Ожирение является глобальной проблемой ХХI в., распространенность которой растет угрожающими темпами. По данным ВОЗ, за последние 40 лет количество людей, страдающих ожирением, увеличилось втрое и на 2016 г. составляло около 13% взрослого населения планеты (11% мужчин и 15% женщин), а избыточный вес имели 39% взрослых (39% мужчин и 40% женщин) [9]. По оценкам экспертов, к 2030 г. 38% взрослого населения мира будут иметь избыточный вес и 20% будут страдать ожирением [10].

Частое сочетание висцерального типа ожирения с нарушениями углеводного, липидного обмена, артериальной гипертензией (АГ) и наличие тесной патогенетической связи между ними послужило основанием для выделения их в так называемый «метаболический синдром» (МС) [11]. Результаты фундаментальных исследований указывают на то, что механизмы развития ожирения и МС намного более сложны, чем преобладание потребления энергии над ее расходованием, и в значительной степени связаны с состоянием кишечной микрофлоры [11, 12].

Несмотря на разнообразие кишечной микробиоты, в ее составе преобладают 5 типов микроорганизмов: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia, включающие огромное количество групп, классов, родов и видов микроорганизмов (табл. 1).При этом типы Firmicutes и Bacteroidetes составляют более 90% всех представителей кишечной микробиоты [2, 4, 13, 14, 15]. При изучении микрофлоры кишечника человека ряд исследований показал, что, независимо от географического региона, состояния здоровья, возраста, характера питания, в организме преобладают три доминирующих рода микроорганизмов: Bacteroides, Prevotella, Ruminococcus. Людей, чей кишечный биоценоз представлен микроорганизмами доминирующих родов бактерий, отнесли соответственно к трем энтеротипам [2, 5, 16]. Предполагают, что в большей степени энтеротип формируется в течение первых 2–3 лет жизни, когда микробиота кишечника неустойчива и подвержена различным факторам, включая способ родоразрешения (естественное или путем кесарева сечения), метод кормления (грудное или искусственное), гигиену, антибиотики. Затем формируется «взрослая» микробиота, 60–70% которой будет мало варьировать на протяжении всей жизни [11, 17, 18]. Бактерии, входящие в один из названных доминирующих родов, обладают схожими свойствами. Идентификация определенного энтеротипа позволяет учитывать особенности обмена веществ и выявлять склонность к тем или иным заболеваниям [16]. Однако, по данным некоторых исследований, в настоящее время энтеротип с преобладанием Ruminococcus считается неоднозначным ввиду неустойчивости во времени и связи с потреблением определенного вида пищи, а также результаты ряда исследований указывают на незначительное преобладание в биотопах организма ключевых бактериальных родов [5, 19, 20].

Таблица 1. Наиболее часто встречаемые микроорганизмы в составе микробиоты человека

Примечания: Адаптировано из [2, 4, 13, 14]

