Эффективность и безопасность искусственной поджелудочной железы в условиях реальной жизни у детей с сахарным диабетом 1 типа: систематический обзор

Вступление

Эффективность гликемического контроля имеет решающее значение для пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) [1]. Более 20 лет назад результаты исследования DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), и его продолжения – исследования EDIC (the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) показали, что большинству пациентов с СД1 необходим режим интенсифицированной инсулинотерапии для наиболее быстрого (от начала заболевания) достижения и поддержания показателей гликированного гемоглобина (HbA1c) на максимально близком к нормальному уровне, что способно предотвратить или замедлить развитие хронических осложнений [2]. В связи с этим интенсифицированная инсулинотерапия и ежедневный самоконтроль со стороны пациентов являются стандартом лечения СД1 [3]. Однако данные национальных регистров больных диабетом показывают, что значительная часть пациентов не достигают целевых показателей метаболического контроля [4–7] – HbA1c <7,0% (53 ммоль/моль) у взрослых [8] и <7,5% (58 ммоль/моль) у детей и подростков [9, 10]. В настоящее время в результате крайне интенсивного развития медицинской инженерии и информационных технологий появляются многочисленные инновационные решения, направленные на повышение эффективности интенсифицированной инсулинотерапии и самоконтроля и, таким образом, улучшение метаболического контроля и минимизацию колебаний гликемии, которые могут быть опасны для развивающихся структур мозга в детском и подростковом возрасте и играют, вероятно, самостоятельную немаловажную роль в патогенезе поздних осложнений [11–13].

Непрерывное мониторирование гликемии (НМГ) может позволить пациентам, их семьям и близким людям, а также лечащим врачам принимать более обоснованные решения по оптимизации лечения и повышению эффективности гликемического контроля, но только при регулярном использовании [14, 15]. В последние годы технология НМГ значительно усовершенствовалась, точность измерений повысилась, а использование систем упростилось, что привело к более широкому использованию данного метода как в лечебных учреждениях, так для самоконтроля пациентами [16–18]. Использование НМГ и функции отключения подачи инсулина при гипогликемии (или перед гипогликемией) в инсулиновых помпах может дополнительно снизить частоту тяжелых гипогликемий и повысить долю времени нахождения гликемии в целевом диапазоне, однако практически неэффективно для снижения времени нахождения гликемии в диапазоне гипергликемии [19]. Для снижения вариабельности гликемии, доли времени, проводимого пациентами с СД1 как в гипергликемии, так и в гипогликемии, а также частоты тяжелых гипогликемий могут оказаться эффективными системы с закрытым контуром управления гликемией.

Система с закрытым контуром управления глике­мией, или искусственная поджелудочная железа, состоит из трех компонентов: НМГ, помпы для подкожной инфузии гормонов и математического алгоритма управления их введением [20, 21]. В разрабатываемых системах используются как инсулиновые помпы, так и бигормональные (бионические) – способные вводить и инсулин, и глюкагон. В последние годы многочисленные исследования систем с закрытым контуром управления гликемией перешли от пилотных экспериментальных исследований и виртуальных симуляций в стенах госпиталей и больниц к исследованиям в условиях, максимально приближенных к реальной жизни. В данном обзоре обобщены данные рандомизированных клинических исследований (РКИ) систем с замкнутым контуром управления гликемией в условиях реальной жизни у детей и подростков с СД1.

Источники данных

Поиск источников проведен по базе MEDLINE (на платформе PubMed). Мы отобрали для анализа все опубликованные до 15 июля 2017 г. результаты РКИ с участием пациентов с СД1, найденные по следующим словам и словосочетаниям: artificial pancreas (искусственная поджелудочная железа), closed-loop (замкнутый контур), closed loop in outpatient setting (замкнутый контур в условиях реальной жизни): home (дома), outpatient (амбулаторно), camp (летний лагерь), hotel (отель). Также мы проверили списки литературы и включили в область поиска связанные публикации, чтобы увеличить охват и максимизировать число подходящих статей.

Для включения в исследование статья должна была соответствовать следующим пунктам:

• публикация результатов РКИ сравнения использования системы закрытого контура управления гликемией с обычной помповой инсулинотерапией (с использованием НМГ и без);
• целью исследования должно было быть улучшение метаболического контроля с анализом задокументированных значений гликемии.

