Preview

Сахарный диабет

Расширенный поиск

Эффективность и безопасность искусственной поджелудочной железы в условиях реальной жизни у детей с сахарным диабетом 1 типа: систематический обзор

https://doi.org/10.14341/DM9714

Полный текст:

Аннотация

ОБОСНОВАНИЕ. В последние годы проведены многочисленные пилотные и клинические исследования с применением систем с закрытым контуром управления гликемией, в том числе с участием детей и подростков в условиях, максимально приближенных к реальной жизни пациентов.


ЦЕЛЬ. Сравнить эффективность и безопасность применения систем с замкнутым контуром управления гликемией у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа в условиях, максимально приближенных к реальной жизни, по сравнению с традиционной помповой инсулинотерапией (с непрерывным мониторированием гликемии или без) на основе результатов проведенных рандомизированных клинических исследований (РКИ).


МЕТОДЫ. В систематический обзор включены результаты 28 РКИ, опубликованные до 15 июня 2017 г. и проиндексированные в базе MEDLINE. Для сравнения эффективности оценивалось время нахождения гликемии в диапазоне от 3,9 до 10 ммоль/л, а также медиана гликемии и ее вариабельность по данным непрерывного мониторирования. Безопасность сравнивалась по продолжительности гипогликемий (времени нахождения гликемии в диапазоне <3,9 ммоль/л).


РЕЗУЛЬТАТЫ. Во всех исследованиях отмечалось значительное увеличение времени нахождения гликемии в целевом диапазоне в ночном интервале. В 3 РКИ при анализе всех суток показано снижение доли времени нахождения гликемии в целевом диапазоне. Только одно РКИ показало статистически значимое различие между моногормональной и бигормональной системой в отношении времени, проведенного в целевых значениях. Средняя гликемии и показатели вариабельности гликемии в исследованиях изменялись разнонаправленно как при оценке в ночном интервале времени, так и при оценке за все сутки. Продолжительность гипогликемий в ночное время в большинстве РКИ значимо снизилась, и только в 2 РКИ зафиксировано увеличение времени нахождения гликемии в диапазоне <3,9 ммоль/л, в одном РКИ не было отмечено различий с традиционной помповой инсулинотерапией. При оценке гликемии за сутки продолжительность гипогликемий в разных РКИ изменялась разнонаправленно. Различная методология оценки гликемического контроля и небольшая продолжительность РКИ не позволили провести метаанализ результатов и реализовать количественное их обобщение.


ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Большинство РКИ свидетельствуют о преимуществах систем с замкнутым контуром управления гликемией перед традиционной помповой инсулинотерапией в отношении эффективности и безопасности у детей с сахарным диабетом 1 типа в условиях повседневной жизни. Необходимо проведение более длительных РКИ с унифицированной оценкой эффективности и безопасности, а также анализом кумулятивных показателей (в том числе – HbA1c) для получения убедительных доказательств наличия или отсутствия преимуществ систем с замкнутым контуром управления гликемией перед традиционной помповой инсулинотерапией.

Для цитирования:


Dovc K., Mutlu G.Y., Филиппов Ю.И., Лаптев Д.Н., Патракеева Е.М., Чернилова Л.О., Залевская А.Г., Шестакова М.В., Battelino T. Эффективность и безопасность искусственной поджелудочной железы в условиях реальной жизни у детей с сахарным диабетом 1 типа: систематический обзор. Сахарный диабет. 2018;21(3):206-216. https://doi.org/10.14341/DM9714

For citation:


Dovc K., Mutlu G.Y., Philippov Yu.I., Laptev D.N., Patrakeeva E.M., Chernilova L.O., Zalevskaya A.G., Shestakova M.V., Battelino T. Free-living use of artificial pancreas for children with type 1 diabetes: systematic review. Diabetes mellitus. 2018;21(3):206-216. https://doi.org/10.14341/DM9714