Результаты большинства проведенных исследований подтверждают, что употребление пищи с высоким содержанием жиров и легкоусвояемых углеводов приводит к изменению состава кишечной микрофлоры, в большей степени это проявляется увеличением доли бактерий типа Firmicutes и снижением Bacteroidetes [6]. Одновременно с этим выявленный дисбаланс между представителями Firmicutes/Bacteroidetes нивелируется на фоне нормализации массы тела вследствие соблюдения низкоуглеводной и низкожировой диеты [9]. Исследования бактериального генома показали, что у тучных людей количество бактериальной флоры меньше, чем у людей с нормальной массой тела. Эту группу относят к лицам с «малым геномом» и высоким риском развития СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Вышеописанные нарушения были неоднократно доказаны на животных моделях: у мышей с ожирением бактерии типа Firmicutes составляют 80% всей кишечной микрофлоры (у контрольных животных 60%), а число микробов типа Bacteroidetes уменьшается наполовину (с 40 до 20%) по сравнению с мышами с нормальным весом [13]. В знаменитом исследовании роли микробиома у мышей Backhead и соавт. (2005) трансплантация микробиоты от особей с генетически детерминированным ожирением стерильным мышам приводила к увеличению массы тела у вторых на 60% и развитию инсулинорезистентности в течение 2 нед, несмотря на сокращение потребления пищи на 29%. Вскоре другое исследование подтвердило передачу полученных признаков по наследству [4, 11]. Было высказано предположение о том, что отдельные представители кишечной микрофлоры мышей с избыточным весом более эффективно извлекают калории, что может являться не только следствием, но и одной из причин ожирения [21]. Однако несколько крупныхисследований, проведенных на основе баз данных HMP и MetaHIT, получили противоречивые, а в некоторыхисследованиях противоположные результаты, не обнаружившие связи между индексом массы тела (ИМТ) и изменениями в структуре Firmicutes/Bacteroidetes, но подтвердившие уменьшение разнообразия микрофлоры у лиц с ожирением и большую продукцию ими энергетических субстратов [4]. Существует ряд возможных причин для полученных противоречивых результатов. Так, некоторые сопутствующие заболевания, такие как СД, АГ, наличие определенных предпочтений в питании, общая калорийность потребляемой пищи и другие, могут маскировать истинный состав микрофлоры. С другой стороны, различия могут быть обусловлены изменениями не на уровне типов, а на уровне более низших бактериальных таксонов, а также наличием определенных генов, что было показано в работе Turnbaugh и соавт., которые обнаружили гены, участвующие в метаболизме углеводов и липидов у людей с ожирением [22, 23]. Большую роль в возникших противоречивых данных могут играть значительные статистические расхождения между исследованиями [15].

Рассмотрим основные механизмы, которые могут лежать в основе изменений, происходящих в организме при изменении состава микробиоты кишечника (рис. 1).

Рис. 1. Механизмы, лежащие в основе изменения кишечной микробиоты (адаптировано из [25]): КЦЖК – короткоцепочечные жирные кислоты; FXR – фарнезоидный рецептор; G – белковый рецептор клеточной мембраны; пептид YY – пептид тирозин-тирозин; ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид 1 типа; ЛПС – липополисахарид; МС – метаболический синдром.

Как известно, в этиологии метаболических нарушений ведущую роль играет развитие системного воспаления [16]. При ожирении повышается концентрация липополисахарида (ЛПС), являющегося составной частью клеточной стенки грамотрицательных бактерий (Грам(-)) и мощным фактором вирулентности. При этом у людей с ожирением количество циркулирующего ЛПС увеличивается на 20%, а у больных СД – на 125%. ЛПС из клеток толстого кишечника транспортируется в кровеносное русло с помощью хиломикронов или через межклеточные промежутки в стенке кишечника и путем образования комплекса CD14 с Toll-подобным рецептором-4 макрофагов и клеток эндотелия вызывает выброс провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) [2, 11, 16, 25]. Вышеперечисленные изменения приводят к развитию хронического системного воспаления и, как следствие, снижению чувствительности к инсулину, усилению липогенеза в печени, активации воспаления в жировой ткани [11]. Эксперименты на животных показали, что диета с высоким содержанием жиров у мышей приводит к повышению концентрации ЛПС, при этом некоторые исследования связывают его увеличение с уменьшением количества Bacteroidetes при ожирении. В другом эксперименте инфузии ЛПС мышам с нормальной массой тела вызывали прибавку массы тела, развитие инсулинорезистентности, нарушение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации противовоспалительных цитокинов в печени и жировой ткани. Напротив, у мышей с выключенным геном ЛПС (CD14) вышеописанных изменений не происходило [11, 24, 25]. Предложено несколько механизмов, связывающих ожирение и эндотоксемию: первый заключается в способности диеты с высоким содержанием жиров вызывать гибель Грам(-) флоры и высвобождение большого количества ЛПС, второй состоит в способности избыточного потребления жиров увеличивать содержание хиломикронов в кишечнике, что, в свою очередь, способствует увеличению ЛПС. Причинно-следственная связь окончательно не выяснена [11].

