Несмотря на определенные успехи клинической и экспериментальной диабетологии распространенность и заболеваемость сахарным диабетом продолжает увеличиваться в геометрической прогрессии. Так, по данным Международной федерации диабета (IDF) к 2010 г. общее количество больных сахарным диабетом в мире достигнет 239,4 млн., а к 2025 г. – 380 млн человек. Из этого количества более 90% больных страдают сахарным диабетом 2 типа.

Несмотря на эволюцию мероприятий по лечению сахарного диабета и его сосудистых осложнений, имеющиеся к настоящему времени результаты по снижению инвалидизации и летальности больных сахарным диабетом все еще остаются неудовлетворительными. Сохраняется четкая тенденция к увеличению как количества больных, страдающих сахарным диабетом, так и количества больных диабетом, имеющих сосудистые осложнения. Основной причиной высокой летальности и инвалидизации больных диабетом является сохранение у них состояния гипергликемии в течение длительного времени, в основном, за счет несоблюдения диеты, недостаточной физической активности и отсутствия патогенетической терапии.

Эссенциальный сахарный диабет 2 типа является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько генетических и факторов внешней среды. Взаимоотношения наследственных и факторов внешней среды в прогрессировании нарушений углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа представлены на рис. 1.

Целью терапии сахарного диабета (СД) является достижение максимального снижения гипергликемии до уровня, наблюдаемого у практически здорового человека, что сопровождается снижением частоты сосудистых осложнений диабета.

Результаты как DCCT [4], так и UKPDS [5, 6] четко показали, что более строгая компенсация сахарного диабета и поддержание состояния углеводного обмена по показателям гликемии натощак и уровню гликозилированного гемоглобина в крови, близким к нормальным их значениям, сочетается со статистически значимым снижением как частоты сосудистых осложнений, так и замедлением их прогрессирования.

C учетом изложенного были пересмотрены критерии компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом и эти данные представлены в табл. 1.

Из данных, представленных в таблице, видно, что практически все национальные диабетические ассоциации, ВОЗ и Всемирная федерация диабета (ВФД) рекомендуют поддерживать «строгую» компенсацию углеводного обмена, при которой уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в крови составлял бы <7 или ≤6,5 или даже ниже 6,5% (при норме 6,0%). В Консенсусе, достигнутом в 2006 г. АДА и ВФД, подчеркивается, что показатель HbA1c>7,0% следует рассматривать как недостаточную компенсацию углеводного обмена у больного сахарным диабетом 2 типа и как необходимость принятия конкретных действий по улучшению лечения для достижения снижения этого показателя до <7,0% [9]. Помимо этого обязательным условием и целью проводимой терапии является мониторирование артериального давления (АД) и поддержание показателей АД в пределах <130/80 мм рт. ст.

В соответствии с принятой в настоящее время точкой зрения, в патогенезе сахарного диабета 2 типа участвуют три компонента: 1) инсулиновая резистентность [периферических тканей (жировой и мышечной) и печени], которая является первичной и наличие которой доказано практически у всех больных уже на стадии предиабета, т.е. в тот период развития заболевания, при котором еще отсутствуют какие-либо клинические признаки СД; 2) нарушение функции β-клеток, проявляющееся снижением ранней фазы секреции инсулина и/или исчезновением пульсирующей секреции инсулина, а также уменьшением количества β-клеток и явной недостаточностью секреции инсулина; 3) нарушение функции α-клеток, проявляющееся в неадекватном повышении секреции глюкагона, приводящем к избыточному образованию глюкозы печенью. Снижение секреции инсулина β-клетками и повышение секреции глюкагона α-клетками являются глюкозозависимыми процессами, свидетельствующими о том, что уменьшение поступления глюкозы в клетку при снижении уровня инсулина в крови сопровождается энергетическим голоданием клетки, а наблюдаемое при этом повышение секреции глюкагона с увеличением содержания глюкозы в крови следует рассматривать как адаптивную или защитную реакцию организма, направленную на ликвидацию внутриклеточной недостаточности глюкозы. Однако при условии сохраняющейся инсулиновой недостаточности транспорт глюкозы в клетку ограничен, что сопровождается энергетическим голоданием клетки – «голод среди изобилия». Исследования о секреции инсулина и глюкагона при сахарном диабете послужили основой для предположения о наличии энтеропанкреатической системы, принимающей участие в регуляции эндокринной функции островкового аппарата поджелудочной железы.

