Недостаточность и дефицит витамина В12 являются распространенной серьезной медицинской проблемой как в России, так и во всем мире.

Лабораторная диагностика дефицита витамина В12 затруднена, поскольку общий уровень в сыворотке крови не является высокоспецифичным и чувствительным методом и достоверно не отражает статус витамина В12 в организме, тогда как определение в рутинной практике голотранскобаламина (Holo-TC) не всегда возможно, а определение метилмалоновой кислоты в крови практически не используется в связи с высокой стоимостью исследования.

Распространенность дефицита витамина В12 в популяциях разных стран составляет от 3 до 16% среди обследованных пациентов [7], а в некоторых группах риска может достигать 93% [8]. При этом истинную распространенность недостаточности витамина B12 установить довольно трудно вследствие многофакторной этиологии, малой доступности определения точных показателей — HoloTC, гомоцистеина или метилмалоновой кислоты, а также используемого метода оценки (например, радиоанализа или хемилюминесценции) [9][10]. Следует отметить и неуклонный рост распространенности недостатка витамина В12 ввиду как социальных причин (общее старение населения, снижение нутритивной ценности питания в целом, распространенность различного рода диет), так и ятрогенных причин (увеличение использования целого ряда лекарственных средств, активное внедрение метаболической хирургии) [11].

Более точным методом для понимания истинной концентрации витамина В12 в организме является определение его активной формы — Holo-TC [12–15]. Активный B12 содержит биологически доступный кобаламин, так как только связанный транскобаламином B12 обеспечивает его поступление во все клетки через специфические рецепторы. Снижение уровня Holo-TC считается самым ранним и наиболее специфичным маркером дефицита В12: менее 35 пмоль/л — указывает на дефицит витамина В12, а уровень Holo-TC от 35 до 50 пмоль/л — на пограничный субоптимальный запас (недостаточность). Косвенно о снижении уровня витамина В12 может свидетельствовать повышенное содержание метаболитов обмена витамина В12 — гомоцистеина и метилмалоновой кислоты. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови >10 мкмоль/л указывает на возможный дефицит витамина В12 [13–15]. Однако этот метод используется редко в связи с высокой стоимостью исследования.

Согласно рекомендациям британских гематологов, клиническая картина является наиболее важным фактором в оценке результатов тестов, оценивающих статус кобаламина, потому что не существует «золотого стандарта» для лабораторного определения дефицита витамина В12 [16]. Дополнительная лабораторная верификация недостаточности или дефицита кобаламина не является обязательной у пациентов с клиническими проявлениями и наличием фактора риска. Повсеместный скрининг для выявления дефицита витамина В12 не требуется.

Сложность своевременного выявления дефицита витамина В12 связана с его медленным формированием, с неспецифическими ранними клиническими проявлениями на фоне ряда ограничений возможностей лабораторной диагностики.

Следует также учитывать, что у многих людей с симптомами, связанными с дефицитом кобаламина, показатель витамина B12 может быть выше установленной лабораторией нижней границы нормы, что обусловлено приемом поливитаминных или биологически активных добавок, повышающих его уровень в сыворотке крови, но часто недостаточных для восполнения дефицита витамина B12 в тканях и клетках-мишенях.

Таким образом, в связи с тем, что лабораторная диагностика дефицита витамина В12 имеет ряд ограничений и трудностей как в реализации (доступность, стоимость), так и в интерпретации, наиболее важным фактором при анализе статуса витамина В12 является клиническая картина и выявление предрасполагающих к развитию его дефицита факторов риска, которые необходимо оценивать даже при лабораторно нормальном уровне.

Широкий спектр заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как и прием лекарственных средств для их лечения, могут приводить к субклиническому и выраженному дефициту витамина В12.

Развитию дефицита витамина B12 способствуют следующие факторы:

-особенности пищевого поведения, в том числе вегетарианская, веганская диета, полное или частичное голодание, хроническая алкогольная интоксикация;

-заболевания, сопровождающиеся синдромами мальдигестии и мальабсорбции (аутоиммунный атрофический гастрит; гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori; частичная или тотальная резекция желудка, двенадцатиперстной и подвздошной кишки; панкреато-дуоденальная резекция; болезнь Крона; дивертикулярная болезнь; целиакия; лимфома; хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы; гастринома);

-нарушение состава микробиоты толстой кишки и синдром избыточного роста микрофлоры в тонкой кишке;

-гельминтозы, заражение простейшими (амебиаз, лямблиоз) [17].

Лекарственные средства для снижения кислотности в желудке (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, антациды), часто принимаемые длительно, могут приводить к нарушению процессов всасывания витамина В12, поскольку негативно влияют на процесс его высвобождения из связи с пищевыми белками при поступлении в организм. Поэтому при длительном приеме лекарственных препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, риск развития недостаточности В12 достигает 83% [18], а распространенность его дефицита — 29% [19].

Люди пожилого возраста составляют отдельную группу повышенного риска развития дефицита кобаламина, поскольку имеют несколько причин для его формирования.

