Preview

Сахарный диабет

Расширенный поиск

Безопасность и эффективность ипраглифлозина у пациентов из Японии с сахарным диабетом 2-го типа и нарушением функции почек: анализ в подгруппах 3-летнего постмаркетингового наблюдательного исследования (STELLA-LONG TERM)

https://doi.org/10.14341/DM12758

Полный текст:

Аннотация

Трехлетнее постмаркетинговое наблюдательное исследование STELLA-LONG TERM было посвящено оценке безопасности и эффективности применения ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) у пациентов из Японии с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Окончательные результаты анализа безопасности (n=6697) и эффективности (n=5625) в популяциях оценивали на основании стратификации пациентов в зависимости от исходной расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ, мл/мин/1,73 м2) с формированием четырех (≥90, от 60 до <90, от 45 до <60 и <45) и двух подгрупп (≥60 и <60). Оценивали частоту нежелательных реакций на препарат (НРП) и изменения уровня гликированного гемоглобина (НbА), массы тела и рСКФ относительно исходных величин. Доли пациентов с НРП и серьезными НРП были сходными в большинстве подгрупп рСКФ. Наиболее распространенной НРП являлась полиурия/поллакиурия. В подгруппах с более выраженным нарушением функции почек на начало исследования частота таких НРП, как осложнения со стороны почек и гиповолемия, была выше по сравнению с пациентами с рСКФ от 60 до <90 или ≥90 мл/мин/1,73 м2. Снижение уровня массы тела и НbА1с отмечалось во всех подгруппах; степень уменьшения последнего показателя варьировала от –0,91 до –0,40% (р<0,05 по сравнению с исходными величинами). В подгруппе рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 установлено увеличение этого параметра (+1,42±8,77 мл/мин/1,73 м2; р=0,006). В подгруппах ≥90 и от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2 рСКФ снизилась (–8,27±13,73 и –1,22±10,34 мл/мин/1,73 м2; р <0,001), в отличие от пациентов с исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2. Таким образом, у пациентов из Японии с СД2, получавших ипраглифлозин, не было выявлено новых или неожиданных данных по безопасности, а долгосрочное улучшение уровня НbА и массы тела не зависело от функции почек.

Для цитирования:


Tobe K., Maegawa H., Nakamura I., Uno S. Безопасность и эффективность ипраглифлозина у пациентов из Японии с сахарным диабетом 2-го типа и нарушением функции почек: анализ в подгруппах 3-летнего постмаркетингового наблюдательного исследования (STELLA-LONG TERM). Сахарный диабет. 2021;24(2):141-155. https://doi.org/10.14341/DM12758

For citation:


Tobe K., Maegawa H., Nakamura I., Uno S. Safety and effectiveness of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus and impaired renal function: subgroup analysis of a 3-year post-marketing surveillance study (STELLA-LONG TERM). Diabetes mellitus. 2021;24(2):141-155. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM12758

ВВЕДЕНИЕ

Распространенность хронической болезни почек (ХБП) во всем мире составляет 11–13% и характеризуется тенденцией к росту, главным образом в связи с увеличением распространенности сахарного диабета 2-го типа (СД2) [1]. В Японии диабетическая нефропатия является ведущей причиной развития почечной недостаточности, требующей проведения диализа (43,8% пациентов впервые потребовался диализ) [2]. С учетом такой высокой распространенности и серьезности этого осложнения при принятии клинических решений у пациентов с СД2 необходимо учитывать функцию почек.

Ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) — это класс пероральных сахароснижающих препаратов, ингибирующих реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах [3]. Данные исследований свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости ингибиторов НГЛТ-2 у пациентов с нарушением функции почек, а также о возможных ренопротективных эффектах указанных препаратов в этой популяции пациентов [4–10]. На сегодняшний день в Японии доступны 6 ингибиторов НГЛТ-2 [11][12]; этот класс сахароснижающих препаратов относится к числу лекарственных средств, рекомендованных японскими клиническими руководствами для лечения пациентов с СД [13]. Положительный эффект ингибиторов НГЛТ-2 у пациентов с диабетическим поражением почек, ранее продемонстрированный в масштабных исследованиях в крупной популяции пациентов неазиатского происхождения, пока полностью не исследован у пациентов с СД из Азии [14]. Ранее безопасность и эффективность ипраглифлозина были продемонстрированы у пациентов из Японии [12][15][16], однако его долгосрочная безопасность и эффективность у японских пациентов с СД2 с нарушением функции почек остаются не до конца изученными. 24-недельное рандомизированное исследование LANTERN показало эффективность ипраглифлозина в отношении улучшения контроля гликемии у японских пациентов с СД2 с нарушением функции почек легкой степени, но не у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести [16].

Предметом изучения постмаркетингового наблюдательного исследования STELLA-LONG TERM являлись безопасность и эффективность долгосрочного применения ипраглифлозина в Японии [17–25]. Результаты исследования STELLA-LONG TERM за 2 года продемонстрировали переносимость и эффективность ипраглифлозина у японских пациентов с СД2 в условиях клинической практики; применение препарата у участников с нарушением функции почек ассоциировалось с ее улучшением [22]. В ходе исследования STELLA-LONG TERM функцию почек оценивали на основании анализа изменений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Этот параметр может быть хорошим суррогатным маркером прогрессирования ХБП в клинических исследованиях, особенно в исследованиях длительностью ≥3 года, а также у участников с высоким риском ХБП [26], таких как пациенты с СД2.

В настоящей статье представлены окончательные результаты анализа в подгруппах постмаркетингового наблюдательного исследования STELLA-LONG TERM, посвященного изучению эффектов ипраглифлозина у пациентов с различной степенью выраженности нарушения функции почек. В этой публикации впервые оценены отдаленные изменения функции почек у пациентов с СД2 из Японии, получавших ингибитор НГЛТ-2.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Целью 3-летнего наблюдательного многоцентрового постмаркетингового исследования STELLA-LONG TERM, выполненного в Японии, являлась оценка безопасности и эффективности ипраглифлозина в условиях повседневной клинической практики (идентификационный номер на ClinicalTrials.gov: NCT02479399) [27]. Подробное описание дизайна исследования было представлено ранее [18].

Вкратце, в исследование были включены все пациенты из Японии с СД2, которым ипраглифлозин был впервые назначен в период с 17 июля 2014 г. до 16 октября 2015 г.; в исследовании принимал участие 2431 клинический центр. Для настоящей публикации использовали данные, полученные до 30 сентября 2019 г. Пациентам назначали ипраглифлозин 50 мг 1 раз в сутки, до или после завтрака, в соответствии с инструкцией по применению препарата. Препарат разрешалось назначать в дозе 100 мг 1 раз в сутки, если эффективность меньшей дозы расценивалась лечащим врачом как недостаточная. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени препарат назначали с осторожностью; врачи могли рекомендовать таким пациентам прием препарата в меньшей дозе.

Исследование было выполнено в соответствии с принятыми в Японии правилами проведения качественных постмаркетинговых исследований (Good Post-marketing Study Practice, GPSP); протокол исследования был одобрен Министерством здравоохранения, труда и благосостояния Японии. Подписания информированного согласия не требовалось, так как анализ проводили на основании обезличенных данных.

ОЦЕНИВАЕМЫЕ ПАРАМЕТРЫ

Все данные, собранные в электронном виде с использованием электронных форм наблюдения, были загружены в базу данных [18]. Вкратце, к параметрам, включенным в программу наблюдения, относились демографические характеристики, подробные сведения о лечении ипраглифлозином, приеме сопутствующих препаратов, данные оценки жизненно важных функций пациента и результаты лабораторных тестов. Сбор подробных сведений о нежелательных реакциях на препарат (НРП) (MedDRA/J, версия 22.0) и НРП, представляющих особый интерес, степени тяжести НРП, времени начала НРП и их исходах осуществляли по методике, описанной ранее [27]. Под НРП подразумевали нежелательные явления (НЯ), для которых лечащий врач не мог исключить причинно-следственной взаимосвязи с лечением ипраглифлозином.

