Перейти к:
Новые взгляды на состояние кишечной микробиоты при ожирении и сахарном диабете 2 типа
https://doi.org/10.14341/DM10194
Аннотация
Ожирение является глобальной проблемой последнего столетия, распространенность которой в развитых странах достигает характера пандемии. За последние годы появилось множество данных, указывающих на непосредственную связь между изменениями в составе микробиоты кишечника и развитием ожирения, а также сопутствующих ему заболеваний, в первую очередь сахарного диабета 2 типа. Для выработки оптимальных методов лечения и профилактики данных заболеваний необходимо структурировать имеющиеся знания о механизмах развития метаболических нарушений, роли в их развитии кишечной микрофлоры и возможных терапевтических мишенях. В данном обзоре рассмотрена роль микроорганизмов в жизнедеятельности человеческого организма в целом, с основным акцентом на развитие метаболических нарушений на примере животных моделей и накопленного опыта в исследованиях влияния на организм человека, а также обсуждены возможные варианты лечения, включающие бариатрическую хирургию, применение пре- и пробиотиков, пересадку кишечной микрофлоры и применение некоторых групп сахароснижающих препаратов.
Ключевые слова
Для цитирования:
Покровская Е.В., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Новые взгляды на состояние кишечной микробиоты при ожирении и сахарном диабете 2 типа. Сахарный диабет. 2019;22(3):253-262. https://doi.org/10.14341/DM10194
For citation:
Pokrovskaya E.V., Shamkhalova M.S., Shestakova M.V. The new views on the state of the gut microbiota in obesity and diabetes mellitus type 2. Diabetes mellitus. 2019;22(3):253-262. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM10194
Совокупность генов микроорганизмов, живущих в условиях мирного сосуществования с организмом хозяина, называют микробиомом. С момента открытия в конце 1990-х гг. метода секвенирования 16S рибосомальной РНК выяснилось, что истинная численность микроорганизмов, населяющих организм человека, превышает число его соматических клеток. В 2007 г. для изучения микробиома человека был создан крупномасштабный проект HMP (Human Microbiome Project), итоги десятилетней работы которого привели к серьезным изменениям во взглядах на истинное количество населяющих человеческий организм микроорганизмов, которое, как выяснилось, достигает массы 1,5 кг и обладает набором бактериальных генов, в 360 раз превышающим геном человека, что в совокупности с появившимися данными об их непосредственном участии в развитии многих заболеваний в настоящее время позволяет рассматривать микробиом как самостоятельный орган [1, 2]. Микробиота – термин, используемый для характеристики микробиоценоза отдельных систем органов. Так, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) служит самым крупным ареалом обитания микрофлоры, включает более 50 родов и более 500 видов микроорганизмов, численность которых постепенно увеличивается по ходу кишечника, достигая максимального значения в толстом кишечнике, и составляет примерно 109–1011 КОЕ/мл [2–6].Функции микробиоты кишечника: защитная, так называемая колонизационная резистентность, регуляция иммунной,эндокринной и нервной систем, пищеварение и производство витаминов, желчных кислот, биологически активных соединений, дезинтоксикация [5, 7]. Накопленные в последние годы результаты научных исследований позволили говорить об участии микробиоты не только в поддержании гомеостаза и разложении питательных веществ, но и в патофизиологии метаболических нарушений, особенно при ожирении и сахарном диабете 2 типа (СД2) [8].
ОЖИРЕНИЕ И НАБЛЮДАЕМЫЕ ПРИ НЕМ ИЗМЕНЕНИЯ В МИКРОБИОТЕ КИШЕЧНИКА
Ожирение является глобальной проблемой ХХI в., распространенность которой растет угрожающими темпами. По данным ВОЗ, за последние 40 лет количество людей, страдающих ожирением, увеличилось втрое и на 2016 г. составляло около 13% взрослого населения планеты (11% мужчин и 15% женщин), а избыточный вес имели 39% взрослых (39% мужчин и 40% женщин) [9]. По оценкам экспертов, к 2030 г. 38% взрослого населения мира будут иметь избыточный вес и 20% будут страдать ожирением [10].
Частое сочетание висцерального типа ожирения с нарушениями углеводного, липидного обмена, артериальной гипертензией (АГ) и наличие тесной патогенетической связи между ними послужило основанием для выделения их в так называемый «метаболический синдром» (МС) [11]. Результаты фундаментальных исследований указывают на то, что механизмы развития ожирения и МС намного более сложны, чем преобладание потребления энергии над ее расходованием, и в значительной степени связаны с состоянием кишечной микрофлоры [11, 12].
Несмотря на разнообразие кишечной микробиоты, в ее составе преобладают 5 типов микроорганизмов: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia, включающие огромное количество групп, классов, родов и видов микроорганизмов (табл. 1).При этом типы Firmicutes и Bacteroidetes составляют более 90% всех представителей кишечной микробиоты [2, 4, 13, 14, 15]. При изучении микрофлоры кишечника человека ряд исследований показал, что, независимо от географического региона, состояния здоровья, возраста, характера питания, в организме преобладают три доминирующих рода микроорганизмов: Bacteroides, Prevotella, Ruminococcus. Людей, чей кишечный биоценоз представлен микроорганизмами доминирующих родов бактерий, отнесли соответственно к трем энтеротипам [2, 5, 16]. Предполагают, что в большей степени энтеротип формируется в течение первых 2–3 лет жизни, когда микробиота кишечника неустойчива и подвержена различным факторам, включая способ родоразрешения (естественное или путем кесарева сечения), метод кормления (грудное или искусственное), гигиену, антибиотики. Затем формируется «взрослая» микробиота, 60–70% которой будет мало варьировать на протяжении всей жизни [11, 17, 18]. Бактерии, входящие в один из названных доминирующих родов, обладают схожими свойствами. Идентификация определенного энтеротипа позволяет учитывать особенности обмена веществ и выявлять склонность к тем или иным заболеваниям [16]. Однако, по данным некоторых исследований, в настоящее время энтеротип с преобладанием Ruminococcus считается неоднозначным ввиду неустойчивости во времени и связи с потреблением определенного вида пищи, а также результаты ряда исследований указывают на незначительное преобладание в биотопах организма ключевых бактериальных родов [5, 19, 20].