Одной из важнейших функций кишечной микрофлоры является расщепление пищевых волокон, конечным продуктом ферментации которых являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) – уксусная, пропионовая, масляная. КЦЖК являются субстратами для многих тканей: участвуют в глюконеогенезе в печени, служат основным источником энергии для колоноцитов, являются лигандами G-протеинсвязывающих рецепторов (GPR-41, GPR-43, GPR109А) [3, 11]. Экспериментальные исследования показали, что у животных с ожирением отмечалось снижение КЦЖК по сравнению с группой контроля. У людей с ожирением отмечалось снижение количества бутиратпродуцирующих бактерий, количества КЦЖК, лакто- и бифидобактерий, причем уровень абсолютного содержания всех КЦЖК имел обратную умеренную корреляцию со значением ИМТ. В экспериментах на мышах было показано, что пероральное введение КЦЖК улучшает чувствительность к инсулину и снижает массу тела при прежнем питании и физической активности [26, 27]. У пациентов, получавших в течение 24 недель терапию пропионовой кислотой, наблюдалось повышение выработки глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и пептида тирозин-тирозин (YY-пептида), которые оказывают такие положительные метаболические эффекты, как уменьшение чувства голода, повышение чувствительности тканей к инсулину, блокирование отложения жиров, облегчение усвоения пищи [3, 11, 28].

Микрофлора кишечника активно участвует в метаболизме желчных кислот (ЖК) путем преобразования части первичных ЖК, поступивших в кишечник с желчью, во вторичные ЖК, которые активируют секрецию ГПП-1, вероятнее всего, действуя на мембранные рецепторы желчных кислот (TGR-5-рецепторы), что способствует увеличению толерантности к глюкозе, возрастанию потребления энергии бурой жировой тканью и скелетными мышцами, предотвращая развитие инсулинорезистентности и ожирения [11, 24, 25].

Важно, что бариатрическая хирургия как популярный и перспективный в настоящее время метод лечения ожирения, помимо уменьшения объема желудка и значительного сокращения количества потребляемой пищи, также вызывает серьезные изменения в составе кишечной микробиоты [29]. Результаты проведенных исследований показали, что после хирургического вмешательства с использованием двух основных вариантов – гастрошунтирования (ГШ) и продольной резекции желудка (ПРЖ) – снижается соотношение Firmicutes/Bacteroidetes и наблюдается повышение количества 3-го типа бактерий – Proteobacteria [30]. Более того, в 2015 г. проведено исследование по оценке отдаленных результатов проведенных операций (спустя 9 лет), в котором 50% исследуемых перенесли операцию ГШ и 50% – ПРЖ. По результатам исследования сохранялись положительные изменения микрофлоры: увеличение в группе Proteobacteria и уменьшение количества клостридиальных видов после ГШ, а также значительное увеличение обилия трех видов E. coli в ПРЖ [31]. В другом исследовании при сравнении ПРЖ и ГШ увеличение количества Proteobacteria наблюдалось через 6 мес после ГШ и ПРЖ, тогда как Bacteroidetes – увеличилось в группе ГШ, но уменьшилось в группе ПРЖ [29]. Аналогичные положительные эффекты показаны и на животных моделях: у крыс и мышей после операций ГШ регистрировались изменения в составе кишечной микробиоты, аналогичные вышеописанным изменениям у человека, по сравнению с особями после «обманной операции» и диетотерапии [32].

В другом исследовании, при сравнении ГШ и регулируемого бандажирования желудка (РБЖ), различие в преобладании Escherichia, Veillonella и Streptococcus были выше в группе ГШ, а их численность положительно коррелировала с процентной потерей лишнего веса по сравнению с группой РБЖ. Полученные результаты показывают, что различные методы бариатрической хирургии оказывают долгосрочное положительное воздействие на микробиоту кишечника, но наиболее эффективным по динамике снижения веса и изменения микробиоты кишечника является ГШ [33].

Остается открытым вопрос – является ли потеря веса следствием хирургического метода лечения или следствием изменения микрофлоры кишечника? Положительный результат продемонстрирован только на животных моделях, а именно при проведении трансплантации фекальной микробиоты от пациентов с ГШ, ПРЖ и пациентов с ожирением стерильным мышам. По результатам исследования колонизированные микробиотой ГШ и ПРЖ особи накапливали меньше жировых отложений, чем мыши, колонизированные микробиотой от пациентов с ожирением, а также имели более низкий коэффициент дыхания, что указывает на снижение использования углеводов и увеличение использования липидов в качестве топлива [31].

