Распространенность хронической болезни почек (ХБП) во всем мире составляет 11–13% и характеризуется тенденцией к росту, главным образом в связи с увеличением распространенности сахарного диабета 2-го типа (СД2) [1]. В Японии диабетическая нефропатия является ведущей причиной развития почечной недостаточности, требующей проведения диализа (43,8% пациентов впервые потребовался диализ) [2]. С учетом такой высокой распространенности и серьезности этого осложнения при принятии клинических решений у пациентов с СД2 необходимо учитывать функцию почек.

Ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) — это класс пероральных сахароснижающих препаратов, ингибирующих реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах [3]. Данные исследований свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости ингибиторов НГЛТ-2 у пациентов с нарушением функции почек, а также о возможных ренопротективных эффектах указанных препаратов в этой популяции пациентов [4–10]. На сегодняшний день в Японии доступны 6 ингибиторов НГЛТ-2 [11][12]; этот класс сахароснижающих препаратов относится к числу лекарственных средств, рекомендованных японскими клиническими руководствами для лечения пациентов с СД [13]. Положительный эффект ингибиторов НГЛТ-2 у пациентов с диабетическим поражением почек, ранее продемонстрированный в масштабных исследованиях в крупной популяции пациентов неазиатского происхождения, пока полностью не исследован у пациентов с СД из Азии [14]. Ранее безопасность и эффективность ипраглифлозина были продемонстрированы у пациентов из Японии [12][15][16], однако его долгосрочная безопасность и эффективность у японских пациентов с СД2 с нарушением функции почек остаются не до конца изученными. 24-недельное рандомизированное исследование LANTERN показало эффективность ипраглифлозина в отношении улучшения контроля гликемии у японских пациентов с СД2 с нарушением функции почек легкой степени, но не у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести [16].

Предметом изучения постмаркетингового наблюдательного исследования STELLA-LONG TERM являлись безопасность и эффективность долгосрочного применения ипраглифлозина в Японии [17–25]. Результаты исследования STELLA-LONG TERM за 2 года продемонстрировали переносимость и эффективность ипраглифлозина у японских пациентов с СД2 в условиях клинической практики; применение препарата у участников с нарушением функции почек ассоциировалось с ее улучшением [22]. В ходе исследования STELLA-LONG TERM функцию почек оценивали на основании анализа изменений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Этот параметр может быть хорошим суррогатным маркером прогрессирования ХБП в клинических исследованиях, особенно в исследованиях длительностью ≥3 года, а также у участников с высоким риском ХБП [26], таких как пациенты с СД2.

В настоящей статье представлены окончательные результаты анализа в подгруппах постмаркетингового наблюдательного исследования STELLA-LONG TERM, посвященного изучению эффектов ипраглифлозина у пациентов с различной степенью выраженности нарушения функции почек. В этой публикации впервые оценены отдаленные изменения функции почек у пациентов с СД2 из Японии, получавших ингибитор НГЛТ-2.

Целью 3-летнего наблюдательного многоцентрового постмаркетингового исследования STELLA-LONG TERM, выполненного в Японии, являлась оценка безопасности и эффективности ипраглифлозина в условиях повседневной клинической практики (идентификационный номер на ClinicalTrials.gov: NCT02479399) [27]. Подробное описание дизайна исследования было представлено ранее [18].

Вкратце, в исследование были включены все пациенты из Японии с СД2, которым ипраглифлозин был впервые назначен в период с 17 июля 2014 г. до 16 октября 2015 г.; в исследовании принимал участие 2431 клинический центр. Для настоящей публикации использовали данные, полученные до 30 сентября 2019 г. Пациентам назначали ипраглифлозин 50 мг 1 раз в сутки, до или после завтрака, в соответствии с инструкцией по применению препарата. Препарат разрешалось назначать в дозе 100 мг 1 раз в сутки, если эффективность меньшей дозы расценивалась лечащим врачом как недостаточная. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени препарат назначали с осторожностью; врачи могли рекомендовать таким пациентам прием препарата в меньшей дозе.

Исследование было выполнено в соответствии с принятыми в Японии правилами проведения качественных постмаркетинговых исследований (Good Post-marketing Study Practice, GPSP); протокол исследования был одобрен Министерством здравоохранения, труда и благосостояния Японии. Подписания информированного согласия не требовалось, так как анализ проводили на основании обезличенных данных.