Таблица 1. Наиболее часто встречаемые микроорганизмы в составе микробиоты человека
Тип |
Окраска по Граму |
Род или вид |
Bacteroidetes |
Грам (–) |
Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas |
Firmicutes |
Грам (+) |
Lactobacillus, Ruminococcus, Mycoplasma, Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus, Clostridium cocleatum, Roseburia, Oscillibacter spp., Intestinibacter spp., Blautia, Ruminococcus |
Proteobacteria |
Грам (–) |
Esсherichia сoli, Esсherichia spp., Proteus, Pseudomonas |
Actinobacteria |
Грам (+) |
Bifidobacterium, Faecalibacterium prausnitzii |
Verrucomicrobia |
Грам (–) |
Akkermansia muciniphila |
Примечания: Адаптировано из [2, 4, 13, 14]
Результаты большинства проведенных исследований подтверждают, что употребление пищи с высоким содержанием жиров и легкоусвояемых углеводов приводит к изменению состава кишечной микрофлоры, в большей степени это проявляется увеличением доли бактерий типа Firmicutes и снижением Bacteroidetes [6]. Одновременно с этим выявленный дисбаланс между представителями Firmicutes/Bacteroidetes нивелируется на фоне нормализации массы тела вследствие соблюдения низкоуглеводной и низкожировой диеты [9]. Исследования бактериального генома показали, что у тучных людей количество бактериальной флоры меньше, чем у людей с нормальной массой тела. Эту группу относят к лицам с «малым геномом» и высоким риском развития СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Вышеописанные нарушения были неоднократно доказаны на животных моделях: у мышей с ожирением бактерии типа Firmicutes составляют 80% всей кишечной микрофлоры (у контрольных животных 60%), а число микробов типа Bacteroidetes уменьшается наполовину (с 40 до 20%) по сравнению с мышами с нормальным весом [13]. В знаменитом исследовании роли микробиома у мышей Backhead и соавт. (2005) трансплантация микробиоты от особей с генетически детерминированным ожирением стерильным мышам приводила к увеличению массы тела у вторых на 60% и развитию инсулинорезистентности в течение 2 нед, несмотря на сокращение потребления пищи на 29%. Вскоре другое исследование подтвердило передачу полученных признаков по наследству [4, 11]. Было высказано предположение о том, что отдельные представители кишечной микрофлоры мышей с избыточным весом более эффективно извлекают калории, что может являться не только следствием, но и одной из причин ожирения [21]. Однако несколько крупныхисследований, проведенных на основе баз данных HMP и MetaHIT, получили противоречивые, а в некоторыхисследованиях противоположные результаты, не обнаружившие связи между индексом массы тела (ИМТ) и изменениями в структуре Firmicutes/Bacteroidetes, но подтвердившие уменьшение разнообразия микрофлоры у лиц с ожирением и большую продукцию ими энергетических субстратов [4]. Существует ряд возможных причин для полученных противоречивых результатов. Так, некоторые сопутствующие заболевания, такие как СД, АГ, наличие определенных предпочтений в питании, общая калорийность потребляемой пищи и другие, могут маскировать истинный состав микрофлоры. С другой стороны, различия могут быть обусловлены изменениями не на уровне типов, а на уровне более низших бактериальных таксонов, а также наличием определенных генов, что было показано в работе Turnbaugh и соавт., которые обнаружили гены, участвующие в метаболизме углеводов и липидов у людей с ожирением [22, 23]. Большую роль в возникших противоречивых данных могут играть значительные статистические расхождения между исследованиями [15].
Рассмотрим основные механизмы, которые могут лежать в основе изменений, происходящих в организме при изменении состава микробиоты кишечника (рис. 1).
Рис. 1. Механизмы, лежащие в основе изменения кишечной микробиоты (адаптировано из [25]): КЦЖК – короткоцепочечные жирные кислоты; FXR – фарнезоидный рецептор; G – белковый рецептор клеточной мембраны; пептид YY – пептид тирозин-тирозин; ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид 1 типа; ЛПС – липополисахарид; МС – метаболический синдром.
Как известно, в этиологии метаболических нарушений ведущую роль играет развитие системного воспаления [16]. При ожирении повышается концентрация липополисахарида (ЛПС), являющегося составной частью клеточной стенки грамотрицательных бактерий (Грам(-)) и мощным фактором вирулентности. При этом у людей с ожирением количество циркулирующего ЛПС увеличивается на 20%, а у больных СД – на 125%. ЛПС из клеток толстого кишечника транспортируется в кровеносное русло с помощью хиломикронов или через межклеточные промежутки в стенке кишечника и путем образования комплекса CD14 с Toll-подобным рецептором-4 макрофагов и клеток эндотелия вызывает выброс провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) [2, 11, 16, 25]. Вышеперечисленные изменения приводят к развитию хронического системного воспаления и, как следствие, снижению чувствительности к инсулину, усилению липогенеза в печени, активации воспаления в жировой ткани [11]. Эксперименты на животных показали, что диета с высоким содержанием жиров у мышей приводит к повышению концентрации ЛПС, при этом некоторые исследования связывают его увеличение с уменьшением количества Bacteroidetes при ожирении. В другом эксперименте инфузии ЛПС мышам с нормальной массой тела вызывали прибавку массы тела, развитие инсулинорезистентности, нарушение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации противовоспалительных цитокинов в печени и жировой ткани. Напротив, у мышей с выключенным геном ЛПС (CD14) вышеописанных изменений не происходило [11, 24, 25]. Предложено несколько механизмов, связывающих ожирение и эндотоксемию: первый заключается в способности диеты с высоким содержанием жиров вызывать гибель Грам(-) флоры и высвобождение большого количества ЛПС, второй состоит в способности избыточного потребления жиров увеличивать содержание хиломикронов в кишечнике, что, в свою очередь, способствует увеличению ЛПС. Причинно-следственная связь окончательно не выяснена [11].
Одной из важнейших функций кишечной микрофлоры является расщепление пищевых волокон, конечным продуктом ферментации которых являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) – уксусная, пропионовая, масляная. КЦЖК являются субстратами для многих тканей: участвуют в глюконеогенезе в печени, служат основным источником энергии для колоноцитов, являются лигандами G-протеинсвязывающих рецепторов (GPR-41, GPR-43, GPR109А) [3, 11]. Экспериментальные исследования показали, что у животных с ожирением отмечалось снижение КЦЖК по сравнению с группой контроля. У людей с ожирением отмечалось снижение количества бутиратпродуцирующих бактерий, количества КЦЖК, лакто- и бифидобактерий, причем уровень абсолютного содержания всех КЦЖК имел обратную умеренную корреляцию со значением ИМТ. В экспериментах на мышах было показано, что пероральное введение КЦЖК улучшает чувствительность к инсулину и снижает массу тела при прежнем питании и физической активности [26, 27]. У пациентов, получавших в течение 24 недель терапию пропионовой кислотой, наблюдалось повышение выработки глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и пептида тирозин-тирозин (YY-пептида), которые оказывают такие положительные метаболические эффекты, как уменьшение чувства голода, повышение чувствительности тканей к инсулину, блокирование отложения жиров, облегчение усвоения пищи [3, 11, 28].
Микрофлора кишечника активно участвует в метаболизме желчных кислот (ЖК) путем преобразования части первичных ЖК, поступивших в кишечник с желчью, во вторичные ЖК, которые активируют секрецию ГПП-1, вероятнее всего, действуя на мембранные рецепторы желчных кислот (TGR-5-рецепторы), что способствует увеличению толерантности к глюкозе, возрастанию потребления энергии бурой жировой тканью и скелетными мышцами, предотвращая развитие инсулинорезистентности и ожирения [11, 24, 25].