Учитывая непосредственную связь между ожирением и развитием СД2, ведущую роль в этиологии которых играет хроническое генерализованное воспаление (при участии кишечной микробиоты) с последующим развитием инсулинорезистентности, возможно влияние различных групп сахароснижающих препаратов на микрофлору кишечника.

Влияние метформина

Метформин в настоящее время является препаратом первой линии для лечения СД2 [34]. Эффектами метформина являются снижение выработки глюкозы в печени, увеличение поглощения глюкозы периферическими тканями, замедление всасывания углеводов в кишечнике, улучшение липидного профиля, анорексигенное действие путем прямого контакта препарата со слизистой ЖКТ и многие другие плейотропные эффекты, однако многие механизмы его действия до сих пор окончательно не ясны [35, 36]. Более того, в последнее время предполагается, что некоторые метаболические эффекты метформина связаны и с изменениями в микрофлоре кишечника, в котором концентрация препарата достигает более высокого уровня по сравнению с другими тканями [37].

За последние годы накоплена большая доказательная база влияния метформина на кишечную микробиоту. В исследовании Heetae Lee и соавт. на животных моделях, у мышей с ожирением, получавших метформин, наблюдалось улучшение маркеров метаболических нарушений, включая уровни глюкозы в сыворотке, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также зафиксировано изменение микробного состава в виде увеличения содержания Bacteroidetes, Akkermansia muciniphila и Clostridium cocleatum по сравнению с другими группами. Аналогичный эффект метформина на увеличение A. muciniphila был продемонстрирован с использованием in vitro анализов роста в питательной среде, обогащенной метформином [38]. В ряде исследований продемонстрировано, что у пациентов на терапии метформином микрофлора в большей степени состоит из Proteobacteria и Firmicutes, в основном за счет увеличения Escherichia spp., Akkermansia muciniphila и уменьшения количества Intestinibacter spp. При этом предположили, что увеличение численности Escherichia способствует проявлению неблагоприятных желудочно-кишечных побочных эффектов метформина (тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита), связанных с увеличением экспрессии генов, кодирующих факторы вирулентности и метаболизм газов, а более высокое содержание Akkermansia muciniphila могло быть связано с сохранением целостности слоя муцина [35, 38, 39]. Помимо изменения микрофлоры, у пациентов, принимающих метформин, Backhead и соавт. показали, что фекалии от исследуемых, получающих метформин, скормленные стерильным мышам с индуцированным СД2, приводят к значительному снижению глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c), однако в контрольной группе мышей, получивших пробы фекалий плацебо-группы, никаких улучшений не наблюдалось [40]. Также стоит отметить, что в большинстве исследований в группах приема метформина наблюдалось значительное увеличение концентрации бактерий, продуцирующих фекальные пропионаты и бутираты [35, 41, 42]. Как было сказано ранее, КЦЖК имеют множество положительных эффектов, одними из которых являются связывание с GPR-43-, GPR-41-рецепторами на L-клетках подвздошной кишки, продуцирующих ГПП-1 и YY-пептид, и регуляция чувства насыщения и аппетита. Таким образом, можно сделать вывод, что метформин опосредованно увеличивает синтез ГПП-1, и не исключено, что данный эффект реализуется через изменение состава кишечной микробиоты и синтеза КЦЖК [36].