С большой долей уверенности можно предположить, что в патогенезе СД 2 участвует компонент, которым является «разрегуляция» секреции инсулина и глюкагона. Под этим термином мы понимаем снижение и неадекватную секрецию инсулина, обусловленную нарушением секреции гормонов желудочно-кишечного тракта, в частности, глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1 или GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП или GIP), а возможно и других, пока не идентифицированных гормонов желудочно-кишечного тракта или гормонов островка поджелудочной железы, опосредующих эффект GLP-1 и GIP на секрецию инсулина. Наличие дополнительных гормонов, влияющих на эффект инкретинов, подтверждается идентификацией гормонов островка поджелудочной железы (соматостатин, панкреостатин и др.), участвующих в регуляции секреции инсулина и глюкагона. В пользу такого предположения свидетельствуют также и результаты исследований последних лет, показавшие, что у больных СД 2 секреция ГПП-1 снижена, а при компенсации углеводного обмена у этих больных отмечается улучшение ее секреции. Указанные взаимоотношения представлены на рис. 2.

Несмотря на то, что ГПП-1 и ГИП относят к инкретинам, в механизме их действия и биологичес­кого ответа имеются определенные отличия.

Так, ГПП-1:

ГИП:

По своему действию на β-клетки поджелудочной железы ГИП является столь же важным, как и ГПП-1. Молекулярные механизмы, посредством которых ГИП потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина, в значительной мере дублируются таковыми у ГПП-1. Вместе с тем, недавние исследования обнаружили неизвестное ранее влияние ГИП на секрецию инсулина посредством регуляции экспрессии Kv каналов клеточной мембраны. Кроме того, ГИП усиливает транскрипцию гена и биосинтез инсулина в β-клетках, равно как и экспрессию компонентов рецепторов β-клеток к глюкозе. Физиологическая значимость ГИП подтверждена в исследованиях in vivo: так, элиминация рецепторов к ГИП приводила к развитию нарушения толерантности к глюкозе и дефекта секреции инсулина в ответ на глюкозу у грызунов [21].

В организме здоровых людей инкретиновый эффект составляет ~70% от общего количества высвобождаемого инсулина в ответ на пероральную нагрузку в виде 75 граммов глюкозы, что может полностью объясняться высвобождением ГПП-1 и ГИП [22]. Хотя в этом плане ГПП-1 оказывает более мощный эффект, чем ГИП [23], концентрации циркулирующего ГИП выше, в итоге чего оба гормона вносят практически равный вклад в инкретиновый эффект у здоровых лиц [24].

С учетом приведенных данных, мы считаем правомочным выделить важное звено, участвующее в патогенезе СД 2, которое представлено процессами, приводящими к «разрегуляции» секреции инсулина и глюкагона и проявляющимися снижением «эффекта инкретинов» или секреции инсулина в ответ на пероральный прием глюкозы по сравнению с ее секрецией в ответ на внутривенное введение того же количества глюкозы. Изменение эффекта инкретинов у больных СД 2 представлено на рис. 3.

При СД 2 эффект инкретинов претерпевает такие серьезные изменения, что само по себе (уже нарушенное) действие глюкозы отвечает практически за весь инсулиновый ответ на пероральную нагрузку глюкозой [27], и, вероятно, что этот дефект усугубляет недостаточность секреции инсулина, что характерно для СД 2. Нарушение эффекта инкретинов при СД 2 характеризуется: а) нарушением постпрандиальной секреции ГПП-1 (в то время как секреция ГИП остается нормальной или лишь слегка нарушается) [28, 29]; б) нарушением чувствительности b-клеток к ГПП-1, при том, что его эффективность, как минимум, частично сохраняется [30]; в) полным отсутствием эффекта ГИП во второй фазе секреции инсулина, несмотря на наличие ответа в первой фазе [31]. Отсутствие влияния ГИП на секрецию инсулина может объясняться относительной недостаточностью вследствие снижения чувствительности к ГИП. Таким образом, повышение концентрации циркулирующего ГИП также является возможностью для терапевтического вмешательства.

