Недостаточность/дефицит витамина В12 у пациентов в практике эндокринолога

Витамин В₁₂ (кобаламин) играет важную роль в различных биологических процессах человеческого организма: принимает активное участие в процессах метилирования ДНК, деления, роста и созревания клеток, в частности эритроцитов; в качестве кофермента участвует в синтезе белковых и жировых структур миелиновой оболочки нервных волокон, а также нейротрансмиттеров и нуклеиновых кислот; активно участвует в аминокислотном и углеводном обменах; необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервных систем [1–3]. Патологические процессы, возникающие при дефиците витамина В₁₂, могут затрагивать практически все органы и системы, при этом главным образом страдают нервная система и система кроветворения. Характер и тяжесть клинических проявлений в каждом случае индивидуальны и зависят, помимо длительности и степени выраженности дефицита, от целого ряда сопутствующих факторов [4].

Дефицит витамина B₁₂ в клинической практике встречается гораздо чаще, чем принято считать, в том числе у пациентов эндокринного профиля, и приводит к широкому спектру различных нарушений. До сих пор клиницисты недостаточно осведомлены о причинах его возникновения, неспецифических проявлениях, современных методах диагностики и эффективной терапии. Примерно 30–50% пациентов с дефицитом витамина В₁₂ имеют ту или иную степень неврологического поражения [5]. Проведенные популяционные исследования подтверждают ускорение снижения когнитивных функций при дефиците кобаламина, даже в молодом возрасте [6], что отражается на когнитивном статусе и качестве жизни в более старшем возрасте. Неврологические проявления дефицита витамина В₁₂ могут затрагивать также проводящие системы спинного мозга и периферическую нервную систему, что проявляется расстройствами чувствительности в ногах, нарушением баланса и неустойчивой походкой.

Симптомокомплекс полинейропатии у больных с эндокринной патологией бывает обусловлен недостатком/дефицитом витамина В₁₂, что требует настороженности со стороны лечащих врачей и соответствующих назначений. Выраженный длительный дефицит витамина В₁₂ ведет к развитию В₁₂-дефицитной анемии.

По результатам заслушанных в ходе совещания научных докладов и дискуссии были сделаны выводы по следующим направлениям.

1. ДИАГНОСТИКА НЕДОСТАТКА ВИТАМИНА В₁₂

Недостаточность и дефицит витамина В₁₂ являются распространенной серьезной медицинской проблемой как в России, так и во всем мире.

Лабораторная диагностика дефицита витамина В₁₂ затруднена, поскольку общий уровень в сыворотке крови не является высокоспецифичным и чувствительным методом и достоверно не отражает статус витамина В₁₂ в организме, тогда как определение в рутинной практике голотранскобаламина (Holo-TC) не всегда возможно, а определение метилмалоновой кислоты в крови практически не используется в связи с высокой стоимостью исследования.

Распространенность дефицита витамина В₁₂ в популяциях разных стран составляет от 3 до 16% среди обследованных пациентов [7], а в некоторых группах риска может достигать 93% [8]. При этом истинную распространенность недостаточности витамина B₁₂ установить довольно трудно вследствие многофакторной этиологии, малой доступности определения точных показателей — HoloTC, гомоцистеина или метилмалоновой кислоты, а также используемого метода оценки (например, радиоанализа или хемилюминесценции) [9][10]. Следует отметить и неуклонный рост распространенности недостатка витамина В₁₂ ввиду как социальных причин (общее старение населения, снижение нутритивной ценности питания в целом, распространенность различного рода диет), так и ятрогенных причин (увеличение использования целого ряда лекарственных средств, активное внедрение метаболической хирургии) [11].

Более точным методом для понимания истинной концентрации витамина В₁₂ в организме является определение его активной формы — Holo-TC [12–15]. Активный B₁₂ содержит биологически доступный кобаламин, так как только связанный транскобаламином B₁₂ обеспечивает его поступление во все клетки через специфические рецепторы. Снижение уровня Holo-TC считается самым ранним и наиболее специфичным маркером дефицита В₁₂: менее 35 пмоль/л — указывает на дефицит витамина В₁₂, а уровень Holo-TC от 35 до 50 пмоль/л — на пограничный субоптимальный запас (недостаточность). Косвенно о снижении уровня витамина В₁₂ может свидетельствовать повышенное содержание метаболитов обмена витамина В₁₂ — гомоцистеина и метилмалоновой кислоты. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови >10 мкмоль/л указывает на возможный дефицит витамина В₁₂ [13–15]. Однако этот метод используется редко в связи с высокой стоимостью исследования.

2. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В₁₂

Согласно рекомендациям британских гематологов, клиническая картина является наиболее важным фактором в оценке результатов тестов, оценивающих статус кобаламина, потому что не существует «золотого стандарта» для лабораторного определения дефицита витамина В₁₂ [16]. Дополнительная лабораторная верификация недостаточности или дефицита кобаламина не является обязательной у пациентов с клиническими проявлениями и наличием фактора риска. Повсеместный скрининг для выявления дефицита витамина В₁₂ не требуется.

Сложность своевременного выявления дефицита витамина В₁₂ связана с его медленным формированием, с неспецифическими ранними клиническими проявлениями на фоне ряда ограничений возможностей лабораторной диагностики.

Следует также учитывать, что у многих людей с симптомами, связанными с дефицитом кобаламина, показатель витамина B₁₂ может быть выше установленной лабораторией нижней границы нормы, что обусловлено приемом поливитаминных или биологически активных добавок, повышающих его уровень в сыворотке крови, но часто недостаточных для восполнения дефицита витамина B₁₂ в тканях и клетках-мишенях.

Таким образом, в связи с тем, что лабораторная диагностика дефицита витамина В₁₂ имеет ряд ограничений и трудностей как в реализации (доступность, стоимость), так и в интерпретации, наиболее важным фактором при анализе статуса витамина В₁₂ является клиническая картина и выявление предрасполагающих к развитию его дефицита факторов риска, которые необходимо оценивать даже при лабораторно нормальном уровне.

3. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТАКАК ПРИЧИНА НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВИТАМИНА В₁₂

Широкий спектр заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как и прием лекарственных средств для их лечения, могут приводить к субклиническому и выраженному дефициту витамина В₁₂.

Развитию дефицита витамина B₁₂ способствуют следующие факторы:

-особенности пищевого поведения, в том числе вегетарианская, веганская диета, полное или частичное голодание, хроническая алкогольная интоксикация;

-заболевания, сопровождающиеся синдромами мальдигестии и мальабсорбции (аутоиммунный атрофический гастрит; гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori; частичная или тотальная резекция желудка, двенадцатиперстной и подвздошной кишки; панкреато-дуоденальная резекция; болезнь Крона; дивертикулярная болезнь; целиакия; лимфома; хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы; гастринома);

-нарушение состава микробиоты толстой кишки и синдром избыточного роста микрофлоры в тонкой кишке;

-гельминтозы, заражение простейшими (амебиаз, лямблиоз) [17].

Лекарственные средства для снижения кислотности в желудке (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, антациды), часто принимаемые длительно, могут приводить к нарушению процессов всасывания витамина В₁₂, поскольку негативно влияют на процесс его высвобождения из связи с пищевыми белками при поступлении в организм. Поэтому при длительном приеме лекарственных препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, риск развития недостаточности В₁₂ достигает 83% [18], а распространенность его дефицита — 29% [19].

4. ВОЗРАСТНАЯ ГРУППА ПОВЫШЕННОГО РИСКА ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В₁₂

Люди пожилого возраста составляют отдельную группу повышенного риска развития дефицита кобаламина_, поскольку имеют несколько причин для его формирования.

-хронические возраст-ассоциированные болезни органов пищеварения (хронический атрофический гастрит, дивертикулярная болезнь и др.);

-хронические заболевания, требующие постоянной медикаментозной поддержки (2–3 и более препаратами, что в свою очередь, негативно влияет на усвоение витамина В₁₂ клетками-потребителями);

-заболевания ротовой полости;

-различные проблемы с приемом пищи, богатой кобаламином (текстура пищи, так и отсутствие у некоторых пациентов достаточных финансовых возможностей для полноценного питания) [17, 20–22].

Все это приводит к тому, что дефицит кобаламина разной степени выраженности может достигать у пожилых пациентов 90% (56% в возрасте 65–74 лет и до 93% у лиц старше 75 лет) [23].

Следует учитывать, что недостаток/дефицит витамина В₁₂, может быть одной из причин когнитивных и психоэмоциональных расстройств у пожилых людей, в том числе имеющих эндокринную патологию (наличие жалоб пациентов на нарушение памяти, внимания, расстройства сна и усиливающуюся тревожность).

5. НЕДОСТАТОЧНОСТЬ/ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА В₁₂ У ПАЦИЕНТОВ ЭНДОКРИННОГО ПРОФИЛЯ

В зоне повышенного риска развития дефицита В₁₂ находятся пациенты с эндокринными патологиями: с сахарным диабетом (СД), предиабетом и ожирением, принимающие метформин или комбинированные препараты, содержащие метформин; пациенты, перенесшие бариатрические операции; пациенты с аутоиммунными заболеваниями эндокринной системы.

