Роль препаратов инкретинового ряда в лечении диабетической болезни почек

Диабетическая болезнь почек (ДБП) – серьезное микрососудистое осложнение сахарного диабета (СД), являющееся ведущей причиной терминальной стадии хронической болезни почек (тХБП). Данное состояние характеризуется прогрессирующим снижением функции почек, что приводит к увеличению альбуминурии (>300 мг/сут или >200 нг/мин), снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ), повышению артериального давления (АД), повышению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по причине сердечно-сосудистых осложнений [1].

ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

Патофизиология ДБП – сложный и многофакторный процесс, в котором задействованы как генетические факторы, так и факторы окружающей среды [2]. На момент постановки диагноза приблизительно у 70% пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) и у 50% пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) наблюдается повышение СКФ на 25–50%, сопровождающееся тубулярной гиперплазией, гипертрофией и увеличением размеров почек. Хотя вышеуказанные признаки клубочковой гиперфильтрации ясно манифестируют при СД1, у пациентов с СД2 симптомы зависят от возраста, длительности диабета, компенсации углеводного обмена и контроля АД [2, 3].

Несмотря на осведомленность о факторах риска и успехи в медикаментозной компенсации повышения АД, углеводного и липидного обменов, приблизительно у 20–40% пациентов с СД развивается ДБП [1, 2]. Около 3% пациентов с впервые выявленным СД2 имеют явную ДБП [3]. При СД2, помимо хронической гипергликемии, развитию ДБП предшествуют долгосрочные факторы сердечно-сосудистого риска, такие как ожирение, артериальная гипертензия (АГ) и дислипидемия [2, 4]. На протяжении десятилетий отмечается снижение распространенности диабет-ассоциированных осложнений, таких как инсульт, острый инфаркт миокарда, ампутации и летальность, связанная с гипергликемическими комами. Однако вместе с этим снижение распространенности ДБП за это же время невелико [5]. Поэтому, с учетом тяжести ДБП, существует необходимость в эффективной тактике ведения, сосредоточенной на многоплановом подходе, для предотвращения и замедления прогрессии заболевания. В дополнение к показателям используемым в настоящее время – расчетная СКФ, соотношение альбумин/креатинин, – существует необходимость в других надежных биомаркерах плазмы крови и мочи, которые позволят определить группы риска прогрессирующей ДБП и улучшат клинические исходы за счет индивидуализированного подхода к лечению [6].

ЛЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Строгий контроль гликемии и АД замедляет снижение СКФ и положительно влияет на альбуминурию, таким образом позволяя отсрочить дебют и прогрессирование ДБП [7]. Долгосрочные исследования среди пациентов с СД2, такие как UKPDS и ADVANCE, показали, что тщательный контроль гликемии приводит к устойчивому снижению почечных осложнений [8, 9].

Результаты исследования UKPDS показали, что тщательный контроль гликемии и АД у пациентов с СД2 приводил к снижению относительного риска развития микроальбуминурии (на 33%) и микрососудистых исходов (на 25%) через 12 лет [8, 10]. Польза интенсивного контроля гликемии в течение 5 лет была показана в результатах исследования ADVANCE: снижение риска развития терминальной ХБП на 65% [9]. Кроме того, по результатам длительного (22 года) исследования DCCT-EDIC в группе интенсивного лечения пациентов с СД1 риск снижения СКФ уменьшился на 50% [11].

Влияние препаратов инкретинового ряда на почечные факторы риска

Хроническая гипергликемия, артериальная гипертензия и дислипидемия приводят к гемодинамическим изменениям, которые воздействуют на внутриклеточные сигнальные пути, транскрипционные факторы, цитокины, хемокины и ростовые факторы, приводящие к развитию и прогрессированию ДБП [12]. Препараты инкретинового ряда – агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) показали положительный эффект на почечные исходы при ДБП. В дополнение к контролю гликемии, аГПП-1 и иДПП-4 имеют расширенный нефропротективный эффект, так как они влияют на компоненты метаболического синдрома: ожирение, АГ и дислипидемию, снижают оксидативный стресс и воспаление, увеличивают натрийурез (рис. 1) [2].