Первичной конечной точкой этого обзора была доля времени нахождения гликемии в диапазоне целевых значений (преимущественно от 3,9 до 10 ммоль/л (70–180 мг/дл), если оно было задокументировано). Дополнительно мы сравнивали время, проведенное пациентами в состоянии гипогликемии – при показателях <3,9 ммоль/л (<70 мг/дл), и среднее значение гликемии по данным НМГ [22]. При составлении данного обзора использован стандарт PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses).

Результаты

Методология поиска источников и отбора релевантных публикаций, количество выбранных и изученных исследований представлены на рис. 1.

Рис. 1. Методика отбора исследований для систематического обзора (схема).

В этом обзоре обобщены и проанализированы результаты 28 РКИ, опубликованные в 29 статьях. В совокупности отобранные исследования проходили с участием 739 взрослых, детей и подростков с СД1 (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение гликемического контроля в рандомизированных клинических исследованиях (использования закрытой петли в условиях реальной жизни при сахарном диабете 1 типа по годам и длительности наблюдения)

Комментарии: LGS — функция отключения подачи инсулина при достижении порога гипогликемии; MPC — модель предсказывающего контроля, НЗ — незначительно, PID — пропорциональный интегральный дериватив, ИП-НМГ — инсулиновая помпа с функцией непрерывного мониторирования гликемии в режиме реального времени; Моно — система с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы; Би — система с замкнутым контуром на основе бигормональной помпы с инсулином и глюкагоном.

В 13 РКИ сравнивали гликемический контроль в течение ночи, в 14 РКИ период оценки включал и дневное, и ночное время, в одном исследовании гликемический контроль оценивали днем и ночью у взрослых и только ночью у детей. В 15 РКИ использовали систему с замкнутым контуром управления гликемией на основе MPC-алгоритма (model predictive control), в 9 исследованиях – на основе PID-алгоритма (proportional integrative derivative), в 4 исследованиях – алгоритм «нечеткой» логики (fuzzy logic). Клинические исследования различались по количеству участников (от 8 до 75), длительности периода наблюдения (от одной до 12 недель), условиям проведения (летний лагерь, отель, дом) и возрасту участников. В двух клинических исследованиях сравнивали системы на основе бигормональной и инсулиновой помпы, в 5 исследованиях использовали только бигормональную помпу, во всех других – только инсулиновые помпы. Чаще всего системы с закрытым контуром управления гликемией сравнивали с инсулиновыми помпами с функцией НМГ в режиме реального времени (ИП-НМГ), в трех исследованиях сравнение проходило с инсулиновыми помпами с функцией отключения подачи инсулина при достижении низкого значения глюкозы (LGS – low glucose suspend), в этих исследованиях для сравнения использованы системы закрытого контура управления гликемией на основе только инсулиновой помпы.

Время нахождения гликемии в целевом диапазоне

Первое РКИ, сравнивающее систему с замкнутым контуром управления гликемией на основе инсулиновой помпы с ИП-НМГ в условиях реальной жизни, было проведено в 2013 г. В него были включены 54 подростка с СД1 [23]. Медиана времени (IQR), нахождения гликемии в диапазоне от 70 до 140 мг/дл в течение ночи составила 4,4 ч (от 2,8 до 6,7 ч) при использовании системы с замкнутым контуром по сравнению с 2,8 ч (от 1,5 до 4,4 ч) при использовании ИП-НМГ (p<0,05).

В следующие 4 года были проведены дополнительные 11 исследований, в которых приняли участие в совокупности 348 пациента. Все эти исследования сравнивали эффективность гликемического контроля ночью при использовании системы с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы и традиционной помповой инсулинотерапии. Практически во всех исследованиях, за исключением двух, отмечалось значительное увеличение времени нахождения гликемии в целевом диапазоне (см. табл. 1).

С 2014 г. проведено несколько РКИ по оценке эффективности систем с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы в течение всех суток (24/7). Эти исследования показали значительное увеличение времени нахождения гликемии в целевом диапазоне [31, 32, 37, 44–46]. Из этих исследований Thabit и соавт. провели самое длительное РКИ вне стационара до настоящего времени. Участниками были взрослые (оценивался дневной и ночной период) и дети (только ночной период). Исследование проводилось в течение 12 нед, участники были рандомизированы на две группы, получавшие инсулинотерапию либо с помощью системы с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы, либо с помощью ИП-НМГ, затем способ инсулинотерапии менялся в обеих группах. Среди и детей, и взрослых процент времени, когда гликемия была в пределах целевых значений, был выше при использовании системы с замкнутым контуром (у взрослых – на 11,0%, p<0,001, у детей – на 8,9%, p<0,001) [32].