СКФ вычисляли по следующим формулам:
194 × креатинин [мг/дл] – 1,094 × возраст [годы] – 0,287 (для мужчин) и 194 × креатинин [мг/дл] – 1,094 × возраст [годы] – 0,287 × 0,739 (для женщин).

Анализ данных проводили в двух различных категориях рСКФ: 1) 1-я категория рСКФ состояла из подгрупп ≥90 мл/мин/1,73 м2, от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2, от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 и <45 мл/мин/1,73 м2 и 2) 2-я категория рСКФ включала подгруппы ≥60 и <60 мл/мин/1,73 м2.

К параметрам оценки эффективности ипраглифлозина относилось изменение уровня гликированного гемоглобина (НbА) и массы тела относительно исходных величин. Также оценивали изменения рСКФ, уровня гемоглобина, азота мочевины крови (АМК), альбумина сыворотки, креатинина сыворотки и других лабораторных параметров. Сбор данных осуществляли через 1, 3, 6, 12, 24 и 36 мес после начала лечения.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Выбор периода для настоящего исследования и расчеты размера выборки обоснованы в более ранней публикации, содержащей данные промежуточного отчета [18]. Категориальные переменные представлены как n (%), а непрерывные — как среднее ± стандартное отклонение (SD). Для сравнения демографических характеристик пациентов, клинических данных и исходов лечения у пациентов различных категорий функции почек использовали тест χ2, двусторонний t-критерий или односторонний дисперсионный анализ (ANOVA). Для оценки изменений лабораторных параметров в определенной контрольной точке по сравнению с исходными величинами применяли парный t-критерий. Различия считали статистически значимыми при р<0,05; коррекцию для ошибки I типа (тестирование множественных гипотез) не проводили. Для оценки изменений различных параметров в динамике рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения SAS, версия 9.4 (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Распределение пациентов

Данные 11 424 пациентов были получены в 2431 медицинском центре. Параметры 11 289 пациентов были внесены в формы наблюдения; 11 051 человек был включен в популяцию анализа безопасности, а 8763 пациента — в популяцию анализа эффективности. Подробные сведения представлены в окончательной публикации результатов исследования [27].

Характеристика пациентов

В популяции анализа безопасности данные об исходной рСКФ были доступны у 6697 пациентов; у 4354 участников этот показатель был неизвестен. Средняя рСКФ на начало исследования составила 81,23 мл/мин/1,73 м2. В 1-й категории рСКФ 2095 пациентов вошли в состав подгруппы рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2, 3688 человек составили подгруппу от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2, 724 участника — подгруппу от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 и у 190 человек рСКФ не превышала 45 мл/мин/1,73 м2 (табл. 1). Во 2-й категории рСКФ у 5783 пациентов этот показатель составил ≥60 мл/мин/1,73 м2, а 914 участников вошли в подгруппу с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (табл. 2).

Таблица 1. Характеристики пациентов — 1-я категория расчетной скорости клубочковой фильтрации — популяция анализа безопасности

 

рСКФ (мл/мин/1,73 м2)

<45

От 45 до <60

От 60 до <90

≥90

pa

Неизвестно

n

%

n

%

N

%

n

%

n

%

Всего

190

(100,00)

724

(100,00)

3688

(100,00)

2095

(100,00)

 

4354

(100,00)

Пол

мужчины

женщины

88

102

(46,3)

(53,7)

433

291

(59,8)

(40,2)

2290

1398

(62,1)

(37,9)

1292

803

(61,7)

(38,3)

(1) <0,001

2610

1744

(59,9)

(40,1)

Возраст, годы

n

Среднее ± SD

190

69,0±10,4

 

724

65,9±10,2

 

3688

58,5±10,5

 

2095

50,1±11,5

 

(2) <0,001

4354

56,9±12,4

 

Масса тела, кг

n

Среднее ± SD

159

71,95±13,81

 

589

74,95±15,65

 

3218

77,42±16,49

 

1836

81,62±19,39

 

(2) <0,001

2370

77,60±16,85

 

ИМТ, кг/м2

n

Среднее ± SD

151

28,57±4,54

 

549

28,54±4,76

 

3012

28,79±5,04

 

1741

29,90±6,02

 

(2) <0,001

2039

28,99±5,12

 

Длительность сахарного диабета, годы

n

Среднее ± SD

127

12,43±8,83

 

482

10,46±7,37

 

2560

8,33±6,50

 

1507

6,91±5,83

 

(2) <0,001

2572

7,53±6,17

 

Осложнения

нет

да

неизвестно

3

187

0

(1,6)

(98,4)

(0,0)

23

699

2

(3,2)

(96,5)

(0,3)

383

3297

8

(10,4)

(89,4)

(0,2)

231

1860

4

(11,0)

(88,8)

(0,2)

959

3322

73

(22,0)

(76,3)

(1,7)

Тип осложнений (у некоторых пациентов было диагностировано более одного осложнения)

Диабетическая нейропатия

Диабетическая нефропатия

Диабетическая ретинопатия

Сердечно-сосудистые/цереброваскулярные заболевания

-Инфаркт миокарда

-Стенокардия

-Сердечная недостаточность

-Облитерирующий артериосклероз

-Цереброваскулярное заболевание

Артериальная гипертензия

Дислипидемия (гиперлипидемия)

Остеопороз

Подагра/гиперурикемия

Инфекции мочевыводящих путей

Инфекции половых органов

Злокачественные новообразования

Неизвестно

42

127

34

59

7

26

24

7

16

165

159

16

76

2

0

1

116

(22,1)

(66,8)

(17,9)

(31,1)

(3,7)

(13,7)

(12,6)

(3,7)

(8,4)

(86,8)

(83,7)

(8,4)

(40,0)

(1,1)

(0,0)

(0,5)

(61,1)

89

328

98

139

17

71

36

16

29

560

557

23

144

1

0

10

338

(12,3)

(45,3)

(13,5)

(19,2)

(2,3)

(9,8)

(5,0)

(2,2)

(4,0)

(77,3)

(76,9)

(3,2)

(19,9)

(0,1)

(0,0)

(1,4)

(46,7)

357

607

332

438

58

188

83

50

142

2250

2643

62

400

9

2

32

1499

(9,7)

(16,5)

(9,0)

(11,9)

(1,6)

(5,1)

(2,3)

(1,4)

(3,9)

(61,0)

(71,7)

(1,7)

(9,8)

(0,2)

(0,1)

(0,9)

(40,6)

180

343

146

113

17

48

17

16

38

1079

1461

20

158

5

5

9

885

(8,6)

(16,4)

(7,0)

(5,4)

(0,8)

(2,3)

(0,8)

(0,8)

(1,8)

(51,5)

(69,7)

(1,0)

(7,5)

(0,2)

(0,2)

(0,4)

(42,2)

 

295

441

276

378

48

156

75

69

112

2172

2316

71

283

7

3

35

1324

(6,8)

(10,1)

(6,3)

(8,7)

(1,1)

(3,6)

(1,7)

(1,6)

(2,6)

(49,9)

(53,2)

(1,6)

(6,5)

(0,2)

(0,1)

(0,8)

(30,4)

рСКФ, мл/мин/1,73 м2

n

Среднее ± SD

190

36,83±7,39

 

724

53,95±4,05

 

3688

75,71±8,24

 

2095

104,40±11,83

 

0

 

НbА, %

<8,0

≥8,0

неизвестно

119

67

4

(62,6)

(35,3)

(2,1)

443

272

9

(61,2)

(37,6)

(1,2)

2222

1429

37

(60,2)

(38,7)

(1,0)

956

1116

23

(45,6)

(53,3)

(1,1)

(1) <0,001

2095

1598

661

(48,1)

(36,7)

(15,2)

Систолическое артериальное давление, мм рт.ст.

n

Среднее ± SD

169

136,6±18,0

 