Влияние инкретинов

Известно, что L-клетки толстого кишечника высвобождают инкретины в ответ на прием пищи. Два основных инкретина – ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП) регулируют постпрандиальную секрецию инсулина. Одним из недостатков является их короткий период полувыведения, поскольку они быстро расщепляются и инактивируются дипептидилпептидазой 4 типа (ДПП-4). Кроме того, уровень экспрессии ДПП-4 положительно коррелирует с массой тела, воспалением жировой ткани и инсулинорезистентностью у лиц с ожирением и СД2 [43]. Поэтому для устранения этих неблагоприятных эффектов были разработаны агонисты рецептора ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4. В 2016 г.Lin Wang и соавт. проведено исследование по сравнению эффективности препаратов из группы аГПП-1 (лираглутида) и иДПП-4 (саксаглиптина) в отношении массы тела и влияния на состав микробиоты кишечника. По результатам исследования на уровне типов отмечено увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes при применении как лираглутида, так и саксаглиптина, однако только в группе лираглутида отмечались значимое изменение веса и увеличение количества некоторых родов микроорганизмов, ассоциированных со снижением массы тела, таких как Lactobacillus, Turicibacter, Blautia. А также снижение всех фелотипов, связанных с ожирением (Roseburia, Erysipelotrichaceae, Marvinbryantia, Candidatus arthromitus, Parabacteroides) [44]. В исследовании 2018 г. Li Zhao и соавт. на животных моделях по влиянию аГПП-1 (лираглутид) на состав микробиоты кишечника получены противоположные результаты. В группах крыс, принимавших лираглутид, снизились уровень глюкозы и инсулинорезистентность, а также наблюдалось уменьшение прироста массы тела, снизилось микробное разнообразие, соотношение Firmicutes/Bacteroidetes, увеличилось количество Prevotella и снизилось Romboutsia, Ruminiclostridium и Erysipelotrichaceae. Расхождение с вышеописанным исследованием может быть обусловлено различными экспериментальными животными, различным образом жизни, а также разными методиками извлечения генетической информации [45].

Интересно, что некоторые роды бактерий в микрофлоре кишечника, такие как Prevotella и Lactobacillus, способны оказывать ДПП-4-подобную активность, а некоторые штаммы Bifidobacterium и Lactobacillus могут синтезировать ингибиторы ДПП-4 [43]. В исследовании Zhang Q и соавт. у крыс с индуцированным СД2, получавших вилдаглиптин, по окончании эксперимента снизился уровень гликемии натощак и после нагрузки глюкозой, а также уровень инсулина, были зафиксированы изменения в микрофлоре кишечника в виде уменьшения соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, увеличения количества бактерий, продуцирующих бутират [46]. В другом исследовании, Olivares и соавт., в группе мышей, получавших вилдаглиптин, наблюдались изменения состава и метаболической активности кишечной микробиоты: уменьшение количества Oscillibacter spp., потенциально связанного с фенотипом при ожирении и СД, а также увеличение Lactobacillus spp. и уровня пропионата в слепой кишке, продуцентами которого потенциально могли являться Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, P. Goldsteinii. Обнаружено уменьшение активности ДПП-4 в содержимом слепой кишки и фекалиях, снижение экспрессии Toll-подобных рецепторов-2, -4, потенциально ответственных за выброс противовоспалительных цитокинов, а также положительные морфологические изменения в стенке кишечника в виде уменьшения глубины крипт. Таким образом, полученные результаты подтверждают положительный эффект вилдаглиптина на кишечный тракт, а также его влияние на состав микробиоты кишечника [43]. В исследовании Yan X. и соавт. по влиянию ситаглиптина на состав кишечной микробиоты на животных моделях, на уровне типов в группе приема препарата наблюдалось увеличение количества Bacteroidetes и уменьшение Firmicutes и Tenericutes. На уровне родов в группе приема препарата наблюдалось увеличение численности некоторых бактерий, продуцирующих КЦЖК и связанных с фелотипом худых людей, таких как Blautia, снижение количества Roseburia, при этом количество бактерий рода Clostridium не менялось. Помимо этого, было выявлено, что сниженное в группе животных с ожирением и СД2 количество Lactobacillus, Bifidobacterium, как основных продуцентов КЦЖК, нивелировалось в группе Bifidobacterium и оставалось без изменений в группе Lactobacillus [47].