ИЗМЕНЕНИЕ СОСТАВА КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ ПОСЛЕ БАРИАТРИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ
Важно, что бариатрическая хирургия как популярный и перспективный в настоящее время метод лечения ожирения, помимо уменьшения объема желудка и значительного сокращения количества потребляемой пищи, также вызывает серьезные изменения в составе кишечной микробиоты [29]. Результаты проведенных исследований показали, что после хирургического вмешательства с использованием двух основных вариантов – гастрошунтирования (ГШ) и продольной резекции желудка (ПРЖ) – снижается соотношение Firmicutes/Bacteroidetes и наблюдается повышение количества 3-го типа бактерий – Proteobacteria [30]. Более того, в 2015 г. проведено исследование по оценке отдаленных результатов проведенных операций (спустя 9 лет), в котором 50% исследуемых перенесли операцию ГШ и 50% – ПРЖ. По результатам исследования сохранялись положительные изменения микрофлоры: увеличение в группе Proteobacteria и уменьшение количества клостридиальных видов после ГШ, а также значительное увеличение обилия трех видов E. coli в ПРЖ [31]. В другом исследовании при сравнении ПРЖ и ГШ увеличение количества Proteobacteria наблюдалось через 6 мес после ГШ и ПРЖ, тогда как Bacteroidetes – увеличилось в группе ГШ, но уменьшилось в группе ПРЖ [29]. Аналогичные положительные эффекты показаны и на животных моделях: у крыс и мышей после операций ГШ регистрировались изменения в составе кишечной микробиоты, аналогичные вышеописанным изменениям у человека, по сравнению с особями после «обманной операции» и диетотерапии [32].
В другом исследовании, при сравнении ГШ и регулируемого бандажирования желудка (РБЖ), различие в преобладании Escherichia, Veillonella и Streptococcus были выше в группе ГШ, а их численность положительно коррелировала с процентной потерей лишнего веса по сравнению с группой РБЖ. Полученные результаты показывают, что различные методы бариатрической хирургии оказывают долгосрочное положительное воздействие на микробиоту кишечника, но наиболее эффективным по динамике снижения веса и изменения микробиоты кишечника является ГШ [33].
Остается открытым вопрос – является ли потеря веса следствием хирургического метода лечения или следствием изменения микрофлоры кишечника? Положительный результат продемонстрирован только на животных моделях, а именно при проведении трансплантации фекальной микробиоты от пациентов с ГШ, ПРЖ и пациентов с ожирением стерильным мышам. По результатам исследования колонизированные микробиотой ГШ и ПРЖ особи накапливали меньше жировых отложений, чем мыши, колонизированные микробиотой от пациентов с ожирением, а также имели более низкий коэффициент дыхания, что указывает на снижение использования углеводов и увеличение использования липидов в качестве топлива [31].
ВЛИЯНИЕ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ НА СОСТОЯНИЕ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА
Учитывая непосредственную связь между ожирением и развитием СД2, ведущую роль в этиологии которых играет хроническое генерализованное воспаление (при участии кишечной микробиоты) с последующим развитием инсулинорезистентности, возможно влияние различных групп сахароснижающих препаратов на микрофлору кишечника.
Влияние метформина
Метформин в настоящее время является препаратом первой линии для лечения СД2 [34]. Эффектами метформина являются снижение выработки глюкозы в печени, увеличение поглощения глюкозы периферическими тканями, замедление всасывания углеводов в кишечнике, улучшение липидного профиля, анорексигенное действие путем прямого контакта препарата со слизистой ЖКТ и многие другие плейотропные эффекты, однако многие механизмы его действия до сих пор окончательно не ясны [35, 36]. Более того, в последнее время предполагается, что некоторые метаболические эффекты метформина связаны и с изменениями в микрофлоре кишечника, в котором концентрация препарата достигает более высокого уровня по сравнению с другими тканями [37].
За последние годы накоплена большая доказательная база влияния метформина на кишечную микробиоту. В исследовании Heetae Lee и соавт. на животных моделях, у мышей с ожирением, получавших метформин, наблюдалось улучшение маркеров метаболических нарушений, включая уровни глюкозы в сыворотке, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также зафиксировано изменение микробного состава в виде увеличения содержания Bacteroidetes, Akkermansia muciniphila и Clostridium cocleatum по сравнению с другими группами. Аналогичный эффект метформина на увеличение A. muciniphila был продемонстрирован с использованием in vitro анализов роста в питательной среде, обогащенной метформином [38]. В ряде исследований продемонстрировано, что у пациентов на терапии метформином микрофлора в большей степени состоит из Proteobacteria и Firmicutes, в основном за счет увеличения Escherichia spp., Akkermansia muciniphila и уменьшения количества Intestinibacter spp. При этом предположили, что увеличение численности Escherichia способствует проявлению неблагоприятных желудочно-кишечных побочных эффектов метформина (тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита), связанных с увеличением экспрессии генов, кодирующих факторы вирулентности и метаболизм газов, а более высокое содержание Akkermansia muciniphila могло быть связано с сохранением целостности слоя муцина [35, 38, 39]. Помимо изменения микрофлоры, у пациентов, принимающих метформин, Backhead и соавт. показали, что фекалии от исследуемых, получающих метформин, скормленные стерильным мышам с индуцированным СД2, приводят к значительному снижению глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c), однако в контрольной группе мышей, получивших пробы фекалий плацебо-группы, никаких улучшений не наблюдалось [40]. Также стоит отметить, что в большинстве исследований в группах приема метформина наблюдалось значительное увеличение концентрации бактерий, продуцирующих фекальные пропионаты и бутираты [35, 41, 42]. Как было сказано ранее, КЦЖК имеют множество положительных эффектов, одними из которых являются связывание с GPR-43-, GPR-41-рецепторами на L-клетках подвздошной кишки, продуцирующих ГПП-1 и YY-пептид, и регуляция чувства насыщения и аппетита. Таким образом, можно сделать вывод, что метформин опосредованно увеличивает синтез ГПП-1, и не исключено, что данный эффект реализуется через изменение состава кишечной микробиоты и синтеза КЦЖК [36].