650

133,4±15,9

 

3344

133,0±15,1

 

1894

133,8±15,0

 

(2) 0,08

2506

133,0±15,4

 

Диастолическое артериальное давление, мм рт.ст.

n

Среднее ± SD

163

73,3±11,5

 

643

75,5±10,6

 

3314

77,9±10,4

 

1869

79,5±10,3

 

(2) 0,001

2478

77,7±10,5

 

Холестерин ЛПНП, мг/дл

n

Среднее ± SD

159

103,5±31,9

 

618

111,3±31,6

 

3158

113,1±30,8

 

1794

117,4±33,0

 

(2) <0,001

658

116,3±31,8

 

Холестерин ЛПВП, мг/дл

n

Среднее ± SD

167

48,1±15,1

 

633

49,7±13,0

 

3304

51,5±13,7

 

1901

50,7±13,5

 

(2) <0,001

663

50,2±12,8

 

Холестерин не-ЛПВП, мг/дл

n

Среднее ± SD

102

137,3±37,3

 

410

142,1±36,1

 

2089

140,0±33,5

 

1151

148,0±35,9

 

(2) <0,001

332

148,0±37,1

 

Триглицериды, мг/дл

n

Среднее ± SD

173

201,1±149,3

 

660

192,2±127,7

 

3451

183,1±138,4

 

1965

215,4±233,1

 

(2) <0,001

737

207,3±227,5

 

Мочевая кислота, мг/дл

n

Среднее ± SD

165

6,20±1,55

 

632

5,99±1,24

 

3240

5,33±1,28

 

1809

5,03±1,27

 

(2) <0,001

322

5,34±1,37

 

Гематокрит, %

n

Среднее ± SD

155

39,75±4,43

 

616

41,96±4,20

 

3101

43,19±3,99

 

1753

43,90±3,96

 

(2) <0,001

403

43,20±3,83

 

АСТ, ЕД/л

n

Среднее ± SD

165

24,6±10,9

 

671

28,4±19,9

 

3472

29,2±17,7

 

1984

31,2±21,3

 

(2) <0,001

633

32,8±22,2

 

АЛТ, ЕД/л

n

Среднее ± SD

172

24,6±14,8

 

674

30,4±24,2

 

3506

36,0±26,7

 

2006

42,1±33,1

 

(2) <0,001

642

43,4±31,8

 

γ-ГТП (мужчины), ЕД/л

n

Среднее ± SD

69

38,2±26,5

 

364

55,9±64,0

 

2016

63,9±74,8

 

1153

75,3±88,1

 

(2) <0,001

326

71,9±107,1

 

γ-ГТП (женщины), ЕД/л

n

Среднее ± SD

89

47,9±104,2

 

250

41,0±59,4

 

1223

41,3±39,6

 

706

49,6±47,0

 

(2) 0,002

225

52,3±45,2

 
Данные представлены как число пациентов (%) или среднее ± SD.
аВеличины р в подгруппах оценивали с использованием (1) теста χ2 или (2) двустороннего t-критерия; статистические сравнения для отдельных осложнений между группами не проводили.
НbА — гликированный гемоглобин; SD (standard deviation) — стандартное отклонение; γ-ГТП — гамма-глутамилтранспептидаза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ИМТ — индекс массы тела; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Таблица 2. Характеристики пациентов — 2-я категория расчетной скорости клубочковой фильтрации — популяция анализа безопасности

 

рСКФ (мл/мин/1,73 м2)

<60

≥60

pa

Неизвестно

N

%

n

%

n

%

Всего

914

(100,00)

5783

(100,00)

 

4354

(100,00)

Пол

мужчины

женщины

521

393

(57,0)

(43,0)

3582

2201

(61,9)

(38,1)

(1) 0,004

2610

1744

(59,9)

(40,1)

Возраст, годы

n

Среднее ± SD

914

66,5±10,3

 

5783

55,4±11,6

 

(2) <0,001

4354

56,9±12,4

 

Масса тела, кг

n

Среднее ± SD

748

74,31±15,32

 

5054

78,95±17,71

 

(2) <0,001

2370

77,60±16,85

 

ИМТ, кг/м2

n

Среднее ± SD

700

28,54±4,71

 

4753

29,20±5,45

 

(2) 0,003

2039

28,99±5,12

 

Длительность сахарного диабета, годы

n

Среднее ± SD

609

10,87±7,73

 

4067

7,80±6,30

 

(2) <0,001

2572

7,53±6,17

 

Осложнения

нет

да

неизвестно

26

886

2

(2,8)

(96,9)

(0,2)

614

5157

12

(10,6)

(89,2)

(0,2)

(1) <0,001

950

3322

73

(22,0)

(76,3)

(1,7)

Тип осложнений (у некоторых пациентов было диагностировано более одного осложнения)

Диабетическая нейропатия

Диабетическая нефропатия

Диабетическая ретинопатия

Сердечно-сосудистые/
цереброваскулярные
заболевания

-Инфаркт миокарда

-Стенокардия

-Сердечная недостаточность

-Облитерирующий артериосклероз

-Цереброваскулярное заболевание

Артериальная гипертензия

Дислипидемия (гиперлипидемия)

Остеопороз

Подагра/гиперурикемия

Инфекции мочевыводящих путей

Инфекции половых органов

Злокачественные новообразования

Неизвестно

131

455

132

198

24

97

60

23

45

725

716

39

220

3

0

11

454

(14,3)

(49,8)

(14,4)

(21,7)

(2,6)

(10,6)

(6,6)

(2,5)

(4,9)

(79,3)

(78,3)

(4,3)

(24,1)

(0,3)

(0,0)

(1,2)

(49,7)

537

950

478

551

75

236

100

66

180

3329

4104

82

558

14

7

41

2384

(9,3)

(16,4)

(8,3)

(9,5)

(1,3)

(4,1)

(1,7)

(1,1)

(3,1)

(57,6)

(71,0)

(1,4)

(9,6)

(0,2)

(0,1)

(0,7)

(41,2)

 

295

441

276

378

48

156

75

69

112

2172

2316

71

283

7

3

35

1324

(6,8)

(10,1)

(6,3)

(8,7)

(1,1)

(3,6)

(1,7)

(1,6)

(2,6)

(49,9)

(53,2)

(1,6)

(6,5)

(0,2)

(0,1)

(0,8)

(30,4)

рСКФ, мл/мин/1,73 м2

n

Среднее ± SD

914

50,39±8,52

 

5783

86,10±16,86

 

0

 

НbА, %

<8,0

≥8,0

Неизвестно

562

339

13

(61,5)

(37,1)

(1,4)

3178

2545

60

(55,0)

(44,0)

(1,0)

(1) <0,001

2095

1598

661

(48,1)

(36,7)

(15,2)

Систолическое артериальное давление, мм рт.ст.

n

Среднее ± SD

819

134,1±16,4

 

5238

133,3±15,1

 

(2) 0,167

2506

133,0±15,4

 

Диастолическое артериальное давление, мм рт.ст.

n

Среднее ± SD

806

75,0±10,8

 

5183

78,4±10,4

 

(2) <0,001

2478

77,7±10,5

 

Холестерин ЛПНП, мг/дл

n

Среднее ± SD

777

109,7±31,8

 

4952

114,7±31,7

 

(2) <0,001

658

116,3±31,8

 

Холестерин ЛПВП, мг/дл

n

Среднее ± SD

800

49,4±13,4

 

5205

51,2±13,6

 

(2) <0,001

663

50,2±12,8

 

Холестерин не-ЛПВП, мг/дл

n

Среднее ± SD

512

141,1±36,3

 

3240

142,8±34,6

 

(2) 0,307

332

148,0±37,1

 

Триглицериды, мг/дл

n

Среднее ± SD

833

194,0±132,5

 

5416

194,8±179,3

 

(2) 0,905

737

207,3±227,5

 

Мочевая кислота, мг/дл

n

Среднее ± SD

797

6,03±1,31

 