Все данные, собранные в электронном виде с использованием электронных форм наблюдения, были загружены в базу данных [18]. Вкратце, к параметрам, включенным в программу наблюдения, относились демографические характеристики, подробные сведения о лечении ипраглифлозином, приеме сопутствующих препаратов, данные оценки жизненно важных функций пациента и результаты лабораторных тестов. Сбор подробных сведений о нежелательных реакциях на препарат (НРП) (MedDRA/J, версия 22.0) и НРП, представляющих особый интерес, степени тяжести НРП, времени начала НРП и их исходах осуществляли по методике, описанной ранее [27]. Под НРП подразумевали нежелательные явления (НЯ), для которых лечащий врач не мог исключить причинно-следственной взаимосвязи с лечением ипраглифлозином.

СКФ вычисляли по следующим формулам:194 × креатинин [мг/дл] – 1,094 × возраст [годы] – 0,287 (для мужчин) и 194 × креатинин [мг/дл] – 1,094 × возраст [годы] – 0,287 × 0,739 (для женщин).

Анализ данных проводили в двух различных категориях рСКФ: 1) 1-я категория рСКФ состояла из подгрупп ≥90 мл/мин/1,73 м2, от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2, от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 и <45 мл/мин/1,73 м2 и 2) 2-я категория рСКФ включала подгруппы ≥60 и <60 мл/мин/1,73 м2.

К параметрам оценки эффективности ипраглифлозина относилось изменение уровня гликированного гемоглобина (НbА1с) и массы тела относительно исходных величин. Также оценивали изменения рСКФ, уровня гемоглобина, азота мочевины крови (АМК), альбумина сыворотки, креатинина сыворотки и других лабораторных параметров. Сбор данных осуществляли через 1, 3, 6, 12, 24 и 36 мес после начала лечения.

Выбор периода для настоящего исследования и расчеты размера выборки обоснованы в более ранней публикации, содержащей данные промежуточного отчета [18]. Категориальные переменные представлены как n (%), а непрерывные — как среднее ± стандартное отклонение (SD). Для сравнения демографических характеристик пациентов, клинических данных и исходов лечения у пациентов различных категорий функции почек использовали тест χ2, двусторонний t-критерий или односторонний дисперсионный анализ (ANOVA). Для оценки изменений лабораторных параметров в определенной контрольной точке по сравнению с исходными величинами применяли парный t-критерий. Различия считали статистически значимыми при р<0,05; коррекцию для ошибки I типа (тестирование множественных гипотез) не проводили. Для оценки изменений различных параметров в динамике рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения SAS, версия 9.4 (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина, США).

Распределение пациентов

Данные 11 424 пациентов были получены в 2431 медицинском центре. Параметры 11 289 пациентов были внесены в формы наблюдения; 11 051 человек был включен в популяцию анализа безопасности, а 8763 пациента — в популяцию анализа эффективности. Подробные сведения представлены в окончательной публикации результатов исследования [27].

Характеристика пациентов

В популяции анализа безопасности данные об исходной рСКФ были доступны у 6697 пациентов; у 4354 участников этот показатель был неизвестен. Средняя рСКФ на начало исследования составила 81,23 мл/мин/1,73 м2. В 1-й категории рСКФ 2095 пациентов вошли в состав подгруппы рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2, 3688 человек составили подгруппу от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2, 724 участника — подгруппу от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 и у 190 человек рСКФ не превышала 45 мл/мин/1,73 м2 (табл. 1). Во 2-й категории рСКФ у 5783 пациентов этот показатель составил ≥60 мл/мин/1,73 м2, а 914 участников вошли в подгруппу с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (табл. 2).

В каждой категории анализа рСКФ между участниками с различным статусом функции почек были выявлены значимые различия распределения пациентов по полу, возрасту, массе тела, индексу массы тела (ИМТ), длительности СД2, уровню НbА1с, систолического и диастолического артериального давления, параметрам липидного профиля и функции печени (см. табл. 1 и 2). Для категорий с меньшими показателями рСКФ была характерна бóльшая доля женщин и пациентов старшего возраста при меньшей массе тела и ИМТ по сравнению с категориями более высоких показателей рСКФ. У пациентов с меньшими показателями рСКФ длительность СД2 и частота осложнений на начало исследования превышали аналогичные показатели в подгруппах с более высокой рСКФ. Среди пациентов с меньшими исходными показателями рСКФ была характерна более высокая доля пациентов с НbА1с <8,0% (см. табл. 1 и 2).