Влияние инкретинов
Известно, что L-клетки толстого кишечника высвобождают инкретины в ответ на прием пищи. Два основных инкретина – ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП) регулируют постпрандиальную секрецию инсулина. Одним из недостатков является их короткий период полувыведения, поскольку они быстро расщепляются и инактивируются дипептидилпептидазой 4 типа (ДПП-4). Кроме того, уровень экспрессии ДПП-4 положительно коррелирует с массой тела, воспалением жировой ткани и инсулинорезистентностью у лиц с ожирением и СД2 [43]. Поэтому для устранения этих неблагоприятных эффектов были разработаны агонисты рецептора ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4. В 2016 г.Lin Wang и соавт. проведено исследование по сравнению эффективности препаратов из группы аГПП-1 (лираглутида) и иДПП-4 (саксаглиптина) в отношении массы тела и влияния на состав микробиоты кишечника. По результатам исследования на уровне типов отмечено увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes при применении как лираглутида, так и саксаглиптина, однако только в группе лираглутида отмечались значимое изменение веса и увеличение количества некоторых родов микроорганизмов, ассоциированных со снижением массы тела, таких как Lactobacillus, Turicibacter, Blautia. А также снижение всех фелотипов, связанных с ожирением (Roseburia, Erysipelotrichaceae, Marvinbryantia, Candidatus arthromitus, Parabacteroides) [44]. В исследовании 2018 г. Li Zhao и соавт. на животных моделях по влиянию аГПП-1 (лираглутид) на состав микробиоты кишечника получены противоположные результаты. В группах крыс, принимавших лираглутид, снизились уровень глюкозы и инсулинорезистентность, а также наблюдалось уменьшение прироста массы тела, снизилось микробное разнообразие, соотношение Firmicutes/Bacteroidetes, увеличилось количество Prevotella и снизилось Romboutsia, Ruminiclostridium и Erysipelotrichaceae. Расхождение с вышеописанным исследованием может быть обусловлено различными экспериментальными животными, различным образом жизни, а также разными методиками извлечения генетической информации [45].
Интересно, что некоторые роды бактерий в микрофлоре кишечника, такие как Prevotella и Lactobacillus, способны оказывать ДПП-4-подобную активность, а некоторые штаммы Bifidobacterium и Lactobacillus могут синтезировать ингибиторы ДПП-4 [43]. В исследовании Zhang Q и соавт. у крыс с индуцированным СД2, получавших вилдаглиптин, по окончании эксперимента снизился уровень гликемии натощак и после нагрузки глюкозой, а также уровень инсулина, были зафиксированы изменения в микрофлоре кишечника в виде уменьшения соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, увеличения количества бактерий, продуцирующих бутират [46]. В другом исследовании, Olivares и соавт., в группе мышей, получавших вилдаглиптин, наблюдались изменения состава и метаболической активности кишечной микробиоты: уменьшение количества Oscillibacter spp., потенциально связанного с фенотипом при ожирении и СД, а также увеличение Lactobacillus spp. и уровня пропионата в слепой кишке, продуцентами которого потенциально могли являться Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, P. Goldsteinii. Обнаружено уменьшение активности ДПП-4 в содержимом слепой кишки и фекалиях, снижение экспрессии Toll-подобных рецепторов-2, -4, потенциально ответственных за выброс противовоспалительных цитокинов, а также положительные морфологические изменения в стенке кишечника в виде уменьшения глубины крипт. Таким образом, полученные результаты подтверждают положительный эффект вилдаглиптина на кишечный тракт, а также его влияние на состав микробиоты кишечника [43]. В исследовании Yan X. и соавт. по влиянию ситаглиптина на состав кишечной микробиоты на животных моделях, на уровне типов в группе приема препарата наблюдалось увеличение количества Bacteroidetes и уменьшение Firmicutes и Tenericutes. На уровне родов в группе приема препарата наблюдалось увеличение численности некоторых бактерий, продуцирующих КЦЖК и связанных с фелотипом худых людей, таких как Blautia, снижение количества Roseburia, при этом количество бактерий рода Clostridium не менялось. Помимо этого, было выявлено, что сниженное в группе животных с ожирением и СД2 количество Lactobacillus, Bifidobacterium, как основных продуцентов КЦЖК, нивелировалось в группе Bifidobacterium и оставалось без изменений в группе Lactobacillus [47].
Влияние иНГЛТ-2
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) представляют новый класс сахароснижающих препаратов, механизм действия которых заключается в ингибировании рецептора НГЛТ-2 почечных канальцев, что приводит к снижению реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах и увеличению ее экскреции с мочой с последующим снижением уровня глюкозы крови, а также снижению массы тела [48]. Опубликовано несколько исследований, показывающих влияние препаратов данной группы на изменения в составе микробиоты кишечника. В одном из них D.M. Lee и соавт. изучали влияние дапаглифлозина на артериальную жесткость, эндотелиальную дисфункцию и дисфункцию клеток гладких мышц сосудов у мышей, а также оценивали влияние на микробиоту кишечника. По результатам исследования сделан вывод, что лечение дапаглифлозином мало влияло на микробиоту кишечника у мышей контрольных групп, но наблюдались изменения в богатстве и разнообразии микробных сообществ у животных с индуцированным СД2. В целом соотношение Firmicutes/Bacteriodetes было снижено у животных с СД2, получавших дапаглифлозин, по сравнению с другими группами и значительно коррелировало с сосудистыми исходами. На уровне видов наблюдалась тенденция к увеличению Akkermansia muciniphila в группе животных, получавших дапаглифлозин, относительно группы контроля, что, вероятно, связано с увеличением продукции КЦЖК, сохранением целостности муцинового слоя и улучшением метаболических результатов [49].
В другом исследовании было показано, что двойной ингибитор НГЛТ-1, -2 снижает уровень глюкозы в крови и уровень HbA1c и приводит к увеличению содержания ГПП-1 у животных, получающих богатую углеводами пищу. При приеме препарата в более высоких дозах наблюдались изменения состава микрофлоры кишечника: увеличение количества Bacteroidetes и снижение Firmicutes, при этом количество Akkermansia spp. оставалось стабильным [50]. В исследовании канаглифлозина по влиянию на кишечную микробиоту у животных с нарушением функции почек в группе приема препарата отмечалось увеличение КЦЖК в толстом кишечнике. При анализе микробного состава толстого кишечника не было выявлено значительной разницы в соотношении Firmicutes/Bacteroidetes, однако на уровне родов наблюдалось снижение количества Actinobacteria, Bifidobacterium и Oscillospira по сравнению с контрольной группой [51].
Влияние ингибиторов альфа-глюкозидазы
Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза) являются препаратами, которые задерживают переваривание сложных углеводов в тонком кишечнике и уменьшают постпрандиальную гипергликемию [52]. Существует достаточное количество работ по изучению положительного влияния этих препаратов не только на метаболические показатели, но и на изменение состава кишечной микрофлоры. В одном из исследований было показано, что лечение акарбозой пациентов с СД2, помимо сахароснижающего действия, способствовало уменьшению уровня противовоспалительных цитокинов и увеличению содержания в кишечнике Bifidobacterium longum [53]. В другом исследовании у пациентов с предиабетом в группе приема акарозы в большей степени увеличивалось количество бактерий Lactobacillus по сравнению с группой плацебо. В группе приема препарата также увеличилась численность бактерий Bifidobacterium, Faecalibacterium и Prevotella, являющихся активными продуцентами КЦЖК, наблюдалось увеличение количества Dialister, которые отрицательно коррелируют с уровнем HbA1c [54]. В исследовании Xu G.D. и соавт. сравнивали эффекты двух ингибиторов альфа-глюкозидазы: акарбозы и воглибозы на животных моделях. В конце эксперимента в обеих группах приема препаратов в толстом кишечнике наблюдалось увеличение концентрации бактерий, продуцирующих КЦЖК: Bacteroidaceae, Rikenellaceae alistipes и Lachnospiraceae blautia, а также снижение количества Desulfovibrionaceae desulfovibrio, Ruminococcaceae ruminiclostridium 6 и Ruminococcaceae ruminococcaceae UCG-005. Интересно, что продукция ацетата и пропионата в слепой кишке в группе воглибозы было значительно выше, чем в группе акарбозы, а бутирата – одинаковой. Следует отметить, что количество Bacteroidaceae в большей степени возросло в группе воглибозы и прямо пропорционально коррелировало с увеличением продукции ацетата и пропионата [55].