5049

5,22±1,29

 

(2) <0,001

322

5,34±1,37

 

Гематокрит, %

n

Среднее ± SD

771

41,52±4,34

 

4854

43,45±3,99

 

(2) <0,001

403

43,20±3,83

 

АСТ, ЕД/л

n

Среднее ± SD

836

27,7±18,5

 

5456

30,0±19,1

 

(2) 0,001

633

32,8±22,2

 

АЛТ, ЕД/л

n

Среднее ± SD

846

29,2±22,8

 

5512

38,2±29,3

 

(2) <0,001

642

43,4±31,8

 

γ-ГТП (мужчины), ЕД/л

n

Среднее ± SD

433

53,1±60,0

 

3169

68,1±80,1

 

(2) <0,001

326

71,9±107,1

 

γ-ГТП (женщины), ЕД/л

n

Среднее ± SD

339

42,8±73,7

 

1929

44,3±42,6

 

(2) 0,592

225

52,3±45,2

 
Данные представлены как число пациентов (%) или среднее ± SD.
а Величины р в подгруппах оценивали с использованием (1) теста χ2 или (2) двустороннего t-критерия; статистические сравнения для отдельных осложнений между группами не проводили.
НbА — гликированный гемоглобин; SD (standard deviation) — стандартное отклонение; γ-ГТП — гамма-глутаматтранспептидаза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ИМТ — индекс массы тела; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации.

В каждой категории анализа рСКФ между участниками с различным статусом функции почек были выявлены значимые различия распределения пациентов по полу, возрасту, массе тела, индексу массы тела (ИМТ), длительности СД2, уровню НbА, систолического и диастолического артериального давления, параметрам липидного профиля и функции печени (см. табл. 1 и 2). Для категорий с меньшими показателями рСКФ была характерна бóльшая доля женщин и пациентов старшего возраста при меньшей массе тела и ИМТ по сравнению с категориями более высоких показателей рСКФ. У пациентов с меньшими показателями рСКФ длительность СД2 и частота осложнений на начало исследования превышали аналогичные показатели в подгруппах с более высокой рСКФ. Среди пациентов с меньшими исходными показателями рСКФ была характерна более высокая доля пациентов с НbА <8,0% (см. табл. 1 и 2).

Сходные результаты были получены в популяции анализа эффективности (табл. S1 и S2 приложения). В этой популяции средний уровень НbА±SD на начало исследования в подгруппе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 превосходил аналогичный показатель подгруппы рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (8,12±1,50% против 7,84±1,24%; табл. S2 приложения).

Безопасность

В целом НРП были зарегистрированы у 2129 (19,27%) пациентов, при этом у 210 (1,90%) участников НРП носили характер серьезных (табл. 3). Доли пациентов с НРП и серьезными НРП были в целом сходными во всех подгруппах рСКФ в обеих категориях рСКФ (1-я и 2-я категории рСКФ). Общая частота НРП составила 21,10–25,26% во всех подгруппах рСКФ в обеих категориях и не отличалась между различными подгруппами рСКФ в пределах 1-й (р=0,559) или 2-й категории (р=0,298). Частота серьезных НРП в подгруппах рСКФ составила 1,72–3,16%. Среди НРП, представляющих особый интерес, наиболее распространенным НРП во всех подгруппах рСКФ была полиурия/поллакиурия, за исключением подгруппы с исходной рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2, в которой частота нарушений со стороны почек была самой высокой (см. табл. 3). Частота развития патологических состояний со стороны почек и событий, ассоциирующихся с гиповолемией, таких как дегидратация, была выше у пациентов с более выраженными нарушениями функции почек на начало исследования (рСКФ <45 или от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2) по сравнению с подгруппами с исходной рСКФ от 60 до <90 или ≥90 мл/мин/1,73 м2 (1-я категория рСКФ). Сходная тенденция была отмечена во 2-й категории рСКФ: в подгруппе рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 частота нарушений со стороны почек составила 5,47% по сравнению с 1,56% в подгруппе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2; события, ассоциирующиеся с гиповолемией, отмечались у 4,16 против 2,42% пациентов соответственно.

Таблица 3. Нежелательные реакции на препарат

 

1-я категория рСКФ
(мл/мин/1,73 м
2)

2-я категория рСКФ
(мл/мин/1,73 м
2)

Исходная рСКФ
неизвестна

Всего

≥90

От 60 до<90

От 45 до<60

<45

≥60

<60

n (%)

2095
(100,00)

3688
(100,00)

724
(100,00)

190
(100,00)

5783
(100,00)

914
(100,00)

4354
(100,00)

11 051
(100,00)

НРП

444
(21,19)

778
(21,10)

159
(21,96)

48
(25,26)

1222
(21,13)

207
(22,65)

700
(16,08)

2129
(19,27)

Серьезные НРП

36 (1,72)

83 (2,25)

19 (2,62)

6 (3,16)

119 (2,06)

25 (2,74)

66 (1,52)

210 (1,90)

НРП, представляющие особый интерес

Гипогликемия

5 (0,24)

20 (0,54)

6 (0,83)

2 (1,05)

25 (0,43)

8 (0,88)

24 (0,55)

57 (0,52)

Инфекции половых органов

41 (1,96)

48 (1,30)

8 (1,10)

4 (2,11)

89 (1,54)

12 (1,31)

60 (1,38)

161 (1,46)

Инфекции мочевыводящих путей

44 (2,10)

60 (1,63)

12 (1,66)

5 (2,63)

104 (1,80)

17 (1,86)

49 (1,13)

170 (1,54)

Полиурия/поллакиурия

150 (7,16)

215 (5,83)

38 (5,25)

12 (6,32)

365 (6,31)

50 (5,47)

197 (4,52)

612 (5,54)

События, связанные с гиповолемией, включая дегидратацию

44 (2,10)

96 (2,60)

30 (4,14)

8 (4,21)

140 (2,42)

38 (4,16)

65 (1,49)

243 (2,20)

Нарушения со стороны почек

22 (1,05)

68 (1,84)

36 (4,97)

14 (7,37)

90 (1,56)

50 (5,47)

51 (1,17)

191 (1,73)

Нарушения со стороны печени

30 (1,43)

52 (1,41)

10 (1,38)

3 (1,58)

82 (1,42)

13 (1,42)

38 (0,87)

133 (1,20)

Переломы

1 (0,05)

2 (0,05)

0

0

3 (0,05)

0

1 (0,02)

4 (0,04)

Злокачественные новообразования

5 (0,24)

22 (0,60)

3 (0,41)

0

27 (0,47)

3 (0,33)

21 (0,48)

51 (0,46)

Заболевания
сердечно-сосудистой системы

13 (0,62)

24 (0,65)

4 (0,55)

3 (1,58)

37 (0,64)

7 (0,77)

23 (0,53)

67 (0,61)

Цереброваскулярные заболевания

6 (0,29)

25 (0,68)

5 (0,69)

1 (0,53)

31 (0,54)

6 (0,66)

11 (0,25)

48 (0,43)

Осложнения со стороны кожи

37 (1,77)

71 (1,93)

11 (1,52)

8 (4,21)

108 (1,87)

19 (2,08)

71 (1,63)

198 (1,79)

Кетоацидоз, события, связанные с повышением уровня кетоновых тел

2 (0,10)

4 (0,11)

0

0

6 (0,10)

0

1 (0,02)

7 (0,06)

Ампутация нижних конечностей

0

0

0

0

0

0

0

0

НРП — нежелательная реакция на препарат; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Эффективность

В течение 3 лет во всех подгруппах обеих категорий рСКФ наблюдалось стабильное и значимое снижение уровня НbА по сравнению с исходными величинами (рис. 1а, b). Среднее ± SD изменение уровня НbА через 3 года по сравнению с исходными величинами составило –0,91±1,48% в группе рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001), –0,60±1,23% в группе рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001), –0,54±1,18% в группе рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м(р<0,001) и –0,40±1,15% (р=0,013) в подгруппе рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2. Во 2-й категории рСКФ среднее ± SD изменение уровня НbА через 3 года по сравнению с исходными величинами составило –0,71±1,34% в группе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001) и –0,52±1,17% в группе рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001).