Влияние иНГЛТ-2

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) представляют новый класс сахароснижающих препаратов, механизм действия которых заключается в ингибировании рецептора НГЛТ-2 почечных канальцев, что приводит к снижению реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах и увеличению ее экскреции с мочой с последующим снижением уровня глюкозы крови, а также снижению массы тела [48]. Опубликовано несколько исследований, показывающих влияние препаратов данной группы на изменения в составе микробиоты кишечника. В одном из них D.M. Lee и соавт. изучали влияние дапаглифлозина на артериальную жесткость, эндотелиальную дисфункцию и дисфункцию клеток гладких мышц сосудов у мышей, а также оценивали влияние на микробиоту кишечника. По результатам исследования сделан вывод, что лечение дапаглифлозином мало влияло на микробиоту кишечника у мышей контрольных групп, но наблюдались изменения в богатстве и разнообразии микробных сообществ у животных с индуцированным СД2. В целом соотношение Firmicutes/Bacteriodetes было снижено у животных с СД2, получавших дапаглифлозин, по сравнению с другими группами и значительно коррелировало с сосудистыми исходами. На уровне видов наблюдалась тенденция к увеличению Akkermansia muciniphila в группе животных, получавших дапаглифлозин, относительно группы контроля, что, вероятно, связано с увеличением продукции КЦЖК, сохранением целостности муцинового слоя и улучшением метаболических результатов [49].

В другом исследовании было показано, что двойной ингибитор НГЛТ-1, -2 снижает уровень глюкозы в крови и уровень HbA1c и приводит к увеличению содержания ГПП-1 у животных, получающих богатую углеводами пищу. При приеме препарата в более высоких дозах наблюдались изменения состава микрофлоры кишечника: увеличение количества Bacteroidetes и снижение Firmicutes, при этом количество Akkermansia spp. оставалось стабильным [50]. В исследовании канаглифлозина по влиянию на кишечную микробиоту у животных с нарушением функции почек в группе приема препарата отмечалось увеличение КЦЖК в толстом кишечнике. При анализе микробного состава толстого кишечника не было выявлено значительной разницы в соотношении Firmicutes/Bacteroidetes, однако на уровне родов наблюдалось снижение количества Actinobacteria, Bifidobacterium и Oscillospira по сравнению с контрольной группой [51].

Влияние ингибиторов альфа-глюкозидазы

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза) являются препаратами, которые задерживают переваривание сложных углеводов в тонком кишечнике и уменьшают постпрандиальную гипергликемию [52]. Существует достаточное количество работ по изучению положительного влияния этих препаратов не только на метаболические показатели, но и на изменение состава кишечной микрофлоры. В одном из исследований было показано, что лечение акарбозой пациентов с СД2, помимо сахароснижающего действия, способствовало уменьшению уровня противовоспалительных цитокинов и увеличению содержания в кишечнике Bifidobacterium longum [53]. В другом исследовании у пациентов с предиабетом в группе приема акарозы в большей степени увеличивалось количество бактерий Lactobacillus по сравнению с группой плацебо. В группе приема препарата также увеличилась численность бактерий Bifidobacterium, Faecalibacterium и Prevotella, являющихся активными продуцентами КЦЖК, наблюдалось увеличение количества Dialister, которые отрицательно коррелируют с уровнем HbA1c [54]. В исследовании Xu G.D. и соавт. сравнивали эффекты двух ингибиторов альфа-глюкозидазы: акарбозы и воглибозы на животных моделях. В конце эксперимента в обеих группах приема препаратов в толстом кишечнике наблюдалось увеличение концентрации бактерий, продуцирующих КЦЖК: Bacteroidaceae, Rikenellaceae alistipes и Lachnospiraceae blautia, а также снижение количества Desulfovibrionaceae desulfovibrio, Ruminococcaceae ruminiclostridium 6 и Ruminococcaceae ruminococcaceae UCG-005. Интересно, что продукция ацетата и пропионата в слепой кишке в группе воглибозы было значительно выше, чем в группе акарбозы, а бутирата – одинаковой. Следует отметить, что количество Bacteroidaceae в большей степени возросло в группе воглибозы и прямо пропорционально коррелировало с увеличением продукции ацетата и пропионата [55].

Большой интерес к данной группе препаратов появился после исследования STOP-NIDDM, в котором применение акарбозы существенно снижало риск развития СД2 у лиц с избыточной массой тела и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). В более позднем исследовании Ryuzo Kawamori и соавт. доказали аналогичное влияние другого препарата из данной группы – воглибозы на риск развития СД2 [48, 56]. Поскольку ингибиторы альфа-глюкозидазы метаболизируются исключительно в ЖКТ, можно предположить, что модуляция микробиоты кишечника является одним из механизмов действия данной группы препаратов, приносящим дополнительные преимущества их использования [52].