В других трех РКИ сравнивали эффективность гликемического контроля при использовании системы с замкнутым контуром по сравнению с ИП-НМГ с функцией LGS [35, 40, 51]. В этих исследованиях оба способа инсулинотерапии значимо не отличались по времени нахождения гликемии в целевом диапазоне.

В 7 РКИ с участием 101 ребенка и 117 взрослых во внегоспитальных условиях сравнивали систему с закрытым контуром на основе бигормональной помпы и ИП-НМГ. В шести из семи исследований было обнаружено значительное увеличение времени нахождения гликемии в целевом диапазоне [30, 33, 39, 42, 43, 47].

В трех РКИ проводилось сравнение эффективности гликемического контроля при трех способах инфузии инсулина: с помощью традиционной помповой инсулинотерапии, с помощью системы с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы, и на основе бигормональной (инсулин и глюкагон) помпы. Только одно РКИ показало значимое различие эффективности работы инсулиновой и бигормональной помпы в основе системы с замкнутым контуром в отношении времени нахождения гликемии в целевом диапазоне (p=0,032) [30].

На сегодняшний день только в двух внебольничных РКИ с периодом наблюдения день-ночь изучали эффективность работы системы с замкнутым контуром у детей младшего школьного возраста [43, 45]. В этих двух исследованиях участвовали 19 и 30 детей 6–11 лет и 5–9 лет соответственно. В одном РКИ использование системы с замкнутым контуром на основе бигормональной помпы привело к значительному увеличению времени нахождения гликемии в целевом диапазоне, по сравнению с ИП-НМГ (p<0,0001) [43]. В другом РКИ показано значимое (p=0,022) увеличение процента времени нахождения гликемии в целевом диапазоне при использовании системы с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы [45].

Время в гипогликемии

В 9 из 10 РКИ использование системы с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы приводило к снижению длительности гипогликемий (см. табл. 1). Разница между искусственной поджелудочной железой на основе инсулиновой помпы и традиционной помповой инсулинотерапией была менее значимой в исследованиях с периодом наблюдения 24/7 – только в трех РКИ отмечалось снижение времени нахождения гликемии в диапазоне гипогликемии [31, 32, 45].

При сравнении помп с функцией LGS и систем с замкнутым контуром на основе инсулиновых помп время нахождения гликемии в диапазоне гипогликемии было меньше лишь в одном из трех РКИ [35].

В подгруппе исследований (5 РКИ) с использованием систем на основе бигормональной помпы время в гипогликемии сокращалось статистически значимо (p=0,048, p<0,01, p<0,0001, p<0,0001, p=0,017) [33, 43, 47, 48, 52]; в том числе, в одном исследовании с участием и взрослых, и подростков время нахождения в гипогликемии значимо уменьшилось у взрослых (p=0,001), но не у подростков (p=0,23) [39]. Так же и другое исследование с применением системы на основе бигормональной помпы не показало значительной разницы (p=0,139) во времени нахождения в гипогликемии [42]. По сравнению с ИП-НМГ и системами на основе инсулиновых помп системы на основе бигормональных помп увеличивали проведенное в гипогликемии время (p=0,032) только в одном из трех РКИ [30].

Среднее значение гликемии и вариабельность гликемии

Значительное снижение средней гликемии (медиана) показано в 9 РКИ (четыре – ночной период и пять – в период 24/7) при использовании систем на основе инсулиновой помпы и в 4 РКИ с использованием систем на основе бигормональной помпы (см. табл. 1). В двух исследованиях средняя гликемия при использовании искусственной поджелудочной железы возросла [38, 45], и в других 7 РКИ значения средней гликемии значимо не отличались в группах с разными способами инсулинотерапии, в том числе между группами с искусственной поджелудочной железой на основе инсулиновой и бигормональной инсулиновой помпы (см. табл. 1).

В 7 РКИ показано значимое снижение вариабельности гликемии при использовании систем с замкнутым контуром по сравнению с ИП-НМГ [23, 25, 31, 32, 37]. Однако в других 8 РКИ с участием в совокупности 202 пациентов статистически значимого снижения показателей вариабельности гликемии обнаружено не было [28, 29, 34, 36, 38, 45, 46], а в исследовании с участием 16 подростков вариабельность гликемии повысилась на 3% (p<0,003) [24]. По сравнению с ИП-НМГ с функцией LGS использование системы с замкнутым контуром снизило вариабельность гликемии в одном исследовании [35], в двух других РКИ показатели вариабельности гликемии не оценивали.