Во всех подгруппах рСКФ продемонстрировано стойкое значимое уменьшение массы тела в течение 3 лет (рис. 1с, d). В 1-й категории рСКФ среднее ± SD изменение массы тела через 3 года по сравнению с исходными величинами составило –3,37±4,83 кг (р<0,001), –3,42±4,25 кг (р<0,001), –3,47±4,26 кг (p<0,001) и –2,80±5,53 кг (р=0,001) в подгруппах рСКФ ≥90, от 60 до <90, от 45 до <60 и <45 мл/мин/1,73 м2 соответственно. Во 2-й категории рСКФ среднее ± SD изменение массы тела через 3 года по сравнению с исходными величинами составило –3,40±4,47 кг в подгруппе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001) и –3,37±4,48 кг в подгруппе рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001).

Изменения других лабораторных показателей во 2-й категории рСКФ представлены в таблице S3 приложения. Было отмечено значимое увеличение уровня гемоглобина в динамике в подгруппах рСКФ ≥60 и <60 мл/мин/1,73 м2 от исходного среднего показателя 14,56±1,47 г/дл до 15,05±1,42 г/дл через 3 года в подгруппе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 и с 13,77±1,64 г/дл до 14,38±1,63 г/дл в подгруппе <60 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001 для среднего изменения через 3 года по сравнению с исходными величинами). В подгруппе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 было отмечено увеличение уровня АМК с 14,04±3,67 мг/дл на начало исследования до 15,54±3,88 мг/дл через 3 года (р<0,001), однако в подгруппе рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 изменение этого показателя было небольшим (с 19,50±5,76 мг/дл на начало исследования до 19,52±5,51 мг/дл через 3 года; р=0,026).

Рисунок 1. Среднее ± стандартное отклонение (SD) изменений уровня гликированного гемоглобина в подгруппах расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) в 1-й категории рСКФ (а) и во 2-й категории рСКФ (b) и массы тела в подгруппах рСКФ в 1-й категории рСКФ (с) и во 2-й категории рСКФ (d) в популяции анализа эффективности. В таблицах представлены актуальные данные в начале исследования и через 3 года. * р <0,001, ** p <0,05 по сравнению с исходными величинами (односторонний t-критерий).

Функция почек

Изменения рСКФ в популяции анализа эффективности представлены на рис. 2. В четырех подгруппах функции почек 1-й категории рСКФ (рис. 2а) значимое уменьшение рСКФ через 1 мес после начала лечения ипраглифлозином наблюдалось в двух подгруппах с наибольшей рСКФ (≥90 и от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2; р<0,001 в обеих категориях), при этом среднее ± SD изменение составило –6,13±11,20 и –2,03±7,94 мл/мин/1,73 м2 соответственно. Снижение рСКФ по сравнению с исходными величинами оставалось значимым через 3 года в обеих этих подгруппах (–8,27±13,73 и –1,22±10,34 мл/мин/1,73 м2 соответственно; р<0,001). В подгруппе исходной рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 отмечалось значимое увеличение рСКФ через 3 мес на 0,64±7,20 мл/мин/1,73 м2 (р=0,049) с дальнейшим увеличением на 1,42±8,77 мл/мин/1,73 м2 через 3 года (р=0,006). В подгруппе исходной рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2 значимых изменений рСКФ в течение 3 лет отмечено не было при исходном среднем ± SD, равном 37,12±7,25 мл/мин/1,73 м2 против 39,13±12,68 через 3 года (среднее изменение ± SD +1,02±10,55; р=0,495).

Во 2-й категории рСКФ (рис. 2b) было зарегистрировано значимое увеличение рСКФ через 3 года по сравнению с исходными величинами на 1,36±9,05 мл/мин/1,73 м2 (р=0,006) в подгруппе с исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2, в то время как у пациентов с исходной рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 отмечалось значимое уменьшение этого показателя на –3,72±12,13 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001). Изменения рСКФ в каждой подгруппе рСКФ популяции анализа безопасности также представлены на рис. S1 приложения.

Рисунок 2. Среднее ± стандартное отклонение (SD) изменение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) в подгруппах рСКФ в  1-й  категории рСКФ (а) и во 2-й категории рСКФ (b) в популяции анализа эффективности. В таблицах представлены актуальные данные в начале исследования и через 3 года. * р <0,001, ** p <0,05 по сравнению с исходными величинами (односторонний t-критерий).

Корреляции с изменениями рСКФ

В целом значимых корреляций между изменениями рСКФ и другими параметрами у пациентов с рСКФ <60 или ≥60 мл/мин/1,73 м2 выявлено не было (табл. 4). Под «значимой корреляцией» подразумевали умеренную или высокую корреляцию в любом направлении (≥0,4 или ≤0,4), также обладавшую статистической значимостью (р<0,05). Однако в подгруппе рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 были выявлены значимые корреляции между изменениями рСКФ через 3 года и уровнем АМК через 3 года (коэффициент корреляции Пирсона –0,465; р<0,001).

Таблица 4. Коэффициенты корреляции Пирсона между изменениями расчетной скорости клубочковой фильтрации и другими параметрами в подгруппах пациентов на основании исходной расчетной скорости клубочковой фильтрации (2-я категория рСКФ)

 

рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2

рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2

N

r

p

n

r

p

НbА через 3 года

339

0,060

0,271

2435

0,155

< 0,001

Изменение через 3 года

ГПН

180

–0,161

0,031

1369

0,100

<0,001

Инсулин натощак

10

–0,445

0,197

92

0,051

0,628

Масса тела

278

–0,078

0,196

2101

–0,102

<0,001

Окружность талии

53

–0,353

0,009

409

–0,014

0,773

ИМТ

259

–0,080

0,197

2013

–0,103

<0,001

САД

306

0,028

0,630

2220

0,079

<0,001

ДАД

305

0,052

0,370

2190

0,057

0,007

Частота сердечных сокращений

183

–0,011

0,879

1366

–0,021

0,448

Число лейкоцитов

296

–0,010

0,862

2042

–0,014

0,530

Число эритроцитов

298

0,001

0,991

2043

–0,011

0,609

Гемоглобин

297

0,057

0,327

2059

0,002

0,917

Гематокрит

294

0,054

0,357

2044

–0,026

0,246

АСТ

315

0,017

0,768

2320

0,020

0,343

АЛТ

321

0,009

0,879

2348

0,040

0,051

Γ-ГТП

291

0,020

0,733

2163

0,041

0,059

ЩФ

154

0,119

0,143

1203

0,120

<0,001

Общий билирубин

148

0,094

0,256

1060

–0,063

0,041

Общий холестерин

179

–0,067

0,372

1343

–0,039

0,158

Холестерин ЛПНП

281

–0,066

0,268

2035

–0,090

<0,001

Холестерин ЛПВП

291

0,044

0,452

2170

0,050

0,019

Холестерин не-ЛПВП

166

–0,061

0,435

1240

–0,022

0,440

Триглицериды

309

0,047

0,415

2268

0,042

0,045

Мочевая кислота

285

–0,256

<0,001

2059

–0,256

<0,001

АМК

284

–0,465

<0,001

2048

–0,266

<0,001

Альбумин сыворотки

137

–0,337

<0,001

922

–0,050

0,131

Na

215

–0,019

0,784

1553

–0,078

0,002

Cl

208

0,012

0,866

1526

–0,039

0,124

K

224

–0,134

0,045

1593

–0,129

<0,001

Ca

69

–0,216

0,074

429

–0,234

<0,001

P

25

–0,010

0,962

193

–0,091

0,208

Mg

10

–0,326

0,358

57

–0,292

0,028

Кетоновые тела сыворотки

3

–0,851

30

0,233

0,216

С-пептид натощак

8

–0,418

54

–0,199

0,150

Индекс С-пептида

8

–0,443

49

–0,148

0,311

рН

134

0,213

0,013

1015

0,058

0,064

Альбумин мочи

14

0,353

0,215

178

–0,013

0,860

Креатинин мочи

17

0,035

0,893

109

–0,187

0,051

Индекс стеатоза печени

45

–0,216

0,155

383

0,022

0,674

HOMA-IR

2

–1,000

23

0,253

0,244

HOMA-β

10

0,038

0,917

90

0,003

0,981

Ca — кальций; Cl — хлориды; НbА — гликированный гемоглобин; НОМА-β — гомеостатическая модель оценки функции β-клеток; HOMA-IR — гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности; К — калий; Mg — магний; Na — натрий; Р — фосфор; γ-ГТП — гамма-глутаматтранспептидаза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АМК — азот мочевины крови; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ГПН — глюкоза плазмы натощак; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИМТ — индекс массы тела; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; САД — систолическое артериальное давление; ЩФ — щелочная фосфатаза.