Эти и другие исследования показывают, что и ГИП, и ГПП-1 играют значительную роль в механизмах регуляции секреции инсулина и глюкагона. Таким образом, наличие такого компонента в патогенезе СД 2, как «разрегуляция» секреции инсулина и глюкагона, отчетливо проявляется снижением инкреторного эффекта, который может быть восстановлен применением новых классов лекарственных препаратов, появившихся недавно – аналогов ГПП-1 или ингибиторов ДПП-IV.

Инкретины и, в частности, ГПП-1 после высвобождения довольно быстро (период полураспада около 2-х минут) расщепляются ферментом ДПП-4 (сериновая пептидаза из группы пролилолигопептидаз), которая широко представлена в тканях организма (кишечник, почки, гепатоциты, эндотелий сосудов) в мембрано-связанной форме и в плазме крови – в растворимой форме. ДПП-4 отщепляет N-терминальный дипептид от ГПП-1 [7–36], превращая его в 4,6 N-терминально укороченный пептид ГПП-1 [9–36], не обладающий инсулинотропной активностью.

Подобным образом ДПП-IV деградирует и ГИП [1–42], превращая его в N-терминально укороченную форму ГИП [3–42]. Исследования in vivo показали, что ДПП-4 превращает более половины введенного ГПП-1 и ГИП в их расщепленные метаболиты приблизительно за 2 минуты после введения.

Ингибирование фермента ДПП-4 предотвращает быстрое разрушение инкреторных гормонов (инкреторов) ГПП-4 и ГИП до их биологически неактивных укороченных форм, увеличивая период циркуляции биологически активных форм ГПП-1 и ГИП, которые оказывают свое биологическое действие на β-клетки, стимулируя синтез и высвобождение инсулина.

Таким образом, ингибиторы ДПП-IV снижают скорость деградации инкретинов в организме и создают повышенные их концентрации, включая биологически активные или интактные формы гормонов, оказывая при этом комбинированный эффект действия как ГПП-1, так и ГИП.

К настоящему времени уже получены убедительные данные о сахароснижающем эффекте инкретинов при применении их в качестве монотерапии или в комплексной терапии СД 2. К группе инкретинов относят две подгруппы (собственно инкретины – их аналоги и агонисты, и ингибиторы дипептидилпептидазы IV) лекарственных препаратов, отличающихся по механизму сахароснижающего действия.

Препараты, влияющие на инкретины – аналоги ГПП-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа – являются новым классом препаратов, восстанавливающих нормальную функцию механизмов, регулирующих секрецию инсулина и глюкагона, или препаратами, непосредственно влияющими на «разрегуляцию» секреции этих гормонов и восстановление нормальной секреции инсулина в ответ на естественные стимуляторы его секреции, к которым, в первую очередь, относится углеводистая и другая пища, поступающая в кишечник. Именно поэтому применение этих препаратов можно отнести к патогенетической терапии СД 2.

Учитывая существующие отличия в механизмах действия ГПП-1 и ГИП, необходимо отметить, что препараты группы инкретин-миметиков воздействуют только через эффекты ГПП-1, достигая его высоких «фармакологических» концентраций в плазме, а ингибиторы ДПП-IV, являясь инкретин-активаторами, воздействуют на оба инкретина – и ГПП-1, и ГИП, поддерживая их «физиологические» концентрации в течение суток, таким образом воздействуя не только в постпрандиальный период, но и в периоде натощак. Кроме того, препараты группы инкретин-миметиков применяются в виде подкожных инъекциий, а ингибиторы ДПП-IV – в виде пероральных препаратов.

Ингибиторы ДПП-IV прошли клинические испытания и утверждены в США и странах Европейского союза для широкого клинического применения в терапии СД 2. Первым препаратом этого нового класса является ситаглиптин (янувия). В рекомендациях по алгоритму терапии СД 2, представленных ADA и EASD [12], пока не было обозначено место и время применения инкретинов в комплексной терапии СД 2, однако в ноябре 2007 г. в изданном обновлении консенсусного алгоритма ADA и EASD ингибитор ДПП-4 ситаглиптин был включен в список рекомендуемых препаратов для лечения СД 2.