Большой интерес к данной группе препаратов появился после исследования STOP-NIDDM, в котором применение акарбозы существенно снижало риск развития СД2 у лиц с избыточной массой тела и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). В более позднем исследовании Ryuzo Kawamori и соавт. доказали аналогичное влияние другого препарата из данной группы – воглибозы на риск развития СД2 [48, 56]. Поскольку ингибиторы альфа-глюкозидазы метаболизируются исключительно в ЖКТ, можно предположить, что модуляция микробиоты кишечника является одним из механизмов действия данной группы препаратов, приносящим дополнительные преимущества их использования [52].
Действие других групп сахароснижающих препаратов
Тиазолидиндионы (глитазоны) являются агонистами PPAR-γ-рецепторов, механизм действия которых заключается в увеличении чувствительности периферических тканей к инсулину и синтеза транспортеров глюкозы, что приводит к усилению синтеза гликогена и процессам гликолиза в клетках жировой и мышечной ткани [58]. В одном из исследований у животных, получающих высокожировую диету, наблюдалось преобладание Proteobacteria, Enterobacteriaceae и Desulfovibrionaceae, а лечение пиоглитазоном приводило к уменьшению количества Proteobacteria в группе приема препарата, по сравнению с животными контрольной группы. Аналогичные результаты получены и в исследовании другого препарата этой группы – розиглитазона. Исследователями высказано предположение, что кишечные бактерии, продуцирующие бутират, могут активировать передачу сигналов посредством PPAR-γ-рецепторов и снижать количество потенциально патогенных бактерий, принадлежащих к родам Escherichia и Salmonella [58].
По результатам нескольких исследований сделано предположение, что некоторые препараты из группы сульфонилмочевины могут оказывать некоторое благотворное влияние на кишечную микробиоту у пациентов с СД2, благодаря способности метаболизировать растительные фенольные и ароматические аминокислоты (гиппурат, фенилаланин и триптофан). Однако нельзя сделать однозначных выводов, так как до настоящего времени ни в одном исследовании не изучалось прямое влияние сульфонилмочевины на микробиоту кишечника [52, 59].
На момент написания работы авторам не встретились современные данные о действии препаратов метилглинидов на состав микробиоты.
ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРЕ- И ПРОБИОТИКОВ, ТРАНСПЛАНТАЦИИ ФЕКАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИЗМЕНЕНИЕМ СОСТАВА КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ
Пребиотики – неперевариваемые компоненты пищевых продуктов, которые благотворно влияют на здоровье хозяина путем избирательного стимулирования роста и/или активности одного или ограниченного числа полезных бактерий в толстой кишке. Большинство пребиотиков являются углеводами, к ним относятся: олигосахариды, инулин, лактулоза, олигофруктоза и др. [60, 61].
Пробиотики – это препараты, содержащие живые бактерии – естественные представители нормальной микрофлоры кишечника. Большинство используемых в настоящее время пробиотиков содержат штаммы Bifidobacterium и Lactobacillus [17].
За последние годы появилось множество работ, показывающих, что пре- и пробиотики путем изменения состава микрофлоры кишечника могут оказывать положительное влияние на метаболические заболевания, такие как ожирение и СД2.
Большинство исследований по изучению влияния пробиотиков на состав кишечной микробиоты были проведены с участием представителей рода Lactobacillus [60]. Интересно, что некоторые исследования показываютих штаммоспецифичное влияние на массу тела и развитие ожирения. Например, Lactobacillus ingluviei и Lactobacillus acidophilus связаны с увеличением веса, тогда как Lactobacilluscasei/paracasei, Lactobacillus plantarum и Lactobacillus gasseri – с ее снижением [17]. В исследовании на животных введение Lactobacillus gasseri привело к значительному снижению массы тела и количества жировой ткани у мышей с ожирением и подавляло экспрессию генов, ответственных за воспаление в жировой ткани, значительно задерживало развитие непереносимости глюкозы, гипергликемии, гиперинсулинемии, дислипидемии, способствовало снижению окислительного стресса [60].
Исследования у людей подтвердили экспериментальные результаты эффективности пробиотиков. Применение Lactobacillus gasseri, Bifidobacterium breve в качестве добавки к йогурту у пациентов с ожирением приводило к достоверному снижению индекса массы тела (ИМТ), окружности талии, улучшению показателей липидного спектра. В группе пациентов с СД2, получающих Lactobacillus в течение 4 нед, сохранялась или нормализовалась чувствительность к инсулину, в то время как в группе плацебо она снижалась. При применении у пациентов с ожирением также было выявлено значительное снижение массы тела, улучшение показателей липидного спектра по сравнению с группой плацебо [61, 62].
В нескольких исследованиях было оценено влияние пребиотиков на состав кишечной микрофлоры. В исследовании на собаках добавление к питанию корня цикория, являющегося источником инулина, приводило к увеличению Bifidobacterium и снижению C. perfringens. При этом животные не были ограничены в питании [63]. В эксперименте на мышах с индуцированным ожирением прием пребиотикапривел к уменьшению Firmicutes и увеличению Bacteroidetes, а также к увеличению A. muciniphila, чья популяция, как было описано выше, отрицательно коррелирует с ожирением [7]. Исследования у человека также показали стимулирующий эффект пребиотиков на рост Bifidobacterium, Lactobacillus и F. prausnitzii [60].
Путем увеличения и изменения состава кишечной микрофлоры пребиотики оказывают множество положительных эффектов, таких как стимуляция роста бифидо- и лактобактерий, снижение рН содержимого кишечника, регуляция физиологической деятельности кишечника, продукция КЦЖК, угнетение образования ФНОα, ИЛ-8, лейкотриенов [61].