-хронические возраст-ассоциированные болезни органов пищеварения (хронический атрофический гастрит, дивертикулярная болезнь и др.);

-хронические заболевания, требующие постоянной медикаментозной поддержки (2–3 и более препаратами, что в свою очередь, негативно влияет на усвоение витамина В12 клетками-потребителями);

-заболевания ротовой полости;

-различные проблемы с приемом пищи, богатой кобаламином (текстура пищи, так и отсутствие у некоторых пациентов достаточных финансовых возможностей для полноценного питания) [17, 20–22].

Все это приводит к тому, что дефицит кобаламина разной степени выраженности может достигать у пожилых пациентов 90% (56% в возрасте 65–74 лет и до 93% у лиц старше 75 лет) [23].

Следует учитывать, что недостаток/дефицит витамина В12, может быть одной из причин когнитивных и психоэмоциональных расстройств у пожилых людей, в том числе имеющих эндокринную патологию (наличие жалоб пациентов на нарушение памяти, внимания, расстройства сна и усиливающуюся тревожность).

В зоне повышенного риска развития дефицита В12 находятся пациенты с эндокринными патологиями: с сахарным диабетом (СД), предиабетом и ожирением, принимающие метформин или комбинированные препараты, содержащие метформин; пациенты, перенесшие бариатрические операции; пациенты с аутоиммунными заболеваниями эндокринной системы.

Как известно, наряду с использованием различных вариантов ограничительных диет в последние десятилетия широко применяется метформин и препараты с фиксированными комбинациями, содержащие метформин, не только при СД, но и при предиабете, ожирении, неалкогольной жировой болезни печени, а также при синдроме поликистозных яичников.

Установлено, что прием метформина приводит к мальабсорбции цианокобаламина в связи с его негативным влиянием на моторику ЖКТ, кальцийзависимое всасывание витамина В12 кишечной мембраной и на секрецию внутреннего фактора Касла. Кроме того, метформин блокирует рецепторы кубилина и нарушает реабсорбцию В12 через энтерогепатическую циркуляцию. Все перечисленные факторы в совокупности значимо нарушают всасывание кобаламина [24].

Доказательства того, что метформин способствует развитию дефицита витамина В12 у пациентов с СД 2 типа (СД2), отражены в недавних исследованиях. Результаты метаанализа 29 исследований, в которые включены 8089 пациентов с СД2, продемонстрировали значимое увеличение числа случаев дефицита витамина В12 при использовании метформина [25].

В другом метаанализе на основании данных 31 исследования авторы показали, что пациенты с СД2, принимающие метформин, имеют более низкий уровень витамина В12 в крови по сравнению с находящимися на другой сахароснижающей терапии, а распространенность среди них дефицита витамина В12 может достигать 50% [26]. У пациентов с СД2 данный метаболический дефицит отрицательно влияет на состояние нервной системы, функцию эндотелия и сердечно-сосудистую систему, что создает негативную основу для прогрессирования диабетических осложнений [27].

Дефицит витамина В12 при терапии метформином диагностируется уже через 3 месяца после начала приема препарата [28]. Низкие концентрации витамина В12 в сыворотке крови при лечении метформином сопряжены с гипергомоцистеинемией [29], более высокой частотой нейропатии [30][31] и худшим течением нейропатии [32]. Недавно опубликованное исследование показало, что люди, принимающие данный препарат, имели больший риск развития нейропатии [ОР=1,84 (95% ДИ: 1,62–2,10)], чем те, кто не принимал метформин [30]. Выявлена зависимость «доза-эффект» между суточной дозой метформина и повышенным риском нейропатии [30], что может свидетельствовать о том, что низкие концентрации витамина В12 являются прямой причиной нейропатии у таких пациентов.

Проблема недостаточности и дефицита витамина B12 на фоне приема метформина актуализируется авторитетными международными профессиональными сообществами, включая Американскую диабетическую ассоциацию (ADA), Европейскую ассоциацию по изучению сахарного диабета (EASD), Инициативную группу по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (KDIGO) [33–36]. Несмотря на ранее упоминавшиеся сложности в диагностике недостаточности витамина В12, лицам, принимающим метформин длительное время рекомендуется периодический контроль уровня цианокобаламина для своевременного определения возможной недостаточности В12, особенно тем, у кого есть анемия или периферическая нейропатия. Отмечается связь между длительностью применения метформина и нарастающим риском дефицита витамина В12 через 4–5 лет приема. При этом предполагается, что у пациентов с предиабетом, принимающих метформин более четырех лет или относящихся к группам риска по другим причинам (прежде всего веганы, пациенты, перенесшие бариартрическую операцию), вполне оправдано ежегодное мониторирование.

Для пациентов с СД2, соответственно, рекомендуется длительный (в реальных условиях фактически пожизненный) период терапии метформином, а следовательно, возможно прогрессирование симптомов нейропатии на этом фоне. У пациентов с СД2 и хронической болезнью почек также рассматривается ежегодное мониторирование кобаламина, если метформин принимается более четырех лет или есть факторы риска недостаточности В12.