Как известно, наряду с использованием различных вариантов ограничительных диет в последние десятилетия широко применяется метформин и препараты с фиксированными комбинациями, содержащие метформин, не только при СД, но и при предиабете, ожирении, неалкогольной жировой болезни печени, а также при синдроме поликистозных яичников.

Установлено, что прием метформина приводит к мальабсорбции цианокобаламина в связи с его негативным влиянием на моторику ЖКТ, кальцийзависимое всасывание витамина В₁₂ кишечной мембраной и на секрецию внутреннего фактора Касла. Кроме того, метформин блокирует рецепторы кубилина и нарушает реабсорбцию В₁₂ через энтерогепатическую циркуляцию. Все перечисленные факторы в совокупности значимо нарушают всасывание кобаламина [24].

Доказательства того, что метформин способствует развитию дефицита витамина В₁₂ у пациентов с СД 2 типа (СД2), отражены в недавних исследованиях. Результаты метаанализа 29 исследований, в которые включены 8089 пациентов с СД2, продемонстрировали значимое увеличение числа случаев дефицита витамина В₁₂ при использовании метформина [25].

В другом метаанализе на основании данных 31 исследования авторы показали, что пациенты с СД2, принимающие метформин, имеют более низкий уровень витамина В₁₂ в крови по сравнению с находящимися на другой сахароснижающей терапии, а распространенность среди них дефицита витамина В₁₂ может достигать 50% [26]. У пациентов с СД2 данный метаболический дефицит отрицательно влияет на состояние нервной системы, функцию эндотелия и сердечно-сосудистую систему, что создает негативную основу для прогрессирования диабетических осложнений [27].

Дефицит витамина В₁₂ при терапии метформином диагностируется уже через 3 месяца после начала приема препарата [28]. Низкие концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови при лечении метформином сопряжены с гипергомоцистеинемией [29], более высокой частотой нейропатии [30][31] и худшим течением нейропатии [32]. Недавно опубликованное исследование показало, что люди, принимающие данный препарат, имели больший риск развития нейропатии [ОР=1,84 (95% ДИ: 1,62–2,10)], чем те, кто не принимал метформин [30]. Выявлена зависимость «доза-эффект» между суточной дозой метформина и повышенным риском нейропатии [30], что может свидетельствовать о том, что низкие концентрации витамина В₁₂ являются прямой причиной нейропатии у таких пациентов.

Проблема недостаточности и дефицита витамина B₁₂ на фоне приема метформина актуализируется авторитетными международными профессиональными сообществами, включая Американскую диабетическую ассоциацию (ADA), Европейскую ассоциацию по изучению сахарного диабета (EASD), Инициативную группу по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (KDIGO) [33–36]. Несмотря на ранее упоминавшиеся сложности в диагностике недостаточности витамина В₁₂, лицам, принимающим метформин длительное время рекомендуется периодический контроль уровня цианокобаламина для своевременного определения возможной недостаточности В₁₂, особенно тем, у кого есть анемия или периферическая нейропатия. Отмечается связь между длительностью применения метформина и нарастающим риском дефицита витамина В₁₂ через 4–5 лет приема. При этом предполагается, что у пациентов с предиабетом, принимающих метформин более четырех лет или относящихся к группам риска по другим причинам (прежде всего веганы, пациенты, перенесшие бариартрическую операцию), вполне оправдано ежегодное мониторирование.

Для пациентов с СД2, соответственно, рекомендуется длительный (в реальных условиях фактически пожизненный) период терапии метформином, а следовательно, возможно прогрессирование симптомов нейропатии на этом фоне. У пациентов с СД2 и хронической болезнью почек также рассматривается ежегодное мониторирование кобаламина, если метформин принимается более четырех лет или есть факторы риска недостаточности В₁₂.

Отдельная, неуклонно растущая группа пациентов эндокринолога — те, кто подвергся метаболической хирургии. Они сразу после оперативного вмешательства попадают под градацию хронического дефицита витамина В₁₂ в силу создавшейся анатомической ситуации. Им требуется регулярное мониторирование обеспеченности витамином В₁₂. Кроме того, даже на дооперационном этапе, по данным ретроспективного исследования, до 16,4% бариатрических пациентов с ожирением и без СД2 уже имели дефицит витамина В₁₂. Следует учитывать и тот факт, что сегодня метаболическая хирургия все больше входит в арсенал лечения СД2 у пациентов с ожирением, которые часто имеют анамнез длительного приема метформина.