Схожие результаты получены в подгруппе исследований с применением систем на основе бигормональной помпы. В 4 из 7 РКИ показатели вариабельности гликемии значимо снизились [39, 42, 43, 47], при этом в 3 других РКИ статистически значимой разницы в показателях вариабельности гликемии между группами пациентов обнаружено не было [30, 33, 48].

Обсуждение

Системы с замкнутым контуром управления гликемией являются передовым методом в лечении СД1 и, при условии дальнейшего развития, могут стать самостоятельным способом высокоэффективного лечения диабета, не требующего частой коррекции со стороны медицинского персонала и жесткого самоконтроля со стороны пациентов [53, 54]. Накопленные данные почти единогласно характеризуют системы с закрытым контуром управления гликемией как безопасный и эффективный способ лечения, приводящий к клинически значимому увеличению времени нахождения гликемии в целевом диапазоне.

Последние мета-анализы показали клинически значимое увеличение (на более чем 12%) времени, нахождения гликемии в целевом диапазоне при использовании искусственной поджелудочной железы по сравнению с любыми другими способами инсулинотерапии, не включающими использование компьютерного алгоритма управления подачей инсулина [55]; этот эффект не был сопряжен с увеличением частоты и/или продолжительности гипогликемий и показателей вариабельности гликемии. Данные результаты были достигнуты при использовании систем с замкнутым контуром на основе как инсулиновой, так и бигормональной помпы. Прямое сравнение этих двух типов систем выявило лишь незначительное превосходство бигормональной помпы [52].

Использование искусственной поджелудочной железы также позволяет сократить время нахождения гликемии в диапазоне гипогликемии. Превосходство систем с замкнутым контуром перед ИП-НМГ в этом отношении более значительно в ночное время. Даже по сравнению с ИП-НМГ с функцией LGS искусственная поджелудочная железа увеличивает время нахождения гликемии в целевом диапазоне и сокращает время в гипогликемии. Важно отметить, что некоторые исследования показывают эффективность систем с замкнутым контуром в снижении вариабельности гликемии, которую считают достаточно опасной для развития мозга в детском и подростковом возрасте. Однако из-за того, что этот параметр оценивался не во всех исследованиях, невозможно сделать общее заключение.

Различия в подходах к оценке эффективности гликемического контроля значительно осложняют сопоставление результатов отдельных исследований и делают невозможным математическое обобщение данных в рамках мета-анализа. Для улучшения сложившейся в связи с этим ситуации недавно был опубликован консенсус, закрепляющий унифицированный формат представления и интерпретации результатов оценки гликемического контроля [22]. Авторы надеются, что в дальнейших разработках и исследованиях с применением систем замкнутого контура управления гликемией будет использован опубликованный стандарт, что позволит быстрее внедрять в клиническую практику наиболее эффективные способы оптимизации лечения пациентов с диабетом.

Стоит отметить, что в рамках настоящего обзора не проводилось сравнение эффективности систем с замкнутым контуром с традиционной помповой инсулинотерапией в отношении HbA1c ввиду крайне малой продолжительности большинства отобранных РКИ и отсутствия данных об изменениях HbA1c в первичных публикациях.

Заключение

Не все РКИ свидетельствуют о преимуществах систем с замкнутым контуром управления гликемией перед традиционной помповой инсулинотерапией в отношении эффективности и безопасности у детей с СД1 в условиях повседневной жизни. Отсутствие унифицированной методологии регистрации и представления показателей гликемического контроля значительно затрудняет возможность количественного обобщения результатов различных исследований. Необходимо проведение более длительных РКИ с унифицированной оценкой эффективности и безопасности, а также анализом кумулятивных показателей (в том числе – HbA1c) для получения убедительных доказательств наличия или отсутствия преимуществ систем с замкнутым контуром управления гликемией перед традиционной помповой инсулинотерапией.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа была частично поддержана университетским медицинским центром Любляны (гранты №20110359). Работа K.Dovc и T.Battelino была частично поддержана Национальным исследовательским агентством Словении (грант №J3–6798, V3–1505 и P3–0343). Работа G.Y.Mutlu была частично поддержана ESPE Research Fellowship Grant 2016. Спонсоры исследования не принимали участие в сборе и анализе данных, интерпретации результатов и подготовке настоящей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанных с проведенным исследованием и публикацией настоящей статьи, о которых следует сообщить.

Вклад авторов. Все авторы внесли равный вклад в проведение поисково-аналитической работы, подготовку рукописи, прочли и одобрили финальную версию текста.