Фармакокинетика и фармакодинамика ситаглиптина (янувия) при однократном приеме препарата per os в дозе 1,5—600 мг была изучена у практически здоровых лиц в двух рандомизированных, двойных слепых и плацебо-контролируемых исследованиях [13]. В других исследованиях также у практически здоровых лиц [14] и у лиц, страдающих ожирением [15] были изучены фармакокинетические и фармакодинамические свойства многократного приема ситаглиптина. При этом уровень интактного ГПП-1 увеличился в 2,7 раза, а содержание глюкозы в период проведения перорального глюкозо-толерантного теста снизилось на 35%.

Позднее [16] было проведено двойное слепое, плацебоконтролируемое и перекрестное исследование по изучению эффективности ситаглиптина в дозе 25 и 200 мг у 58 больных СД 2 на секрецию инкретинов и инсулина, находящихся на диетотерапии. Установлено, что на фоне однократного перорального приема ситаглиптина увеличивалось почти в два раза (статистически достоверно р<0,001) содержание ГПП-1 и ГИП в плазме крови при одновременном статистически достоверном (р<0,001) повышении уровня ИРИ и С-пептида, а также снижении глюкагона в плазме крови.

Важным для определения наиболее эффективной дозы ситаглиптина было 12-недельное, двойное слепое, плацебо-контролируемые исследования, проведенные G. Herman и соавт. [17]. При этом 552 больных СД 2 в возрасте 30–74 лет были рандомизированы на 5 групп: плацебо – 111 больных; ситаглиптин по 25 мг 1 раз в день – 111 больных; ситаглиптин по 50 мг 1 раз в день – 112 больных; ситаглиптин по 100 мг 1 раз в день – 110 больных и ситаглиптин по 50 мг 2 раза в день – 111 больных. Во всех группах больных было отмечено статистически достоверное снижение концентрации HbA1c по сравнению с группой плацебо (р<0,001). В группе больных, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг 1 раз в день, через 3 мес. терапии уровень гликогемоглобина в крови снизился на 0,8%. Следует указать, что наибольшее снижение уровня HbA1c в крови было отмечено у больных с исходно более высоким содержанием HbA1c. Так, у больных с исходным значением HbA1c <7% на фоне терапии ситаглиптином отмечено его снижение на 0,3%, тогда как у больных с исходным уровнем HbA1c ≥8,5% отмечено уменьшение его концентрации на 1,3%.

В другом исследовании была изучена эффективность и безопасность монотерапии ситаглиптином по сравнению с плацебо и глипизидом [18]. При этом 743 больных, страдающих СД 2 и находящиеся на диетотерапии в сочетании с физическими нагрузками были разделены на 6 групп: плацебо – 125 больных; ситаглиптин по 5 мг 2 раза в день – 125 больных; ситаглиптин по 12,5 мг 2 раза в день – 123 больных; ситаглиптин в дозе 25 мг 2 раза в день – 123; ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в день – 124 и остальные больные получали глипизид по 5 мг (с титрацией дозы до 20 мг) 1 раз в день. У больных, получавших ситаглиптин по 50 мг 2 раза в день, содержание HbA1c статистически достоверно снизилось на 0,77%, а у больных, получавших глипизид, – на 1% по сравнению с исходным уровнем. Однако у больных на фоне приема глипизида отмечена прибавка массы тела на 1,1 кг и у 17% больных были зафиксированы гипогликемические состояния, тогда как у больных, получавших ситаглиптин, их наличие было установлено у 4% больных, а в группе больных, получавших плацебо – у 2%.

Применение ситаглиптина в однократной дозе 100 и 200 мг у 741 больного в течение 6 мес. (рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование) показало высокую эффективность обеих доз препарата. На фоне приема ситаглиптина в дозе 100 мг отмечено снижение HbA1c на 0,79%, а на дозе 200 мг – 0,94%. Наибольшее снижение HbA1c на 1,6% было отмечено у больных с высоким (более 9%) исходным уровнем HbA1c в крови [19]. Масса тела не изменилась у больных, получавших терапию ситаглиптином, тогда как у больных в группе плацебо масса тела увеличилась на 1,1 кг.