Действие других групп сахароснижающих препаратов

Тиазолидиндионы (глитазоны) являются агонистами PPAR-γ-рецепторов, механизм действия которых заключается в увеличении чувствительности периферических тканей к инсулину и синтеза транспортеров глюкозы, что приводит к усилению синтеза гликогена и процессам гликолиза в клетках жировой и мышечной ткани [58]. В одном из исследований у животных, получающих высокожировую диету, наблюдалось преобладание Proteobacteria, Enterobacteriaceae и Desulfovibrionaceae, а лечение пиоглитазоном приводило к уменьшению количества Proteobacteria в группе приема препарата, по сравнению с животными контрольной группы. Аналогичные результаты получены и в исследовании другого препарата этой группы – розиглитазона. Исследователями высказано предположение, что кишечные бактерии, продуцирующие бутират, могут активировать передачу сигналов посредством PPAR-γ-рецепторов и снижать количество потенциально патогенных бактерий, принадлежащих к родам Escherichia и Salmonella [58].

По результатам нескольких исследований сделано предположение, что некоторые препараты из группы сульфонилмочевины могут оказывать некоторое благотворное влияние на кишечную микробиоту у пациентов с СД2, благодаря способности метаболизировать растительные фенольные и ароматические аминокислоты (гиппурат, фенилаланин и триптофан). Однако нельзя сделать однозначных выводов, так как до настоящего времени ни в одном исследовании не изучалось прямое влияние сульфонилмочевины на микробиоту кишечника [52, 59].

На момент написания работы авторам не встретились современные данные о действии препаратов метилглинидов на состав микробиоты.

Пребиотики – неперевариваемые компоненты пищевых продуктов, которые благотворно влияют на здоровье хозяина путем избирательного стимулирования роста и/или активности одного или ограниченного числа полезных бактерий в толстой кишке. Большинство пребиотиков являются углеводами, к ним относятся: олигосахариды, инулин, лактулоза, олигофруктоза и др. [60, 61].

Пробиотики – это препараты, содержащие живые бактерии – естественные представители нормальной микрофлоры кишечника. Большинство используемых в настоящее время пробиотиков содержат штаммы Bifidobacterium и Lactobacillus [17].

За последние годы появилось множество работ, показывающих, что пре- и пробиотики путем изменения состава микрофлоры кишечника могут оказывать положительное влияние на метаболические заболевания, такие как ожирение и СД2.

Большинство исследований по изучению влияния пробиотиков на состав кишечной микробиоты были проведены с участием представителей рода Lactobacillus [60]. Интересно, что некоторые исследования показываютих штаммоспецифичное влияние на массу тела и развитие ожирения. Например, Lactobacillus ingluviei и Lactobacillus acidophilus связаны с увеличением веса, тогда как Lactobacilluscasei/paracasei, Lactobacillus plantarum и Lactobacillus gasseri – с ее снижением [17]. В исследовании на животных введение Lactobacillus gasseri привело к значительному снижению массы тела и количества жировой ткани у мышей с ожирением и подавляло экспрессию генов, ответственных за воспаление в жировой ткани, значительно задерживало развитие непереносимости глюкозы, гипергликемии, гиперинсулинемии, дислипидемии, способствовало снижению окислительного стресса [60].

Исследования у людей подтвердили экспериментальные результаты эффективности пробиотиков. Применение Lactobacillus gasseri, Bifidobacterium breve в качестве добавки к йогурту у пациентов с ожирением приводило к достоверному снижению индекса массы тела (ИМТ), окружности талии, улучшению показателей липидного спектра. В группе пациентов с СД2, получающих Lactobacillus в течение 4 нед, сохранялась или нормализовалась чувствительность к инсулину, в то время как в группе плацебо она снижалась. При применении у пациентов с ожирением также было выявлено значительное снижение массы тела, улучшение показателей липидного спектра по сравнению с группой плацебо [61, 62].