Рис. 1. Нефропротективное действие препаратов инкретинового ряда.

Нефропротективное действие агонистов глюкагоноподобного пептида-1

У здоровых людей инфузия ГПП-1 заметно повышала экскрецию натрия с мочой, хотя достоверных изменений в концентрациях предсердного натрийуретического пептида или натрийуретического пептида типа B не отмечалось [13]. Подобным образом, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с СД2 с избыточной массой тела и нормальной почечной функцией (СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2) лечение эксенатидом увеличивало экскрецию натрия в проксимальных канальцах, однако не воздействовало на СКФ, почечный кровоток и клубочковое давление [14].

Исследование с малым периодом наблюдения продемонстрировало, что лираглутид снижал реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах без изменения почечной гемодинамики [15]. Помимо этого, после лечения лираглутидом пациентов с СД2, персистирующей альбуминурией (альбумин/креатинин мочи >30 мг/г) и СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2 в течение 12 нед отмечалось клинически значимое снижение экскреции альбумина с мочой на 32% (p=0,017). Также отмечалось снижение активности ренина плазмы (35%, p=0,060), средней концентрации ренина плазмы (37%, p=0,030) и ангиотензина II (43%, p=0,022), что указывает на роль лираглутида в ингибировании ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [16].

После лечения пациентов с СД2 и микроальбуминурией эксенатидом отмечалось значительное снижение экскреции альбумина, трансформирующего фактора роста-β1 и коллагена IV типа, а также снижение массы тела и систолического АД, что свидетельствует о нефропротективных свойствах препарата, помимо непосредственного влияния на контроль гликемии [17]. По результатам 52-недельного исследования DURATION-2 у пациентов с СД2, получавших эксенатид во время исследования, отмечалось снижение гликированного гемоглобина (HbA1c), массы тела, АД, а также значительное снижение кардиоваскулярных маркеров, таких как соотношение альбумин/креатинин (34%, p<0,05), в сравнении с пациентами, которых перевели на ситаглиптин (18%, p<0,05) и пиоглитазон (23%, p<0,05) [18].

У пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском встречаемость почечных микрососудистых событий (включая макроальбуминурию, удвоение сывороточного креатинина, тХБП и почечную смерть) была ниже в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо (отношение рисков [ОР] 0,78; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,67–0,92; p=0,003) по данным исследования LEADER [19]. У меньшего количества пациентов группы лираглутида отмечался дебют персистирующей альбуминурии (ОР 0,74; 95% ДИ 0,60–0,91; p=0,004) [20]. Сходные результаты по почечным исходам наблюдались в исследовании EMPA-REG OUTCOME, где применялся препарат из группы ингибиторов натрийглюкозного котранспортера-2 для лечения пациентов с СД2 и СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2. У пациентов, получавших лечение эмпаглифлозином, отмечались более медленное прогрессирование болезни почек (ОР 0,61; 95% ДИ 0,53–0,70; p<0,001) и более низкая встречаемость почечных событий по сравнению с пациентами из группы плацебо [21].

Другие нефропротективные свойства агонистов рецептора ГПП-1, такие как снижение оксидативного стресса и противовоспалительный эффект, были показаны на животных моделях [22, 23]. Лечение лираглутидом уменьшало прогрессию нефропатии у мышей линии KK/Ta-Akita путем уменьшения альбуминурии и мезангиальной экспансии, снижения уровней гломерулярного супероксида и почечной оксидазы никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH) и повышения активности почечного циклического аденозинмонофосфата АМФ (цАМФ) и протеинкиназы А (PKA). В присутствии ингибиторов аденилатциклазы и PKA данных явлений не наблюдалось. Эти данные свидетельствуют о том, что ГПП-1 играет ключевую роль в защите от повышенного почечного оксидативного стресса при гипергликемии за счет ингибирования NADPH-оксидазы и активации сигнального пути цАМФ-PKA [22]. В исследованиях на мышах со стрептозотоцин-индуцированным СД1 эксендин-4 оказывает противовоспалительное действие, непосредственно воздействуя на рецепторы ГПП-1 и подавляя продукцию провоспалительных цитокинов и молекулы межклеточной адгезии-1 [23].