В последние годы развивается направление трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) – введения фекальной суспензии, полученной от здорового донора, в ЖКТ реципиента с целью восстановления стабильной кишечной микрофлоры [16, 64]. В настоящее время данный метод используется в основном для лечения рецидивирующей Clostridium difficile-инфекции умеренной и тяжелой степени. Функционирует Европейская рабочая группа по трансплантации фекальной микробиоты (The European FMT Working Group). С помощью ТФМ можно избежать основного недостатка пробиотиков, позволяя переносить в организм целое микробное сообщество, включая труднокультивируемые бактерии, а не их отдельные виды [5, 28]. В связи со способностью донорской микрофлоры изменять метаболический фенотип реципиента, показанной в экспериментах на животных моделях, описанной нами ранее, было бы перспективным оценить ТФМ у пациентов с ожирением и СД2 [31]. Однако в настоящее время ТФМ очень редко используется в клинической практике для коррекции МС. По данной теме опубликовано лишь одно исследование [24], в котором сравнивали две группы пациентов с МС на фоне СД2, получавших ТФМ посредством аллогенной трансплантации (от здорового донора) и аутотрансплантации (собственной микрофлоры). В каждую группу входили по 9 пациентов. Несмотря на то что никаких изменений ИМТ у обследуемых спустя 6 нед после пересадки не было, следует отметить, что у пациентов 1-й группы после аллогенной ТФМ значительно повышалась чувствительность к инсулину в отличие от 2-й группы. У этих пациентов также наблюдали восстановление многообразия видов кишечной микрофлоры. Однако через 18 нед после аллогенной ТФМ состав кишечной флоры был похож на исходный, никаких положительных эффектов на чувствительность к инсулину не наблюдалось. Авторы объясняют отсутствие долгосрочных клинических эффектов развитием устойчивости иммунной системы хозяев в сочетании с образом жизни и пищевыми привычками перед экспериментом [25, 65].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Участие микробиоты кишечника в развитии таких метаболических заболеваний, как ожирение и СД2, не вызывает сомнений. Многие достижения в понимании влияния кишечной микрофлоры на развитие метаболических нарушений были продемонстрированы на животных моделях. Выделены определенные виды микроорганизмов, которые отрицательно или положительно коррелируют с ожирением и СД2, однако многое остается неизвестным. В связи с наличием различных, иногда противоположных результатов, необходимо проведение дальнейших клинических исследований с помощью современных молекулярно-генетических методов, с тщательным подбором исследуемых пациентов, учетом сопутствующих заболеваний, возраста, пола, приема лекарственных препаратов и других факторов, способных повлиять на достоверность результатов. Также представляется целесообразным рассмотрение влияния кишечной микробиоты не на уровне типов, а конкретных видов микроорганизмов на развитие тех или иных изменений. Представляется интересным дальнейшее изучение влияния разных групп сахароснижающих препаратов, пре- и пробиотиков на состояние кишечной микробиоты, а также определение ТФМ как возможного метода лечения метаболических нарушений, которые позволят оптимизировать оздоровление кишечной микробиоты.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Покровская Е.В. – анализ литературы, написание текста, подготовка рисунков; Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. – редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение анализа исследований, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Список литературы
1. Ивашкин В.Т., Ивашкин К.В. Микробиом человека в приложении к клинической практике // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2017. — Т. 27. — № 6. — С. 4-13. [Ivashkin VT, Ivashkin KV. Human microbiome, applied to clinical practice. Russian journal of gastroenterology, hepatology, coloproctology. 2017;27(6):4-13. (In Russ.)]
2. Борщев Ю.Ю., Ермоленко Е.И. Метаболический синдром и микроэкология кишечника // Трансляционная медицина. — 2014. — № 1. — С. 19-28. [Borshchev YY, Ermolenko EI. Metabolic syndrome and intestinal microecology. Translational medicine. 2014;(1):19-28. (In Russ.)]
3. Кравчук Е.Н., Неймарк А.Е., Гринева Е.Н., Галагудза М.М. Регуляция метаболических процессов, опосредованная кишечной микрофлорой // Сахарный диабет. — 2016. — Т. 19. — №4: — С. 280-285. [Kravchuk EN, Neymark AE, Grineva EN, Galagudza MM. The role of gut microbiota in metabolic regulation. Diabetes mellitus. 2016;19(4):280-285. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM7704
4. Плотникова Е.Ю., Краснов О.А. Метаболический синдром и кишечная микрофлора; что общего? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2015. — Т. 112. — №12. — С. 64-73. [Plotnikova EY, Krasnov OA. Metabolic syndrome and intestinal microfl ora: what overall? Eksp Klin Gastroenterol. 2015;112(12):64-73. (In Russ.)]
5. Кожевников А.А., Раскина К.В., Мартынова Е.Ю., и др. Кишечная микробиота: современные представления о видовом составе, функциях и методах исследования // РМЖ. — 2017. — Т. 25. — №17. — С. 1244-1247. [Kozhevnikov AA, Raskina KV, Martynova EY, et al. Kishechnaya mikrobiota: sovremennye predstavleniya o vidovom sostave, funktsiyakh i metodakh issledovaniya. RMZh. 2017;25(17):1244-1247. (In Russ.)]
6. Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Кишечная микробиота и ожирение. Патогенетические взаимосвязи и пути нормализации кишечной микрофлоры // Терапевтический архив. — 2016. — Т. 88. — №9. — С. 135-142. [Drapkina OM, Korneeva ON. Gut microbiota and obesity: Pathogenetic relationships and ways to normalize the intestinal microflora. Ter Arkh. 2016;88(9):135-142. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17116/terarkh2016889135-142
7. Erejuwa OO, Sulaiman SA, Ab Wahab MS. Modulation of gut microbiota in the management of metabolic disorders: the prospects and challenges. Int J Mol Sci. 2014;15(3):4158-4188. doi: https://doi.org/10.3390/ijms15034158
8. who.int [интернет]. Ожирение и избыточный вес [доступ от 6.02.2018]. Доступ по ссылке http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight [Who.int [Internet]. Obesity and overweight [cited 16 Feb 2018]. Available from: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. (In Russ.)]
9. Hruby A, Hu FB. The Epidemiology of Obesity: A Big Picture. Pharmacoeconomics. 2015;33(7):673-689. doi: https://doi.org/10.1007/s40273-014-0243-x
10. Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т. Ожирение и метаболический синдром: патофизиологическая роль кишечной микробиоты и потенциальные возможности альтернативной терапии // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. — 2017. — Т. 6. — №3. — С. 120-130. [Aytbaev KA, Murkamilov IT. Obesity and metabolic syndrome: pathophysiological role of gut microbiota and potential of the alternative therapy. Copmplex issues of cardiovascular diseases. 2017;6(3):120-130. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17802/2306-1278-2017-6-3-120-130
11. Захарова И.Н., Бережная И.В., Дмитриева Ю.А. Ожирение и кишечная микробиота // Медицинский совет. — 2017. — №19. — С. 139-141. [Zakharova IN, Berezhnaya IV, Dmitrieva YA. Obesity and intestinal microbiota. Meditsinskiy sovet. 2017;(19):139-141. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-19-139-141
12. Dahiya DK, Renuka, Puniya M, et al. Gut Microbiota Modulation and Its Relationship with Obesity Using Prebiotic Fibers and Probiotics: A Review. Front Microbiol. 2017;8:563. doi: https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.00563
13. Woting A, Blaut M. The Intestinal Microbiota in Metabolic Disease. Nutrients. 2016;8(4):202. doi: https://doi.org/10.3390/nu8040202
14. Castaner O, Goday A, Park YM, et al. The Gut Microbiome Profile in Obesity: A Systematic Review. Int J Endocrinol. 2018;2018:4095789. doi: https://doi.org/10.1155/2018/4095789
15. Kuznetsova EE, Gorokhova VG, Bogorodskaya SL. The microbiota of intestine. The role in development of various pathologies. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2016;61(10):723-726
16. Щербакова М.Ю., Власова А.В., Роживанова Т.А. Роль микробиоты кишечника в развитии ожирения в возрастном аспекте // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2015. — №2. — С. 11-16. [Shcherbakova MY, Vlasova AV, Rozhivanova TA. The role of the intestine microbiota in the development of obesity. Eksp Klin Gastroenterol. 2015;114(2):11-16. (In Russ.)]