Сходные результаты были получены в популяции анализа эффективности (табл. S1 и S2 приложения). В этой популяции средний уровень НbА1с±SD на начало исследования в подгруппе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 превосходил аналогичный показатель подгруппы рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (8,12±1,50% против 7,84±1,24%; табл. S2 приложения).

Безопасность

В целом НРП были зарегистрированы у 2129 (19,27%) пациентов, при этом у 210 (1,90%) участников НРП носили характер серьезных (табл. 3). Доли пациентов с НРП и серьезными НРП были в целом сходными во всех подгруппах рСКФ в обеих категориях рСКФ (1-я и 2-я категории рСКФ). Общая частота НРП составила 21,10–25,26% во всех подгруппах рСКФ в обеих категориях и не отличалась между различными подгруппами рСКФ в пределах 1-й (р=0,559) или 2-й категории (р=0,298). Частота серьезных НРП в подгруппах рСКФ составила 1,72–3,16%. Среди НРП, представляющих особый интерес, наиболее распространенным НРП во всех подгруппах рСКФ была полиурия/поллакиурия, за исключением подгруппы с исходной рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2, в которой частота нарушений со стороны почек была самой высокой (см. табл. 3). Частота развития патологических состояний со стороны почек и событий, ассоциирующихся с гиповолемией, таких как дегидратация, была выше у пациентов с более выраженными нарушениями функции почек на начало исследования (рСКФ <45 или от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2) по сравнению с подгруппами с исходной рСКФ от 60 до <90 или ≥90 мл/мин/1,73 м2 (1-я категория рСКФ). Сходная тенденция была отмечена во 2-й категории рСКФ: в подгруппе рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 частота нарушений со стороны почек составила 5,47% по сравнению с 1,56% в подгруппе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2; события, ассоциирующиеся с гиповолемией, отмечались у 4,16 против 2,42% пациентов соответственно.

Эффективность

В течение 3 лет во всех подгруппах обеих категорий рСКФ наблюдалось стабильное и значимое снижение уровня НbА1с по сравнению с исходными величинами (рис. 1а, b). Среднее ± SD изменение уровня НbА1с через 3 года по сравнению с исходными величинами составило –0,91±1,48% в группе рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001), –0,60±1,23% в группе рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001), –0,54±1,18% в группе рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001) и –0,40±1,15% (р=0,013) в подгруппе рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2. Во 2-й категории рСКФ среднее ± SD изменение уровня НbА1с через 3 года по сравнению с исходными величинами составило –0,71±1,34% в группе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001) и –0,52±1,17% в группе рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001).

Во всех подгруппах рСКФ продемонстрировано стойкое значимое уменьшение массы тела в течение 3 лет (рис. 1с, d). В 1-й категории рСКФ среднее ± SD изменение массы тела через 3 года по сравнению с исходными величинами составило –3,37±4,83 кг (р<0,001), –3,42±4,25 кг (р<0,001), –3,47±4,26 кг (p<0,001) и –2,80±5,53 кг (р=0,001) в подгруппах рСКФ ≥90, от 60 до <90, от 45 до <60 и <45 мл/мин/1,73 м2 соответственно. Во 2-й категории рСКФ среднее ± SD изменение массы тела через 3 года по сравнению с исходными величинами составило –3,40±4,47 кг в подгруппе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001) и –3,37±4,48 кг в подгруппе рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001).

Изменения других лабораторных показателей во 2-й категории рСКФ представлены в таблице S3 приложения. Было отмечено значимое увеличение уровня гемоглобина в динамике в подгруппах рСКФ ≥60 и <60 мл/мин/1,73 м2 от исходного среднего показателя 14,56±1,47 г/дл до 15,05±1,42 г/дл через 3 года в подгруппе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 и с 13,77±1,64 г/дл до 14,38±1,63 г/дл в подгруппе <60 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001 для среднего изменения через 3 года по сравнению с исходными величинами). В подгруппе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 было отмечено увеличение уровня АМК с 14,04±3,67 мг/дл на начало исследования до 15,54±3,88 мг/дл через 3 года (р<0,001), однако в подгруппе рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 изменение этого показателя было небольшим (с 19,50±5,76 мг/дл на начало исследования до 19,52±5,51 мг/дл через 3 года; р=0,026).