Отдельная, неуклонно растущая группа пациентов эндокринолога — те, кто подвергся метаболической хирургии. Они сразу после оперативного вмешательства попадают под градацию хронического дефицита витамина В12 в силу создавшейся анатомической ситуации. Им требуется регулярное мониторирование обеспеченности витамином В12. Кроме того, даже на дооперационном этапе, по данным ретроспективного исследования, до 16,4% бариатрических пациентов с ожирением и без СД2 уже имели дефицит витамина В12. Следует учитывать и тот факт, что сегодня метаболическая хирургия все больше входит в арсенал лечения СД2 у пациентов с ожирением, которые часто имеют анамнез длительного приема метформина.

Следует подчеркнуть, что при аутоиммунных заболеваниях эндокринной системы распространенность дефицита и недостаточности витамина В12 также является высокой, особенно при СД 1 типа (СД1) (в том числе в рамках аутоиммунных полиэндокринных синдромов). Одной из причин может быть наличие у пациента аутоиммунного гастрита.

Клинические проявления дефицита В12 неспецифичны, наиболее ранними и частыми среди них являются неврологические расстройства, существенно опережающие гематологические или иные изменения.

Недостаточность и дефицит витамина В12 могут приводить к широкому спектру нарушений как в центральной нервной системе (снижение концентрации внимания, памяти, забывчивость и другие когнитивные нарушения; астенические, депрессивные и другие аффективные расстройства, нарушение сна), так и в периферической (онемение, парестезии, нарушение глубокой чувствительности и пошатывание при ходьбе, синдром беспокойных ног, нарушение обоняния и др.) [5][6]. Поражение нервной системы различной степени тяжести регистрируется примерно у 30–50% пациентов с дефицитом витамина B12 [5]. У пациентов с дефицитом кобаламина также часто наблюдаются симптомы психиатрических нарушений, таких как психические расстройства, расстройства настроения и когнитивная дисфункция [5][37][38]. При несвоевременной диагностике неврологических и психиатрических проявлений дефицита витамина B12 симптомы могут стать необратимыми [39–41], что происходит через различные периоды времени (от нескольких месяцев до нескольких лет), в зависимости от остаточных запасов витамина B12 в печени.

C учетом сложности и недостаточной информативности лабораторной диагностики предписание пациенту с нарушенным всасыванием препарата цианкобаламина с точки зрения соотношения польза/риск выглядит целесообразным ex juvantibus, позволяя предотвратить развитие значимых нарушений в организме.

Стандартом лечения В12-дефицитных состояний является заместительная терапия препаратом витамина В12. При этом в большинстве клинических случаев, за исключением тяжелой В12-дефицитной анемии, существенным преимуществом обладает пероральный прием препарата витамина В12 ввиду удобства его использования и возможности избежать развития нежелательных постинъекционных осложнений.

Существуют разные формы введения препарата витамина В12 и различные схемы его терапевтического применения в клинической практике. Согласно заключению организации FDA, препарат цианокабаламина признан безопасным биологическим соединением, а его избыток выводится с мочой и калом (вместе с желчью), поэтому не установлена верхняя граница применения, как и верхний предел переносимости этого витамина, и неизвестны симптомы его передозировки [42].

При дефиците/недостаточности витамина В12 оправданными считаются следующие схемы терапии: в случае тяжелого дефицита рекомендуется применение парентеральной формы цианокобаламина в дозе 100–200 мкг/сут через день до коррекции анемии в течение 14 дней; при нарушениях функции нервной системы использовать по 400–500 мкг/сут в первую неделю ежедневно, далее — с интервалами между введениями до 5–7 дней, вплоть до коррекции анемии. Пероральная терапия высокодозным цианокобаламином — 1000 мкг в сутки — не уступает по эффективности парентеральному применению препарата как в нормализации биохимических показателей (уровень кобаламина и гомоцистеина), так и в купировании неврологических проявлений [42–48], но отличается большей продолжительностью. Высокодозный пероральный цианокобаламин как более современная и безопасная альтернатива инъекционной форме позволяет избежать нежелательных постинъекционных реакций, существенно повышает комплаентность пациентов к данной терапии [43][44].

Пациентам с недостаточностью витамина В12 рекомендуется пероральный прием цианокобаламина в дозе 1000 мкг в сутки на протяжении 3–4 месяцев [44–47].

Пероральный прием цианокобаламина в высоких дозах обеспечивает пассивное или независимое от внутреннего фактора Касла всасывание 1% потребляемой дозы, что покрывает не только суточную потребность в витамине В12, но и оказывает лечебный эффект у больных с его дефицитом [48]. При этом прием лекарственных препаратов, нарушающих активный транспорт кобаламина, никак не влияет на пассивный транспорт, и не требуется отмена или коррекция базовой терапии.

Если причина развития недостаточности/дефицита витамина В12 не устранена, минимальный курс терапии пероральным лекарственным средством цианокобаламином в дозировке 1000 мкг ежедневно рекомендуется в течение 8 недель с повторными курсами 2 раза в год [49].