Влияние ИМТ на корреляции с изменениями рСКФ

В таблицах S4 и S5 приложения представлены корреляции между изменениями рСКФ и другими параметрами у пациентов с рСКФ <60 или ≥60 мл/мин/1,73 м2, стратифицированных в зависимости от исходного ИМТ. Среди участников с нарушениями функции почек значимая корреляция между изменениями рСКФ и изменениями уровня мочевой кислоты через 3 года (коэффициент корреляции Пирсона –0,509; р<0,001) была продемонстрирована у пациентов с самым высоким ИМТ (≥30 кг/м2), а у участников с самым низким ИМТ (<25 кг/м2) была выявлена значимая корреляция между изменениями рСКФ и уровня холестерина, не относящегося к липопротеинам высокой плотности (не-ЛПВП) (коэффициент корреляции Пирсона 0,410; р=0,030). Кроме того, значимые корреляции были установлены между изменениями рСКФ и уровнем АМК во всех подгруппах ИМТ, за исключением пациентов с самым низким ИМТ (таблицы S4, S5 приложения). В группе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 (таблица S5 приложения) была выявлена значимая корреляция между рСКФ и изменениями уровня магния через 3 года у пациентов с ИМТ ≥30 кг/м2 (коэффициент корреляции Пирсона –0,442; р=0,045), а также изменениями уровня креатинина мочи через 3 года у пациентов с самым низким ИМТ (коэффициент корреляции Пирсона –0,489; р=0,015).

ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ по подгруппам, сформированным в зависимости от состояния функции почек, в постмаркетинговом наблюдательном исследовании STELLA-LONG TERM представил первые результаты по итогам 3-летней оценки влияния функции почек на безопасность и эффективность ингибитора НГЛТ-2 у пациентов из Японии с СД2. В целом частота НРП и серьезных НРП была сходной во всех подгруппах в пределах категорий рСКФ; однако у пациентов с исходной рСКФ <45 или от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 наблюдалась тенденция к большей частоте нарушений со стороны почек и событий, ассоциирующихся с гиповолемией, по сравнению с участниками с менее выраженными нарушениями функции почек (рСКФ от 60 до <90 или ≥90 мл/мин/1,73 м2). Тем не менее полученные данные по безопасности свидетельствуют о том, что длительное непрерывное лечение ипраглифлозином, по-видимому, не сопровождается увеличением частоты НРП, поскольку частота НРП или серьезных НРП через 3 года была сходной с показателями через 12 мес и через 2 года после начала лечения при отсутствии новых данных в отношении безопасности [18][21][22].

Безопасность ипраглифлозина была в целом сопоставимой во всех подгруппах по рСКФ при одном существенном отличии частоты НРП, представляющих особый интерес, а именно частота нарушений со стороны почек и событий, связанных с гиповолемией, была выше у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек по сравнению с участниками с нормальной функцией почек или ее незначительным нарушением. Это наблюдение согласуется с результатами основного анализа настоящего постмаркетингового исследования [27], продемонстрировавшего, что нарушение функции почек средней степени тяжести является фактором риска событий, ассоциирующихся с гиповолемией, а нарушение функции почек легкой/средней степени тяжести — фактор риска развития нарушений со стороны почек. Тем не менее, частота наиболее распространенной НРП, представляющей особый интерес, — полиурии/поллакиурии — была сходной в большинстве подгрупп рСКФ.

Что касается эффективности ипраглифлозина, анализ показал статистически значимое снижение уровня НbА и массы тела во всех подгруппах рСКФ через 3 мес лечения по сравнению с исходными величинами; этот результат сохранялся на протяжении 3 лет. Полученные данные свидетельствуют о долгосрочной стойкой эффективности ипраглифлозина в отношении контроля гликемии и массы тела при использовании препарата в условиях повседневной клинической практики.

Данные о стойкой эффективности ипраглифлозина имеют особое значение, поскольку в более ранних публикациях авторы отмечали ограниченную эффективность ингибиторов НГЛТ-2 в отношении контроля гликемии у пациентов с СД2 с нарушением функции почек [16][28]. В рандомизированном исследовании LANTERN для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2) были характерны менее выраженные изменения уровня НbА в течение 24 нед лечения ипраглифлозином (среднее –0,28%) по сравнению с участниками с нарушением функции почек легкой степени (–0,56% у пациентов с рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2) [16]. Однако настоящее исследование в условиях повседневной клинической практики не выявило различий между подгруппами с различной степенью нарушения функции почек при численно сходном изменении уровня НbА через 6 мес в подгруппах рСКФ от 60 до <90 и от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 (среднее –0,67 и –0,53% соответственно). Как в исследовании LANTERN, так и в настоящем исследовании отмечалось значимое уменьшение массы тела по сравнению с исходными показателями, причем степень выраженности этого изменения была сходной во всех подгруппах рСКФ.

У пациентов с исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 установлен однозначный ренопротективный эффект ипраглифлозина; значимое увеличение рСКФ было отмечено начиная с 3 мес лечения, причем этот эффект сохранялся на протяжении 3 лет. Однако этот эффект, по-видимому, ограничивался пациентами с рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2, при этом через 3 года в этой подгруппе также наблюдалось значимое увеличение рСКФ в отличие от подгруппы пациентов с наиболее выраженным нарушением функции почек (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2), у которых значимых изменений рСКФ по сравнению с исходными величинами выявлено не было. Маловероятно, что этот феномен можно объяснить высокой частотой выбывания среди пациентов с исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2, поскольку в соответствии с анализом в подгруппах в основной публикации результатов исследования STELLA-LONG TERM доля пациентов с исходным нарушением функции почек, прекративших или временно прервавших лечение, составила лишь 12,57% (24/191) [27]. Более того, результаты недавнего проспективного многоцентрового исследования длительностью 104 нед, выполненного в Японии, у пациентов с СД2, получающих ипраглифлозин 50 мг/сут, свидетельствуют о способности ипраглифлозина улучшать рСКФ у пациентов с исходно низкой рСКФ [29]. В настоящем анализе у пациентов с исходной рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 (2-я категория), наоборот, отмечено стойкое значимое снижение рСКФ через 3 года; однако средняя рСКФ в этой контрольной точке (82,03 мл/мин/1,73 м2) оставалась ≥60 мл/мин/1,73 м2. Полученный результат подтверждает эффект снижения рСКФ у пациентов с клубочковой гиперфильтрацией на фоне терапии ипраглифлозином; это наблюдение также подтверждают результаты 104-недельного многоцентрового исследования ипраглифлозина [29].

Возможные механизмы ренопротективного эффекта ингибиторов НГЛТ-2 включают прямое и косвенное влияние на функцию почек [30]. Можно предположить, что применение этих препаратов непосредственно улучшает клубочковую гиперфильтрацию, снижает потребление кислорода почками, уменьшает воспалительные изменения ткани почек и восстанавливает энергетический метаболизм клеток [30]. К непрямым эффектам можно отнести снижение уровня гликемии, артериального давления, уровня глюкагона, инсулина, стимуляцию диуреза, снижение массы тела и уровня мочевой кислоты [30].