Функция почек

Изменения рСКФ в популяции анализа эффективности представлены на рис. 2. В четырех подгруппах функции почек 1-й категории рСКФ (рис. 2а) значимое уменьшение рСКФ через 1 мес после начала лечения ипраглифлозином наблюдалось в двух подгруппах с наибольшей рСКФ (≥90 и от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2; р<0,001 в обеих категориях), при этом среднее ± SD изменение составило –6,13±11,20 и –2,03±7,94 мл/мин/1,73 м2 соответственно. Снижение рСКФ по сравнению с исходными величинами оставалось значимым через 3 года в обеих этих подгруппах (–8,27±13,73 и –1,22±10,34 мл/мин/1,73 м2 соответственно; р<0,001). В подгруппе исходной рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 отмечалось значимое увеличение рСКФ через 3 мес на 0,64±7,20 мл/мин/1,73 м2 (р=0,049) с дальнейшим увеличением на 1,42±8,77 мл/мин/1,73 м2 через 3 года (р=0,006). В подгруппе исходной рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2 значимых изменений рСКФ в течение 3 лет отмечено не было при исходном среднем ± SD, равном 37,12±7,25 мл/мин/1,73 м2 против 39,13±12,68 через 3 года (среднее изменение ± SD +1,02±10,55; р=0,495).

Во 2-й категории рСКФ (рис. 2b) было зарегистрировано значимое увеличение рСКФ через 3 года по сравнению с исходными величинами на 1,36±9,05 мл/мин/1,73 м2 (р=0,006) в подгруппе с исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2, в то время как у пациентов с исходной рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 отмечалось значимое уменьшение этого показателя на –3,72±12,13 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001). Изменения рСКФ в каждой подгруппе рСКФ популяции анализа безопасности также представлены на рис. S1 приложения.

Корреляции с изменениями рСКФ

В целом значимых корреляций между изменениями рСКФ и другими параметрами у пациентов с рСКФ <60 или ≥60 мл/мин/1,73 м2 выявлено не было (табл. 4). Под «значимой корреляцией» подразумевали умеренную или высокую корреляцию в любом направлении (≥0,4 или ≤0,4), также обладавшую статистической значимостью (р<0,05). Однако в подгруппе рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 были выявлены значимые корреляции между изменениями рСКФ через 3 года и уровнем АМК через 3 года (коэффициент корреляции Пирсона –0,465; р<0,001).

Влияние ИМТ на корреляции с изменениями рСКФ

В таблицах S4 и S5 приложения представлены корреляции между изменениями рСКФ и другими параметрами у пациентов с рСКФ <60 или ≥60 мл/мин/1,73 м2, стратифицированных в зависимости от исходного ИМТ. Среди участников с нарушениями функции почек значимая корреляция между изменениями рСКФ и изменениями уровня мочевой кислоты через 3 года (коэффициент корреляции Пирсона –0,509; р<0,001) была продемонстрирована у пациентов с самым высоким ИМТ (≥30 кг/м2), а у участников с самым низким ИМТ (<25 кг/м2) была выявлена значимая корреляция между изменениями рСКФ и уровня холестерина, не относящегося к липопротеинам высокой плотности (не-ЛПВП) (коэффициент корреляции Пирсона 0,410; р=0,030). Кроме того, значимые корреляции были установлены между изменениями рСКФ и уровнем АМК во всех подгруппах ИМТ, за исключением пациентов с самым низким ИМТ (таблицы S4, S5 приложения). В группе рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 (таблица S5 приложения) была выявлена значимая корреляция между рСКФ и изменениями уровня магния через 3 года у пациентов с ИМТ ≥30 кг/м2 (коэффициент корреляции Пирсона –0,442; р=0,045), а также изменениями уровня креатинина мочи через 3 года у пациентов с самым низким ИМТ (коэффициент корреляции Пирсона –0,489; р=0,015).