17. Clarke G, Stilling RM, Kennedy PJ, et al. Minireview: Gut microbiota: the neglected endocrine organ. Mol Endocrinol. 2014;28(8):1221-1238. doi: https://doi.org/10.1210/me.2014-1108
18. Knights D, Ward TL, McKinlay CE, et al. Rethinking «enterotypes». Cell Host Microbe. 2014;16(4):433-437. doi: https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.09.013
19. Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science. 2011;334(6052):105-108. doi: https://doi.org/10.1126/science.1208344
20. Булатова Е.М., Богданова Н.М. Кишечная микрофлора – один из факторов формирования здоровья человека // Медицинский совет. — 2013. — №1-2. — С. 30-33. [Bulatova EM, Bogdanova NM. Intestinal microflora as a factor of human health. Meditsinskiy sovet. 2013;(1-2):30-33. (In Russ.)]
21. Finucane MM, Sharpton TJ, Laurent TJ, Pollard KS. A taxonomic signature of obesity in the microbiome? Getting to the guts of the matter. PLoS One. 2014;9(1):e84689. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084689
22. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009;457(7228):480-484. doi: https://doi.org/10.1038/nature07540
23. Harsch IA, Konturek PC. The Role of Gut Microbiota in Obesity and Type 2 and Type 1 Diabetes Mellitus: New Insights into «Old» Diseases. Med Sci (Basel). 2018;6(2). doi: https://doi.org/10.3390/medsci6020032
24. Tseng CH, Wu CY. The gut microbiome in obesity. J Formos Med Assoc. 2019;118 Suppl 1:S3-S9. doi: https://doi.org/10.1016/j.jfma.2018.07.009
25. Курмангулов А.А., Дороднева Е.Ф., Исакова Д.Н. Функциональная активность микробиоты кишечника при метаболическом синдроме // Ожирение и метаболизм. — 2016. — Т. 13. — №1. — С. 16-19. [Kurmangulov AA, Dorodneva EF, Isakova DN. Functional activity of intestinal microbiota with metabolic syndrome. Obesity and metabolism. 2016;13(1):16-19. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/OMET2016116-19
26. de Clercq NC, Groen AK, Romijn JA, Nieuwdorp M. Gut Microbiota in Obesity and Undernutrition. Adv Nutr. 2016;7(6):1080-1089. doi: https://doi.org/10.3945/an.116.012914
27. Чаплин А.В., Ребриков Д.В., Болдырева М.Н. Микробиом человека // Вестник РГМУ. — 2017. — №2. — С. 5-13. [Chaplin AV, Rebrikov DV, Boldyreva MN. The human microbiome. Bulletin of RSMU. 2017;(2):5-13. (In Russ.)]
28. Medina DA, Pedreros JP, Turiel D, et al. Distinct patterns in the gut microbiota after surgical or medical therapy in obese patients. PeerJ. 2017;5:e3443. doi: https://doi.org/10.7717/peerj.3443
29. Olbers T, Bjorkman S, Lindroos A, et al. Body composition, dietary intake, and energy expenditure after laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass and laparoscopic vertical banded gastroplasty: a randomized clinical trial. Ann Surg. 2006;244(5):715-722. doi: https://doi.org/10.1097/01.sla.0000218085.25902.f8
30. Tremaroli V, Karlsson F, Werling M, et al. Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation. Cell Metab. 2015;22(2):228-238. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.07.009
31. Liou AP, Paziuk M, Luevano JM, Jr., et al. Conserved shifts in the gut microbiota due to gastric bypass reduce host weight and adiposity. Sci Transl Med. 2013;5(178):178ra141. doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3005687
32. Ilhan ZE, DiBaise JK, Isern NG, et al. Distinctive microbiomes and metabolites linked with weight loss after gastric bypass, but not gastric banding. ISME J. 2017;11(9):2047-2058. doi: https://doi.org/10.1038/ismej.2017.71
33. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. / Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В., Майорова А.Ю. — 8-й выпуск // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №1S. — С. 1-121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, editors. Standards of specialized diabetes care. 8th ed. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-121. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM20171S8
34. Lv Y, Zhao X, Guo W, et al. The Relationship between Frequently Used Glucose-Lowering Agents and Gut Microbiota in Type 2 Diabetes Mellitus. J Diabetes Res. 2018;2018:1890978. doi: https://doi.org/10.1155/2018/1890978
35. Хачатурян Н.Э., Егшатян Л.В. Модуляция кишечной микробиоты метформином // Эффективная фармакотерапия. — 2017. — №43. — С. 20-29. [Khachaturyan NE, Egshatyan LV. Intestinal Microbiota Modulation by Metformin. Effektivnaya farmakoterapiya. 2017;(43):20-29. (In Russ.)]
36. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С. Многоплановые эффекты метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №3. — С. 210-219. [Ruyatkina LA, Ruyatkin DS. Multidimensional effects of metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes mellitus. 2017;20(3):210-219. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM2003458-64
37. Lee H, Ko G. Effect of metformin on metabolic improvement and gut microbiota. Appl Environ Microbiol. 2014;80(19):5935-5943. doi: https://doi.org/10.1128/AEM.01357-14
38. Brunkwall L, Orho-Melander M. The gut microbiome as a target for prevention and treatment of hyperglycaemia in type 2 diabetes: from current human evidence to future possibilities. Diabetologia. 2017;60(6):943-951. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-017-4278-3
39. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med. 2017;23(7):850-858. doi: https://doi.org/10.1038/nm.4345
40. Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015;528(7581):262-266. doi: https://doi.org/10.1038/nature15766
41. de la Cuesta-Zuluaga J, Mueller NT, Corrales-Agudelo V, et al. Metformin Is Associated With Higher Relative Abundance of Mucin-Degrading Akkermansia muciniphila and Several Short-Chain Fatty Acid-Producing Microbiota in the Gut. Diabetes Care. 2017;40(1):54-62. doi: https://doi.org/10.2337/dc16-1324
42. Olivares M, Neyrinck AM, Potgens SA, et al. The DPP-4 inhibitor vildagliptin impacts the gut microbiota and prevents disruption of intestinal homeostasis induced by a Western diet in mice. Diabetologia. 2018;61(8):1838-1848. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4647-6
43. Wang L, Li P, Tang Z, et al. Structural modulation of the gut microbiota and the relationship with body weight: compared evaluation of liraglutide and saxagliptin treatment. Sci Rep. 2016;6:33251. doi: https://doi.org/10.1038/srep33251
44. Zhao L, Chen Y, Xia F, et al. A Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Lowers Weight by Modulating the Structure of Gut Microbiota. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:233. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00233
45. Zhang Q, Xiao X, Li M, et al. Vildagliptin increases butyrate-producing bacteria in the gut of diabetic rats. PLoS One. 2017;12(10):e0184735. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184735
46. Yan X, Feng B, Li P, et al. Microflora Disturbance during Progression of Glucose Intolerance and Effect of Sitagliptin: An Animal Study. J Diabetes Res. 2016;2016:2093171. doi: https://doi.org/10.1155/2016/2093171
47. Эндокринология: национальное руководство. / Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. [Dedov II, Mel’nichenko GA, editors. Endokrinologiya: natsional’noe rukovodstvo. Moscow: GEOTAR-Media; 2016. (In Russ.)]