Распространенным состоянием у пациентов с СД2 является ожирение; его наличие увеличивает риск осложнений [31], а лечение пациентов с СД2 со сниженной функцией почек и ожирением представляет собой сложную задачу. Возможным фактором риска развития ХБП является мочевая кислота [32], а увеличение массы тела повышает риск гиперурикемии и подагры [33][34]. С другой стороны, для пациентов с СД или предиабетом зачастую характерна низкая частота урикемии по сравнению со здоровыми людьми [35][36]. Вероятно, этот феномен основан на стимуляции экскреции мочевой кислоты почками на фоне гипергликемии, что способствует снижению уровня мочевой кислоты, циркулирующей в крови [36]. Сходным образом ингибиторы НГЛТ-2 способствуют снижению уровня мочевой кислоты за счет увеличения ее экскреции с мочой [37]. Изучение рСКФ и ИМТ в настоящем исследовании показало, что изменение уровня мочевой кислоты в крови через 3 года значимо коррелировало с изменениями рСКФ у пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и ИМТ ≥30 кг/м2. Однако корреляция не означает причинно-следственную взаимосвязь; вот почему нельзя утверждать, что увеличение рСКФ на фоне лечения ипраглифлозином способствует снижению уровня мочевой кислоты сыворотки крови у пациентов с нарушением функции почек и ожирением. Тем не менее полученные результаты согласуются с данными предшествующего исследования ипраглифлозина, показавшего, что улучшение функции почек сопровождалось снижением уровня мочевой кислоты сыворотки крови [38].

К основным ограничениям настоящего исследования относятся его наблюдательный характер с формированием одной терапевтической группы и проведение исследования в условиях повседневной клинической практики, а также то, что в отсутствие контрольной группы некоторые параметры безопасности и эффективности могли быть обусловлены другими факторами, такими как прием сопутствующих препаратов и наличие сопутствующих заболеваний, а не терапией ипраглифлозином. Кроме того, у значительной доли пациентов в нашем исследовании (40%) отсутствовали сведения об исходном показателе рСКФ; также наблюдение за пациентами, завершившими или прекратившими лечение ипраглифлозином, не проводилось, что может определять наличие систематической ошибки.

ВЫВОДЫ

Применение ипраглифлозина в течение 3 лет ассоциировалось со стойким улучшением уровня НbА во всех подгруппах по рСКФ, однако у пациентов с СД2 со сниженной функцией почек степень улучшения была менее выраженной. Снижение массы тела на фоне терапии ипраглифлозином отмечено во всех подгруппах, сформированных в зависимости от состояния функции почек. Доля пациентов с НРП и серьезными НРП была сходной в большинстве подгрупп рСКФ. Только у пациентов со сниженной рСКФ наблюдалась тенденция к большей частоте развития нарушений со стороны почек и событий, ассоциирующихся с гиповолемией, таких как дегидратация. Важно отметить, что у пациентов со сниженной рСКФ (исходная рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2) улучшение функции почек (на основании рСКФ) сохранялось в течение 3 лет.

Список литературы

1. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Global Prevalence of Chronic Kidney Disease – A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016;11(7):e0158765. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158765

2. Masakane I, Nakai S, Ogata S, et al. An Overview of Regular Dialysis Treatment in Japan (As of 31 December 2013). Ther Apher Dial. 2015;19(6):540-574. doi: https://doi.org/10.1111/1744-9987.12378

3. Arnott C, Li Q, Kang A, et al. Sodium‐Glucose Cotransporter 2 Inhibition for the Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta‐Analysis. J Am Heart Assoc. 2020;9(3):e014908. doi: https://doi.org/10.1161/JAHA.119.014908

4. Barnett AH, Mithal A, Manassie J, et al. Efficacy and safety of empagliflozin added to existing antidiabetes treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(5):369-384. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70208-0.

5. Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, et al. Kidney outcomes associated with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a multinational observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(1):27-35. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30384-5

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1811744.

7. Yale J ‐F., Bakris G, Cariou B, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes, Obes Metab. 2013;15(5):463-473. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12090

8. Zhang X, Zhong Z, Li Y, Li W. Long‐term renal outcomes associated with sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta‐analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2020;36(5). doi: https://doi.org/10.1002/dmrr.3303.

9. Takeuchi M, Ogura M, Minoura T, et al. Comparative Effectiveness of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Classes of Glucose-Lowering Medications on Renal Outcome in Type 2 Diabetes. Mayo Clin Proc. 2020;95(2):265-273. doi: https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2019.12.004

10. Kitada M, Hirai T, Koya D. Significance of SGLT2 inhibitors: lessons from renal clinical outcomes in patients with type 2 diabetes and basic researches. Diabetol Int. 2020;11(3):245-251. doi: https://doi.org/10.1007/s13340-020-00444-8

11. Ito Y, Van Schyndle J, Nishimura T, et al. Characteristics of Patients with Diabetes Initiating Sodium Glucose Co-transporter-2 Inhibitors (SGLT2i): Real-World Results from Three Administrative Databases in Japan. Diabetes Ther. 2019;10(2):549-562. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-019-0577-7

12. Poole RM, Dungo RT. Ipragliflozin: First Global Approval. Drugs. 2014;74(5):611-617. doi: https://doi.org/10.1007/s40265-014-0204-x.

13. Araki E, Goto A, Kondo T, et al. Japanese Clinical Practice Guideline for Diabetes 2019. Diabetol Int. 2020;11(3):165-223. doi: https://doi.org/10.1007/s13340-020-00439-5

14. Watada H. Current understanding of the effect of sodium–glucose co-transporter-2 inhibitors in Asian patients with diabetes mellitus. Diabetol Int. 2020;11(3):242-244. doi: https://doi.org/10.1007/s13340-020-00443-9

15. Kadokura T, Akiyama N, Kashiwagi A, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Res Clin Pract. 2014;106(1):50-56. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2014.07.020

16. Kashiwagi A, Takahashi H, Ishikawa H, et al. A randomized, double‐blind, placebo‐controlled study on long‐term efficacy and safety of ipragliflozin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment: results of the Long‐Term <scp>ASP1941</scp> Safety Evaluation in Patients with. Diabetes, Obes Metab. 2015;17(2):152-160. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12403

17. Maegawa H, Tobe K, Nakamura I, Uno S. Safety and effectiveness of ipragliflozin in elderly versus non-elderly Japanese type 2 diabetes mellitus patients: 12 month interim results of the STELLA-LONG TERM study. Curr Med Res Opin. 2019;35(11):1901-1910. doi: https://doi.org/10.1080/03007995.2019.1647503

18. Maegawa H, Tobe K, Tabuchi H, Nakamura I. Baseline characteristics and interim (3-month) efficacy and safety data from STELLA-LONG TERM, a long-term post-marketing surveillance study of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes in real-world clinical practice. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(15):1985-1994. doi: https://doi.org/10.1080/14656566.2016.1217994

19. Maegawa H, Tobe K, Tabuchi H, et al. Safety and efficacy of ipragliflozin in elderly versus non-elderly Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: a subgroup analysis of the STELLA-LONG TERM study. Expert Opin Pharmacother. 2018;19(4):327-336. doi: https://doi.org/10.1080/14656566.2018.1434145

20. Nakamura I, Maegawa H, Tobe K, et al. Safety and efficacy of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes in real-world clinical practice: interim results of the STELLA-LONG TERM post-marketing surveillance study. Expert Opin Pharmacother. 2018;19(3):189-201. doi: https://doi.org/10.1080/14656566.2017.1408792

21. Nakamura I, Maegawa H, Tobe K, Uno S. Safety and Effectiveness of Ipragliflozin for Type 2 Diabetes in Japan: 12-Month Interim Results of the STELLA-LONG TERM Post-Marketing Surveillance Study. Adv Ther. 2019;36(4):923-949. doi: https://doi.org/10.1007/s12325-019-0895-1.

