619.

23. Herman G., Hanefeld M., Wu M. et al., Effect of MK-0431, a dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor on glycaemic control after 12 weeks in patients with type 2 diabetes // Diabetes - 2005 - Vol.54 - Suppl. 1 - A134 - P. 541.

24. Scott R. Herman G., Zhao P. et al., Twelve week efficacy and tolerability of MK-0431, a dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor in the treatment of type 2 diabetes // Diabetes - 2005 - Vol. 54 - Suppl. 1 - A10, 41-OR.

25. Aschner P., Kipnes M.S., Lunceford J.K. et al., Sitagliptin study 021 group. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycaemic control in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care - 2006 - Vol. 29 - P. 2632-2637.

26. Brazg R., Thomas K., Zhao P. et al., Effect of adding MK-0431 to ongoing metformin therapy in type 2 diabetic patients who have inadequate glycemic control on metformin // Diabetes - 2005 - Vol. 54 - Suppl. 1 - P.A3 - 11-OR.

27. Williams-Herman D, Johnson J, Lunceford J. Initial combination therapy with sitagliptin and metformin provides effective and durable glycemic control over 1 year in patients with type 2 diabetes: a pivotal phase III clinical trial. // Poster presented at: the American Diabetes Association 67th Annual Scientific Sessions; June 22-26, 2007; Chicago, Illinois, USA.

28. Nauck M, Meininger G, Sheng D, et al, for the 024 Study Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared to the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, doubleblind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 9, 194-205 (2007)


Об авторах

Михаил Иванович Балаболкин
ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова


Елена Михайловна Клебанова
ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова


Для цитирования:


Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Новые возможности в достижении компенсации углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа: янувия - ингибитор дипептидилпептидазы IV типа. Сахарный диабет. 2008;11(3):43-48. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5360

For citation:


Balabolkin M.I., Klebanova E.M. Novye vozmozhnosti v dostizhenii kompensatsii uglevodnogo obmena pri sakharnom diabete 2 tipa: yanuviya - ingibitor dipeptidilpeptidazy IV tipa. Diabetes mellitus. 2008;11(3):43-48. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/2072-0351-5360

Просмотров: 67


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)