Вступление

Эффективность гликемического контроля имеет решающее значение для пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) [1]. Более 20 лет назад результаты исследования DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), и его продолжения – исследования EDIC (the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) показали, что большинству пациентов с СД1 необходим режим интенсифицированной инсулинотерапии для наиболее быстрого (от начала заболевания) достижения и поддержания показателей гликированного гемоглобина (HbA1c) на максимально близком к нормальному уровне, что способно предотвратить или замедлить развитие хронических осложнений [2]. В связи с этим интенсифицированная инсулинотерапия и ежедневный самоконтроль со стороны пациентов являются стандартом лечения СД1 [3]. Однако данные национальных регистров больных диабетом показывают, что значительная часть пациентов не достигают целевых показателей метаболического контроля [4–7] – HbA1c <7,0% (53 ммоль/моль) у взрослых [8] и <7,5% (58 ммоль/моль) у детей и подростков [9, 10]. В настоящее время в результате крайне интенсивного развития медицинской инженерии и информационных технологий появляются многочисленные инновационные решения, направленные на повышение эффективности интенсифицированной инсулинотерапии и самоконтроля и, таким образом, улучшение метаболического контроля и минимизацию колебаний гликемии, которые могут быть опасны для развивающихся структур мозга в детском и подростковом возрасте и играют, вероятно, самостоятельную немаловажную роль в патогенезе поздних осложнений [11–13].

Непрерывное мониторирование гликемии (НМГ) может позволить пациентам, их семьям и близким людям, а также лечащим врачам принимать более обоснованные решения по оптимизации лечения и повышению эффективности гликемического контроля, но только при регулярном использовании [14, 15]. В последние годы технология НМГ значительно усовершенствовалась, точность измерений повысилась, а использование систем упростилось, что привело к более широкому использованию данного метода как в лечебных учреждениях, так для самоконтроля пациентами [16–18]. Использование НМГ и функции отключения подачи инсулина при гипогликемии (или перед гипогликемией) в инсулиновых помпах может дополнительно снизить частоту тяжелых гипогликемий и повысить долю времени нахождения гликемии в целевом диапазоне, однако практически неэффективно для снижения времени нахождения гликемии в диапазоне гипергликемии [19]. Для снижения вариабельности гликемии, доли времени, проводимого пациентами с СД1 как в гипергликемии, так и в гипогликемии, а также частоты тяжелых гипогликемий могут оказаться эффективными системы с закрытым контуром управления гликемией.

Система с закрытым контуром управления глике­мией, или искусственная поджелудочная железа, состоит из трех компонентов: НМГ, помпы для подкожной инфузии гормонов и математического алгоритма управления их введением [20, 21]. В разрабатываемых системах используются как инсулиновые помпы, так и бигормональные (бионические) – способные вводить и инсулин, и глюкагон. В последние годы многочисленные исследования систем с закрытым контуром управления гликемией перешли от пилотных экспериментальных исследований и виртуальных симуляций в стенах госпиталей и больниц к исследованиям в условиях, максимально приближенных к реальной жизни. В данном обзоре обобщены данные рандомизированных клинических исследований (РКИ) систем с замкнутым контуром управления гликемией в условиях реальной жизни у детей и подростков с СД1.

Источники данных

Поиск источников проведен по базе MEDLINE (на платформе PubMed). Мы отобрали для анализа все опубликованные до 15 июля 2017 г. результаты РКИ с участием пациентов с СД1, найденные по следующим словам и словосочетаниям: artificial pancreas (искусственная поджелудочная железа), closed-loop (замкнутый контур), closed loop in outpatient setting (замкнутый контур в условиях реальной жизни): home (дома), outpatient (амбулаторно), camp (летний лагерь), hotel (отель). Также мы проверили списки литературы и включили в область поиска связанные публикации, чтобы увеличить охват и максимизировать число подходящих статей.

Для включения в исследование статья должна была соответствовать следующим пунктам:

  • публикация результатов РКИ сравнения использования системы закрытого контура управления гликемией с обычной помповой инсулинотерапией (с использованием НМГ и без);
  • целью исследования должно было быть улучшение метаболического контроля с анализом задокументированных значений гликемии.

Первичной конечной точкой этого обзора была доля времени нахождения гликемии в диапазоне целевых значений (преимущественно от 3,9 до 10 ммоль/л (70–180 мг/дл), если оно было задокументировано). Дополнительно мы сравнивали время, проведенное пациентами в состоянии гипогликемии – при показателях <3,9 ммоль/л (<70 мг/дл), и среднее значение гликемии по данным НМГ [22]. При составлении данного обзора использован стандарт PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses).

Результаты

Методология поиска источников и отбора релевантных публикаций, количество выбранных и изученных исследований представлены на рис. 1.

Рис. 1. Методика отбора исследований для систематического обзора (схема).

В этом обзоре обобщены и проанализированы результаты 28 РКИ, опубликованные в 29 статьях. В совокупности отобранные исследования проходили с участием 739 взрослых, детей и подростков с СД1 (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение гликемического контроля в рандомизированных клинических исследованиях (использования закрытой петли в условиях реальной жизни при сахарном диабете 1 типа по годам и длительности наблюдения)

Год

Первый автор (Ref.)