Следует подчеркнуть, что при аутоиммунных заболеваниях эндокринной системы распространенность дефицита и недостаточности витамина В₁₂ также является высокой, особенно при СД 1 типа (СД1) (в том числе в рамках аутоиммунных полиэндокринных синдромов). Одной из причин может быть наличие у пациента аутоиммунного гастрита.

6. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕФИЦИТА В₁₂

Клинические проявления дефицита В₁₂ неспецифичны, наиболее ранними и частыми среди них являются неврологические расстройства, существенно опережающие гематологические или иные изменения.

Недостаточность и дефицит витамина В₁₂ могут приводить к широкому спектру нарушений как в центральной нервной системе (снижение концентрации внимания, памяти, забывчивость и другие когнитивные нарушения; астенические, депрессивные и другие аффективные расстройства, нарушение сна), так и в периферической (онемение, парестезии, нарушение глубокой чувствительности и пошатывание при ходьбе, синдром беспокойных ног, нарушение обоняния и др.) [5][6]. Поражение нервной системы различной степени тяжести регистрируется примерно у 30–50% пациентов с дефицитом витамина B₁₂ [5]. У пациентов с дефицитом кобаламина также часто наблюдаются симптомы психиатрических нарушений, таких как психические расстройства, расстройства настроения и когнитивная дисфункция [5][37][38]. При несвоевременной диагностике неврологических и психиатрических проявлений дефицита витамина B₁₂ симптомы могут стать необратимыми [39–41], что происходит через различные периоды времени (от нескольких месяцев до нескольких лет), в зависимости от остаточных запасов витамина B₁₂ в печени.

C учетом сложности и недостаточной информативности лабораторной диагностики предписание пациенту с нарушенным всасыванием препарата цианкобаламина с точки зрения соотношения польза/риск выглядит целесообразным ex juvantibus, позволяя предотвратить развитие значимых нарушений в организме.

7. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТОМ В₁₂ ПРИ В₁₂-ДЕФИЦИТНОМ СОСТОЯНИИ

Стандартом лечения В₁₂-дефицитных состояний является заместительная терапия препаратом витамина В₁₂. При этом в большинстве клинических случаев, за исключением тяжелой В₁₂-дефицитной анемии, существенным преимуществом обладает пероральный прием препарата витамина В₁₂ ввиду удобства его использования и возможности избежать развития нежелательных постинъекционных осложнений.

Существуют разные формы введения препарата витамина В₁₂ и различные схемы его терапевтического применения в клинической практике. Согласно заключению организации FDA, препарат цианокабаламина признан безопасным биологическим соединением, а его избыток выводится с мочой и калом (вместе с желчью), поэтому не установлена верхняя граница применения, как и верхний предел переносимости этого витамина, и неизвестны симптомы его передозировки [42].

При дефиците/недостаточности витамина В₁₂ оправданными считаются следующие схемы терапии: в случае тяжелого дефицита рекомендуется применение парентеральной формы цианокобаламина в дозе 100–200 мкг/сут через день до коррекции анемии в течение 14 дней; при нарушениях функции нервной системы использовать по 400–500 мкг/сут в первую неделю ежедневно, далее — с интервалами между введениями до 5–7 дней, вплоть до коррекции анемии. Пероральная терапия высокодозным цианокобаламином — 1000 мкг в сутки — не уступает по эффективности парентеральному применению препарата как в нормализации биохимических показателей (уровень кобаламина и гомоцистеина), так и в купировании неврологических проявлений [42–48], но отличается большей продолжительностью. Высокодозный пероральный цианокобаламин как более современная и безопасная альтернатива инъекционной форме позволяет избежать нежелательных постинъекционных реакций, существенно повышает комплаентность пациентов к данной терапии [43][44].

Пациентам с недостаточностью витамина В₁₂ рекомендуется пероральный прием цианокобаламина в дозе 1000 мкг в сутки на протяжении 3–4 месяцев [44–47].

Пероральный прием цианокобаламина в высоких дозах обеспечивает пассивное или независимое от внутреннего фактора Касла всасывание 1% потребляемой дозы, что покрывает не только суточную потребность в витамине В₁₂, но и оказывает лечебный эффект у больных с его дефицитом [48]. При этом прием лекарственных препаратов, нарушающих активный транспорт кобаламина, никак не влияет на пассивный транспорт, и не требуется отмена или коррекция базовой терапии.

Если причина развития недостаточности/дефицита витамина В₁₂ не устранена, минимальный курс терапии пероральным лекарственным средством цианокобаламином в дозировке 1000 мкг ежедневно рекомендуется в течение 8 недель с повторными курсами 2 раза в год [49].