Помимо монотерапии ситаглиптин применялся у больных СД 2, получавших лечение метформином [20]. Допол­нительное назначение ситаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в день к терапии метформином сопровождалось статистически достоверным снижением гликемии в плазме крови по сравнению с группой больных, получавших метформин и плацебо. Рандомизированное, двойное слепое исследование по применению ситаглиптина 100 мг 1 раз в день и глипизида 5 мг 1 раз в день (с титрацией дозы до 20 мг в день) у 1172 больных СД 2, получавших лечение метформином в дозе более 1500 мг в день, показало, что у 63% больных, получавших дополнительно ситаглиптин содержание HbA1c было <7% в конце 52 недели лечения, тогда как такие же показатели компенсации в группе больных, получавших дополнительно к метформину глипизид, были зафиксированы лишь у 59%. В другом исследовании [26] со схожим дизайном частота развития гипогликемии у больных, получавших дополнительно ситаглиптин, была в 6 раз меньше, чем у больных, получавших дополнительно препарат сульфонилмочевины (рис. 4).

Долгосрочная эффективность препарата при назначении в виде стартовых монотерапии ситаглиптином в дозе 100 мг в сутки или монотерапии метформином в дозах 1000 мг и 2000 мг или терапии комбинацией этих препаратов исследовалась в 54-недельном рандомизированном, двойном слепом исследовании в параллельных группах у 748 пациентов с СД 2 с неадекватным контролем гликемии (HbA1c от 7,5 до 11%), предварительно получавших лечение диетой и физической нагрузкой [25]. В популяции пациентов, завершивших исследование, были получены следующие средние значения снижения HbA1c: –1,4% (СИТА100); –1,2% (МФ1000); –1,6% (МФ2000); –1,7% (СИТА100 + МФ1000); –1,9% (СИТА100 + МФ2000). Более значимое снижение уровня HbA1c было выявлено у лиц с более высоким исходным уровнем этого показателя (рис. 5). Целевых показателей лечения HbA1c<7% достигли от 35% (МФ1000) до 77% (СИТА100 + МФ2000) завершивших исследование пациентов.

Следует отметить, что ситаглиптин (янувия) оказывает более выраженное действие у больных с исходно высокими показателями гликогемоглобина, что представлено на рис. 6.

В заключение следует указать, что инкретины – ГПП-1, ГИП и, возможно, другие гормоны участвуют в регуляции секреции инсулина и глюкагона эндокринными клетками островка поджелудочной железы, оказывая основное влияние в поддержании гомеостаза обмена глюкозы в организме. Важной особенностью эффектов инкретинов на секрецию гормонов островка поджелудочной железы является их глюкозозависимость, что значительно снижает риск развития гипогликемии в ответ на их воздействие, и оказывая при этом значительное влияние на улучшение состояния углеводного обмена у больных диабетом. ГПП-1 и ГИП увеличивают глюкозозависимую секрецию инсулина, ГПП-1 также уменьшает глюкозозависимую секрецию глюкагона, улучшая контроль гликемии и не повышая риск гипогликемии.

Нарушение секреции инкретинов (снижение их секреции в ответ на прием пищи) при СД 2 ответственно за процессы «разрегуляции» секреции инсулина, что является важным фактором в патогенезе сахарного диабета, способствуя недостаточности секреции инсулина и ухудшению обмена глюкозы в организме.

Ингибиторы ДПП-4 и, в частности, ситаглиптин, являются новым классом препаратов, применяемых для лечения СД 2. Ситаглиптин (янувия) проявляет свою высокую эффективность как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами.

Таким образом, янувия является первым препаратом нового класса ингибиторов ДПП-4, обладает высокой эффективностью, которая сравнима с эффектом препаратов сульфонилмочевины, применяемых для терапии СД 2. Прием янувии хорошо переносится больными, а частота развития гипогликемии идентична той, которая встречается у больных, получавших плацебо. Влияние янувии на снижение апоптоза β-клеток и их неогенез сопровождается увеличением количества β-клеток островков поджелудочной железы, что может замедлить или даже остановить прогрессирование СД 2 и его поздних осложнений.

С учетом патогенетического воздействия ситаглиптина (Янувии) на процессы восстановления нарушенной секреции инсулина и глюкагона, его применение, вероятнее всего, может быть показано для начальной терапии СД 2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином, а также для добавления к метформину у больных, не достигших адекватного контроля гликемии. Интересным было бы также использование янувии на стадии предиабета для профилактики СД 2.