Анализ по подгруппам, сформированным в зависимости от состояния функции почек, в постмаркетинговом наблюдательном исследовании STELLA-LONG TERM представил первые результаты по итогам 3-летней оценки влияния функции почек на безопасность и эффективность ингибитора НГЛТ-2 у пациентов из Японии с СД2. В целом частота НРП и серьезных НРП была сходной во всех подгруппах в пределах категорий рСКФ; однако у пациентов с исходной рСКФ <45 или от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 наблюдалась тенденция к большей частоте нарушений со стороны почек и событий, ассоциирующихся с гиповолемией, по сравнению с участниками с менее выраженными нарушениями функции почек (рСКФ от 60 до <90 или ≥90 мл/мин/1,73 м2). Тем не менее полученные данные по безопасности свидетельствуют о том, что длительное непрерывное лечение ипраглифлозином, по-видимому, не сопровождается увеличением частоты НРП, поскольку частота НРП или серьезных НРП через 3 года была сходной с показателями через 12 мес и через 2 года после начала лечения при отсутствии новых данных в отношении безопасности [18][21][22].

Безопасность ипраглифлозина была в целом сопоставимой во всех подгруппах по рСКФ при одном существенном отличии частоты НРП, представляющих особый интерес, а именно частота нарушений со стороны почек и событий, связанных с гиповолемией, была выше у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек по сравнению с участниками с нормальной функцией почек или ее незначительным нарушением. Это наблюдение согласуется с результатами основного анализа настоящего постмаркетингового исследования [27], продемонстрировавшего, что нарушение функции почек средней степени тяжести является фактором риска событий, ассоциирующихся с гиповолемией, а нарушение функции почек легкой/средней степени тяжести — фактор риска развития нарушений со стороны почек. Тем не менее, частота наиболее распространенной НРП, представляющей особый интерес, — полиурии/поллакиурии — была сходной в большинстве подгрупп рСКФ.

Что касается эффективности ипраглифлозина, анализ показал статистически значимое снижение уровня НbА1с и массы тела во всех подгруппах рСКФ через 3 мес лечения по сравнению с исходными величинами; этот результат сохранялся на протяжении 3 лет. Полученные данные свидетельствуют о долгосрочной стойкой эффективности ипраглифлозина в отношении контроля гликемии и массы тела при использовании препарата в условиях повседневной клинической практики.

Данные о стойкой эффективности ипраглифлозина имеют особое значение, поскольку в более ранних публикациях авторы отмечали ограниченную эффективность ингибиторов НГЛТ-2 в отношении контроля гликемии у пациентов с СД2 с нарушением функции почек [16][28]. В рандомизированном исследовании LANTERN для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2) были характерны менее выраженные изменения уровня НbА1с в течение 24 нед лечения ипраглифлозином (среднее –0,28%) по сравнению с участниками с нарушением функции почек легкой степени (–0,56% у пациентов с рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2) [16]. Однако настоящее исследование в условиях повседневной клинической практики не выявило различий между подгруппами с различной степенью нарушения функции почек при численно сходном изменении уровня НbА1с через 6 мес в подгруппах рСКФ от 60 до <90 и от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 (среднее –0,67 и –0,53% соответственно). Как в исследовании LANTERN, так и в настоящем исследовании отмечалось значимое уменьшение массы тела по сравнению с исходными показателями, причем степень выраженности этого изменения была сходной во всех подгруппах рСКФ.

У пациентов с исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 установлен однозначный ренопротективный эффект ипраглифлозина; значимое увеличение рСКФ было отмечено начиная с 3 мес лечения, причем этот эффект сохранялся на протяжении 3 лет. Однако этот эффект, по-видимому, ограничивался пациентами с рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2, при этом через 3 года в этой подгруппе также наблюдалось значимое увеличение рСКФ в отличие от подгруппы пациентов с наиболее выраженным нарушением функции почек (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2), у которых значимых изменений рСКФ по сравнению с исходными величинами выявлено не было. Маловероятно, что этот феномен можно объяснить высокой частотой выбывания среди пациентов с исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2, поскольку в соответствии с анализом в подгруппах в основной публикации результатов исследования STELLA-LONG TERM доля пациентов с исходным нарушением функции почек, прекративших или временно прервавших лечение, составила лишь 12,57% (24/191) [27]. Более того, результаты недавнего проспективного многоцентрового исследования длительностью 104 нед, выполненного в Японии, у пациентов с СД2, получающих ипраглифлозин 50 мг/сут, свидетельствуют о способности ипраглифлозина улучшать рСКФ у пациентов с исходно низкой рСКФ [29]. В настоящем анализе у пациентов с исходной рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 (2-я категория), наоборот, отмечено стойкое значимое снижение рСКФ через 3 года; однако средняя рСКФ в этой контрольной точке (82,03 мл/мин/1,73 м2) оставалась ≥60 мл/мин/1,73 м2. Полученный результат подтверждает эффект снижения рСКФ у пациентов с клубочковой гиперфильтрацией на фоне терапии ипраглифлозином; это наблюдение также подтверждают результаты 104-недельного многоцентрового исследования ипраглифлозина [29].