В нескольких исследованиях было оценено влияние пребиотиков на состав кишечной микрофлоры. В исследовании на собаках добавление к питанию корня цикория, являющегося источником инулина, приводило к увеличению Bifidobacterium и снижению C. perfringens. При этом животные не были ограничены в питании [63]. В эксперименте на мышах с индуцированным ожирением прием пребиотикапривел к уменьшению Firmicutes и увеличению Bacteroidetes, а также к увеличению A. muciniphila, чья популяция, как было описано выше, отрицательно коррелирует с ожирением [7]. Исследования у человека также показали стимулирующий эффект пребиотиков на рост Bifidobacterium, Lactobacillus и F. prausnitzii [60].

Путем увеличения и изменения состава кишечной микрофлоры пребиотики оказывают множество положительных эффектов, таких как стимуляция роста бифидо- и лактобактерий, снижение рН содержимого кишечника, регуляция физиологической деятельности кишечника, продукция КЦЖК, угнетение образования ФНОα, ИЛ-8, лейкотриенов [61].

В последние годы развивается направление трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) – введения фекальной суспензии, полученной от здорового донора, в ЖКТ реципиента с целью восстановления стабильной кишечной микрофлоры [16, 64]. В настоящее время данный метод используется в основном для лечения рецидивирующей Clostridium difficile-инфекции умеренной и тяжелой степени. Функционирует Европейская рабочая группа по трансплантации фекальной микробиоты (The European FMT Working Group). С помощью ТФМ можно избежать основного недостатка пробиотиков, позволяя переносить в организм целое микробное сообщество, включая труднокультивируемые бактерии, а не их отдельные виды [5, 28]. В связи со способностью донорской микрофлоры изменять метаболический фенотип реципиента, показанной в экспериментах на животных моделях, описанной нами ранее, было бы перспективным оценить ТФМ у пациентов с ожирением и СД2 [31]. Однако в настоящее время ТФМ очень редко используется в клинической практике для коррекции МС. По данной теме опубликовано лишь одно исследование [24], в котором сравнивали две группы пациентов с МС на фоне СД2, получавших ТФМ посредством аллогенной трансплантации (от здорового донора) и аутотрансплантации (собственной микрофлоры). В каждую группу входили по 9 пациентов. Несмотря на то что никаких изменений ИМТ у обследуемых спустя 6 нед после пересадки не было, следует отметить, что у пациентов 1-й группы после аллогенной ТФМ значительно повышалась чувствительность к инсулину в отличие от 2-й группы. У этих пациентов также наблюдали восстановление многообразия видов кишечной микрофлоры. Однако через 18 нед после аллогенной ТФМ состав кишечной флоры был похож на исходный, никаких положительных эффектов на чувствительность к инсулину не наблюдалось. Авторы объясняют отсутствие долгосрочных клинических эффектов развитием устойчивости иммунной системы хозяев в сочетании с образом жизни и пищевыми привычками перед экспериментом [25, 65].

Участие микробиоты кишечника в развитии таких метаболических заболеваний, как ожирение и СД2, не вызывает сомнений. Многие достижения в понимании влияния кишечной микрофлоры на развитие метаболических нарушений были продемонстрированы на животных моделях. Выделены определенные виды микроорганизмов, которые отрицательно или положительно коррелируют с ожирением и СД2, однако многое остается неизвестным. В связи с наличием различных, иногда противоположных результатов, необходимо проведение дальнейших клинических исследований с помощью современных молекулярно-генетических методов, с тщательным подбором исследуемых пациентов, учетом сопутствующих заболеваний, возраста, пола, приема лекарственных препаратов и других факторов, способных повлиять на достоверность результатов. Также представляется целесообразным рассмотрение влияния кишечной микробиоты не на уровне типов, а конкретных видов микроорганизмов на развитие тех или иных изменений. Представляется интересным дальнейшее изучение влияния разных групп сахароснижающих препаратов, пре- и пробиотиков на состояние кишечной микробиоты, а также определение ТФМ как возможного метода лечения метаболических нарушений, которые позволят оптимизировать оздоровление кишечной микробиоты.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Покровская Е.В. – анализ литературы, написание текста, подготовка рисунков; Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. – редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение анализа исследований, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.