22. Nakamura I, Tobe K, Maegawa H, Uno S. Safety and effectiveness of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: 24-month interim results of the STELLA-LONG TERM post-marketing surveillance study. Jpn Pharmacol Ther. 2019;47(11):1765-1789.

23. Tabuchi H, Maegawa H, Tobe K, et al. Effect of ipragliflozin on liver function in Japanese type 2 diabetes mellitus patients: a subgroup analysis of the STELLA-LONG TERM study (3-month interim results). Endocr J. 2019;66(1):31-41. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ18-0217

24. Tobe K, Maegawa H, Nakamura H, Uno S. Safety and effectiveness of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus stratified by body mass index: a subgroup analysis of 24-month interim reports from the STELLA-LONG TERM post-marketing surveillance study. Jpn Pharmacol Ther. 2019;47(11):1791–1805.

25. Tobe K, Maegawa H, Tabuchi H, et al. Impact of body mass index on the efficacy and safety of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: A subgroup analysis of 3‐month interim results from the Specified Drug Use Results Survey of Ipragliflozin Treatment in Type 2 Diabet. J Diabetes Investig. 2019;10(5):1262-1271. doi: https://doi.org/10.1111/jdi.13021

26. Grams ME, Sang Y, Ballew SH, et al. Evaluating Glomerular Filtration Rate Slope as a Surrogate End Point for ESKD in Clinical Trials: An Individual Participant Meta-Analysis of Observational Data. J Am Soc Nephrol. 2019;30(9):1746-1755. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2019010008

27. Nakamura I, Maegawa H, Tobe K, Uno S. Real-World Evidence for Long-Term Safety and Effectiveness of Ipragliflozin in Japanese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: final Results of a 3-Year Post-Marketing Surveillance Study (STELLA-LONG TERM). Expert Opin Pharmacother. 2021;22(3):373-387. doi: https://doi.org/10.1080/14656566.2020.1817388

28. Fioretto P, Zambon A, Rossato M, et al. SGLT2 Inhibitors and the Diabetic Kidney. Diabetes Care. 2016;39(2):S165-S171. doi: https://doi.org/10.2337/dcS15-3006

29. Matsuba I, Kawata T, Iemitsu K, et al. Effects of ipragliflozin on the development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: An analysis from a multicenter prospective intervention study. J Diabetes Investig. 2020;11(5):1248-1257. doi: https://doi.org/10.1111/jdi.13248

30. Ni L, Yuan C, Chen G, et al. SGLT2i: beyond the glucose-lowering effect. Cardiovasc Diabetol. 2020;19(1):98. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-020-01071-y

31. Hollander P. The role of anti-obesity drugs in patients with type 2 diabetes. US Endocrinol. 2013;9(2):101–107. doi: https://doi.org/10.17925/use.2013.09.02.101.

32. Kumagai T, Ota T, Tamura Y, et al. Time to target uric acid to retard CKD progression. Clin Exp Nephrol. 2017;21(2):182-192. doi: https://doi.org/10.1007/s10157-016-1288-2

33. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Curhan G. Obesity, Weight Change, Hypertension, Diuretic Use, and Risk of Gout in Men. Arch Intern Med. 2005;165(7):742. doi: https://doi.org/10.1001/archinte.165.7.742

34. Takahashi S, Yamamoto T, Tsutsumi Z, et al. Close correlation between visceral fat accumulation and uric acid metabolism in healthy men. Metabolism. 1997;46(10):1162-1165. doi: https://doi.org/10.1016/S0026-0495(97)90210-9

35. Haque T, Rahman S, Islam S, et al. Assessment of the relationship between serum uric acid and glucose levels in healthy, prediabetic and diabetic individuals. Diabetol Metab Syndr. 2019;11(1):49. doi: https://doi.org/10.1186/s13098-019-0446-6

36. Herman JB, Medalie JH, Goldbourt U. Diabetes, prediabetes and uricaemia. Diabetologia. 1976;12(1):47-52. doi: https://doi.org/10.1007/BF01221964

37. Chino Y, Samukawa Y, Sakai S, et al. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. Biopharm Drug Dispos. 2014;35(7):391-404. doi: https://doi.org/10.1002/bdd.1909

38. Tanaka M, Yamakage H, Inoue T, et al. Beneficial Effects of Ipragliflozin on the Renal Function and Serum Uric Acid Levels in Japanese Patients with Type 2 Diabetes: A Randomized, 12-week, Open-label, Active-controlled Trial. Intern Med. 2020;59(5):601-609. doi: https://doi.org/10.2169/internalmedicine.3473-19


Об авторах

K. Tobe
First Department of Internal Medicine, Graduate School of Medicine and Pharmaceutical Sciences for Research, University of Toyama
Япония

Kazuyki Tome

Токио


Конфликт интересов:

Получал вознаграждения за чтение лекций от MSD K.K., Novo Nordisk Pharma Ltd., Kowa Pharmaceutical Co. Ltd.; гранты от Daiichi Sankyo Co. Ltd., Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Nippon Boehringer Ingelheim Co. Ltd., MSD K.K., Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Teijin Pharma Limited, Eli Lilly Japan K.K., Asahi Kasei Pharma Corporation, The Mitsubishi Foundation и Suntory Global Innovation Center Ltd. 



H. Maegawa
Shiga University of Medical Science
Япония

Kiroshi Maegawa - Department of Medicine.

Сига


Конфликт интересов:

Получил вознаграждения за чтение лекций от MSD K.K., Sanofi K.K., Astellas Pharma Inc., Nippon Boehringer Ingelheim Co. Ltd., Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Daiichi Sankyo Co. Ltd., Astra Zeneca K.K., Eli Lilly Japan K.K., Novo Nordisk Pharma Ltd. и Sumitomo Dainippon Pharma Co. Ltd.; поддержку исследований от Astellas Pharma Inc., Astra Zeneca K.K., Nippon Boehringer Ingelheim Co. Ltd., Sunstar Inc., Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Kyowa Kirin Co. Ltd., Nissan Chemical Corporation и MIKI Corporation; гранты от Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Astellas Pharma Inc., MSD K.K., Nippon Boehringer Ingelheim Co. Ltd., Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Daiichi Sankyo Co. Ltd., Sumitomo Dainippon Pharma Co. Ltd., Kowa Pharmaceutical Co. Ltd., Taisho Pharma Co. Ltd., Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Sanofi K.K., Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd., Eli Lilly Japan K.K., Novo Nordisk Pharma Ltd., Bayer Yakuhin Ltd., Teijin Pharma Limited, Shionogi & Co. Ltd., Novartis Pharma K.K. и Nipro Corporation. 



I. Nakamura
Astellas Pharma Inc.
Япония

Ichiro Nakamura - Operational Excellence, Medical Affairs Japan

Токио


Конфликт интересов:

Сотрудник Astellas Pharma Inc.



S. Uno
Astellas Pharma Inc.
Япония

Satoshi Uno - Data Science, Development.

Токио


Конфликт интересов:

Сотрудник Astellas Pharma Inc.



Дополнительные файлы

Для цитирования:


Tobe K., Maegawa H., Nakamura I., Uno S. Безопасность и эффективность ипраглифлозина у пациентов из Японии с сахарным диабетом 2-го типа и нарушением функции почек: анализ в подгруппах 3-летнего постмаркетингового наблюдательного исследования (STELLA-LONG TERM). Сахарный диабет. 2021;24(2):141-155. https://doi.org/10.14341/DM12758

For citation:


Tobe K., Maegawa H., Nakamura I., Uno S. Safety and effectiveness of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus and impaired renal function: subgroup analysis of a 3-year post-marketing surveillance study (STELLA-LONG TERM). Diabetes mellitus. 2021;24(2):141-155. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM12758

Просмотров: 35


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)