Возможные механизмы ренопротективного эффекта ингибиторов НГЛТ-2 включают прямое и косвенное влияние на функцию почек [30]. Можно предположить, что применение этих препаратов непосредственно улучшает клубочковую гиперфильтрацию, снижает потребление кислорода почками, уменьшает воспалительные изменения ткани почек и восстанавливает энергетический метаболизм клеток [30]. К непрямым эффектам можно отнести снижение уровня гликемии, артериального давления, уровня глюкагона, инсулина, стимуляцию диуреза, снижение массы тела и уровня мочевой кислоты [30].

Распространенным состоянием у пациентов с СД2 является ожирение; его наличие увеличивает риск осложнений [31], а лечение пациентов с СД2 со сниженной функцией почек и ожирением представляет собой сложную задачу. Возможным фактором риска развития ХБП является мочевая кислота [32], а увеличение массы тела повышает риск гиперурикемии и подагры [33][34]. С другой стороны, для пациентов с СД или предиабетом зачастую характерна низкая частота урикемии по сравнению со здоровыми людьми [35][36]. Вероятно, этот феномен основан на стимуляции экскреции мочевой кислоты почками на фоне гипергликемии, что способствует снижению уровня мочевой кислоты, циркулирующей в крови [36]. Сходным образом ингибиторы НГЛТ-2 способствуют снижению уровня мочевой кислоты за счет увеличения ее экскреции с мочой [37]. Изучение рСКФ и ИМТ в настоящем исследовании показало, что изменение уровня мочевой кислоты в крови через 3 года значимо коррелировало с изменениями рСКФ у пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и ИМТ ≥30 кг/м2. Однако корреляция не означает причинно-следственную взаимосвязь; вот почему нельзя утверждать, что увеличение рСКФ на фоне лечения ипраглифлозином способствует снижению уровня мочевой кислоты сыворотки крови у пациентов с нарушением функции почек и ожирением. Тем не менее полученные результаты согласуются с данными предшествующего исследования ипраглифлозина, показавшего, что улучшение функции почек сопровождалось снижением уровня мочевой кислоты сыворотки крови [38].

К основным ограничениям настоящего исследования относятся его наблюдательный характер с формированием одной терапевтической группы и проведение исследования в условиях повседневной клинической практики, а также то, что в отсутствие контрольной группы некоторые параметры безопасности и эффективности могли быть обусловлены другими факторами, такими как прием сопутствующих препаратов и наличие сопутствующих заболеваний, а не терапией ипраглифлозином. Кроме того, у значительной доли пациентов в нашем исследовании (40%) отсутствовали сведения об исходном показателе рСКФ; также наблюдение за пациентами, завершившими или прекратившими лечение ипраглифлозином, не проводилось, что может определять наличие систематической ошибки.

Применение ипраглифлозина в течение 3 лет ассоциировалось со стойким улучшением уровня НbА1с во всех подгруппах по рСКФ, однако у пациентов с СД2 со сниженной функцией почек степень улучшения была менее выраженной. Снижение массы тела на фоне терапии ипраглифлозином отмечено во всех подгруппах, сформированных в зависимости от состояния функции почек. Доля пациентов с НРП и серьезными НРП была сходной в большинстве подгрупп рСКФ. Только у пациентов со сниженной рСКФ наблюдалась тенденция к большей частоте развития нарушений со стороны почек и событий, ассоциирующихся с гиповолемией, таких как дегидратация. Важно отметить, что у пациентов со сниженной рСКФ (исходная рСКФ от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2) улучшение функции почек (на основании рСКФ) сохранялось в течение 3 лет.