48. Lee DM, Battson ML, Jarrell DK, et al. SGLT2 inhibition via dapagliflozin improves generalized vascular dysfunction and alters the gut microbiota in type 2 diabetic mice. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):62. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-018-0708-x
49. Du F, Hinke SA, Cavanaugh C, et al. Potent Sodium/Glucose Cotransporter SGLT1/2 Dual Inhibition Improves Glycemic Control Without Marked Gastrointestinal Adaptation or Colonic Microbiota Changes in Rodents. J Pharmacol Exp Ther. 2018;365(3):676-687. doi: https://doi.org/10.1124/jpet.118.248575
50. Mishima E, Fukuda S, Kanemitsu Y, et al. Canagliflozin reduces plasma uremic toxins and alters the intestinal microbiota composition in a chronic kidney disease mouse model. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315(4):F824-F833. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00314.2017
51. Montandon SA, Jornayvaz FR. Effects of Antidiabetic Drugs on Gut Microbiota Composition. Genes (Basel). 2017;8(10). doi: https://doi.org/10.3390/genes8100250
52. Su B, Liu H, Li J, et al. Acarbose treatment affects the serum levels of inflammatory cytokines and the gut content of bifidobacteria in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes. 2015;7(5):729-739. doi: https://doi.org/10.1111/1753-0407.12232
53. Zhang X, Fang Z, Zhang C, et al. Effects of Acarbose on the Gut Microbiota of Prediabetic Patients: A Randomized, Double-blind, Controlled Crossover Trial. Diabetes Ther. 2017;8(2):293-307. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-017-0226-y
54. Xu GD, Cai L, Ni YS, et al. Comparisons of Effects on Intestinal Short-Chain Fatty Acid Concentration after Exposure of Two Glycosidase Inhibitors in Mice. Biol Pharm Bull. 2018;41(7):1024-1033. doi: https://doi.org/10.1248/bpb.b17-00978
55. Kawamori R, Tajima N, Iwamoto Y, et al. Voglibose for prevention of type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind trial in Japanese individuals with impaired glucose tolerance. Lancet. 2009;373(9675):1607-1614. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(09)60222-1
56. Эндокринология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей. / Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. — М.: Е-ното; 2018. [Dedov II, Mel’nichenko GA, editors. Endokrinologiya. Farmakoterapiya bez oshibok. Guidelines for doctors. Moscow: E-noto; 2018. (In Russ.)]
57. Whang A, Nagpal R, Yadav H. Bi-directional drug-microbiome interactions of anti-diabetics. EBioMedicine. 2019;39:591-602. doi: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.11.046
58. Kyriachenko Y, Falalyeyeva T, Korotkyi O, et al. Crosstalk between gut microbiota and antidiabetic drug action. World J Diabetes. 2019;10(3):154-168. doi: https://doi.org/10.4239/wjd.v10.i3.154
59. He M, Shi B. Gut microbiota as a potential target of metabolic syndrome: the role of probiotics and prebiotics. Cell Biosci. 2017;7:54. doi: https://doi.org/10.1186/s13578-017-0183-1
60. Шварц В, Ногаллер А. Ожирение и кишечная микрофлора // Врач. — 2014. — №10. — С. 39-43. [Shvarts V, Nogaller A. Obesity and enteric microflora. Vrach. 2014;(10):39-43. (In Russ.)]
61. Minami J, Iwabuchi N, Tanaka M, et al. Effects of Bifidobacterium breve B-3 on body fat reductions in pre-obese adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Biosci Microbiota Food Health. 2018;37(3):67-75. doi: https://doi.org/10.12938/bmfh.18-001
62. Barko PC, McMichael MA, Swanson KS, Williams DA. The Gastrointestinal Microbiome: A Review. J Vet Intern Med. 2018;32(1):9-25. doi: https://doi.org/10.1111/jvim.14875
63. Никонов Е.Л., Аксенов В.А. Трансплантация фекальной микробиоты или пробиотики? // Доказательная гастроэнтерология. — 2017. — Т. 6. — №3. — С. 19-25. [Nikonov EL, Aksenov VA. Transplantation of fecal microbiota or probiotics? Evidence-based gastroenterology. 2017;6(3):19-25. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17116/dokgastro20176319-25
64. Карпухин О.Ю., Хасанов Э.Р., Бикбов Б.Ш. Трансплантация фекальной микробиоты в современной клинической практике // Практическая медицина. — 2017. — №6. — С. 7-12. [Karpukhin OY, Khasanov ER, Bikbov BSh. Transplantation of fecal microbiota in modern clinical practice. Prakticheskaya meditsina. 2017;(6):7-12. (In Russ.)]
Об авторах
Елена Владиславовна ПокровскаяРоссия
клинический ординатор
Минара Шамхаловна Шамхалова
Россия
д.м.н.
Марина Владимировна Шестакова
Россия
д.м.н., профессор, академик РАН
Дополнительные файлы
1. Рис. 1. Механизмы, лежащие в основе изменения кишечной микробиоты (адаптировано из [25]): КЦЖК – короткоцепочечные жирные кислоты; FXR – фарнезоидный рецептор; G – белковый рецептор клеточной мембраны; пептид YY – пептид тирозин-тирозин; ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид 1 типа; ЛПС – липополисахарид; МС – метаболический синдром. | ||
Тема | ||
Тип | Исследовательские инструменты | |
Посмотреть
(157KB)
|
Метаданные |
Рецензия
Для цитирования:
Покровская Е.В., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Новые взгляды на состояние кишечной микробиоты при ожирении и сахарном диабете 2 типа. Сахарный диабет. 2019;22(3):253-262. https://doi.org/10.14341/DM10194
For citation:
Pokrovskaya E.V., Shamkhalova M.S., Shestakova M.V. The new views on the state of the gut microbiota in obesity and diabetes mellitus type 2. Diabetes mellitus. 2019;22(3):253-262. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM10194
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0).