Нефропротективное действие ингибиторов ДПП-4

У пациентов с СД2 при кратковременном (1 мес) лечении ситаглиптином ингибирование ДПП-4 приводит к увеличению натрийуреза: блокируется реабсорбция натрия в дистальных извитых канальцах без воздействия на механизмы почечной гемодинамики [24]. В отличие от иДПП-4, аГПП-1 и ингибиторы SGLT-2 действуют на уровне проксимальных канальцев.

Исследования показали, что фермент ДПП-4 имеет множество субстратов, помимо ГПП-1 и гастроингибирующего пептида (ГИП). Фактор стромальных клеток-1α (SDF-1α), хемокин, широко экспрессирующийся в клетках дистальных канальцев, является физиологическим субстратом ДПП-4. Лечение ситаглиптином приводит к увеличению концентрации интактного SDF-1α в плазме, данный хемокин в доклинических исследованиях показал натрийуретическую активность [24].

Лечение линаглиптином в комбинации с ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приводило к значительному снижению альбуминурии (32%; 95% ДИ 42–21; p<0,05) у пациентов с СД2 с почечными нарушениями (соотношение альбумин/креатинин в моче 30–3000 мг/г) после 24 нед лечения. Эти данные свидетельствуют о взаимодополняющем влиянии на снижение микроальбуминурии при сочетании ингибиторов РААС и ДПП-4 [25]. В исследовании SAVOR-TIMI саксаглиптин также уменьшал соотношение альбумин-креатинин в большой гетерогенной популяции пациентов с СД2 с нормо-, микро- и макроальбуминурией, независимо от исходной СКФ [26].

Другие субстраты фермента ДПП-4, такие как предсердный натрийуретический пептид, субстанция P, субъединица β меприна A и нейропептид Y также обладают противовоспалительными, натрийуретическими и вазоактивными свойствами, что указывает на независимость вышеописанного действия ДПП-4 от ГПП-1 [2].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение ДБП – сложная задача, так как заболевание имеет прогрессирующую природу и вовлекает множество патофизиологических механизмов. Многофакторный подход, включающий поддержание оптимальных показателей гликемии, АД и липидного профиля, а также блокирование РАС, является эффективным для улучшения почечных и сердечно-сосудистых исходов. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования патофизиологических механизмов, связанных с прогрессированием ДБП, чтобы определить новые цели для лечения. Согласно исследованиям на животных моделях, препараты инкретинового ряда, такие как аГПП-1 и иДПП-4, обеспечивают нефропротекцию и замедление прогрессии ДБП за счет ингибирования воспаления и оксидативного стресса. аГПП-1, в дополнение к снижению HbA1c, снижают АД и массу тела, увеличивают натрийурез. Кроме того, иДПП-4 имеют положительное влияние на альбуминурию. Однако большинство исследований по почечной функции и клиническим почечным исходам, скорее представляют собой данные по безопасности, нежели конечные точки эффективности, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований с конечными точками, сосредоточенными на почечных аспектах.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Публикация статьи на русском и английском языках поддержана компанией «Новартис». Спонсор не принимал участие в проведении поисково-аналитической работы, анализе и интерпретации данных.

Конфликт интересов. P. Fioretto получала гонорары за лекции и оплату за консультации от Astra Zeneca, Boerhinger Ingelheim, Eli Lilly, Novartis. A. Frascati не имеет явных и потенциальных конфликтов интереса, связанных с публикацией данной статьи. Эта статья является резюме лекции Paola Fioretto, представленной на научной конференции Novartis 11 июля 2017 года в Москве.

Участие авторов. Авторы соответствуют критериям International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) авторства данной статьи, отвечают за целостность работы и утвердили итоговую версию статьи к публикации.

Благодарности. Авторы выражают благодарность д.м.н. Nihal Ganesh Maremanda и д.м.н. Lakshmi Deepa G., сотрудникам Novartis Healthcare Private Limited (Индия) за помощь в подготовке рукописи, в соответствии с рекомендациями по надлежащей публикационной практике (good publication practice (GPP3), http://www.ismpp.org/gpp3).