Участники (n)

Возраст (M), лет

Длительность исследования

Тип системы с замкнутым контуром

Результаты исследования

Разница результатов:

интервенция vs. контроль

P

ИССЛЕДОВАНИЯ С ПЕРИОДОМ ОЦЕНКИ В НОЧНОЕ ВРЕМЯ

2013

Philip [23]

54

13.8

1 ночь

Нечеткая логика/Моно

Время в целевом диапазоне

1.4 (ч)

<0.05

Время в гипогликемии

0%

0.02

Средняя гликемия

-14 мг/дл

<0.05

2014

Hovorka [24]

16

15.6

3 недели

MPC/Моно

Время в целевом диапазоне

15%

<0.001

Время в гипогликемии

-7%

<0.01

Средняя гликемия

-14 мг/дл

<0.001

2014

Nimri [25]

21

21.2

6 недель

Нечеткая логика/Моно

Время в целевом диапазоне

21.8%

0.003

Время в гипогликемии

-40.2%

0.020

Средняя гликемия

-15 мг/дл

0.008

2014

Nimri [26]

15

19.0

4 ночи

Нечеткая логика/Моно

Время в целевом диапазоне

1.3 ч

0.0479

Время в гипогликемии

-44.9 мин

0.0034

Медиана уровня глюкозы

3.5 мг/дл

0.8148

2014

Ly [27]

20

15.3

5–6 ночей

PID/Моно

Время в целевом диапазоне

7%

0.233

Время в гипогликемии

 

-

Средняя гликемия

1 мг/дл

0.887

2014

Thabit [28]

24

43

4 недель

MPC/Моно

Время в целевом диапазоне

12%

0.0004

Время в гипогликемии

-0.3%

0.28

Средняя гликемия

-14.4 мг/дл

0.0052

2015

Brown [29]

10

46.4

5 ночей

PID/Моно

Время в целевом диапазоне

26.30%

<0.001

Время в гипогликемии

-0.99%

НЗ

Средняя гликемия

-31.3 мг/дл

<0.001

2015

Haidar [30]

33

13.3

3 ночи

MPC/Би/Моно

Время в целевом диапазоне

Би ЗП vs. ИП-НМГ

Моно ЗП vs. ИП-НМГ

33%

16%

<0.001

0.0003

Время в гипогликемии

Би ЗП vs. ИП-НМГ

Моно ЗП vs. ИП-НМГ

-1.7%

0%

0.0048

0.32

2015

Kropff [31]

32

47

12 недель

MPC/Моно

Время в целевом диапазоне

8.6%

<0.0001

Время в гипогликемии

-1.0%

0.00022

Снижение HbA1c

-0.3%

0.047

2015

Thabit [32]

(дети)

25

12

12 недель

MPC/Моно

Время в целевом диапазоне

8.9%

<0.001

Время в гипогликемии

0.82%

0.18

Средняя гликемия

-9 мг/дл

0.01

2016

Haidar [33]

28

33.3

2 ночи

MPC/Би/Моно

Время в целевом диапазоне

Би ЗП vs. ИП-НМГ

Моно ЗП vs. ИП-НМГ

22%

15%

<0.001

<0.001

Время в гипогликемии

Би ЗП vs. ИП-НМГ

Моно ЗП vs. ИП-НМГ

-7%

6%

<0.001

0.004

2016

Ly [34]

21

14.7

5–6 ночей

PID/Моно

Время в целевом диапазоне

15.8%

0.0038

Время в гипогликемии

14.1%

0.0011

Средняя гликемия

4 мг/дл

0.6494

2016

Sharifi [35]

28

42 (взрослых)

15.2 (детей)

4 ночи

PID/Моно

Vs. LGS

Время в целевом диапазоне

6.2%

0.13

Время в гипогликемии

1.1%

<0.001

Средняя гликемия

2.0 мг/дл

0.68

2017

Nimri [36]

75

19.5

4 ночи

Нечеткая логика/Моно

Время в целевом диапазоне

13.5%

0.001

Время в гипогликемии

-0.53%

0.004

Средняя гликемия

-7.9 мг/дл

0.334

ИССЛЕДОВАНИЯ С ПЕРИОДОМ НАБЛЮДЕНИЯ ДЕНЬ И НОЧЬ

Год

Первый автор (Ref.)

Участники (n)

Возраст (M), лет

Длительность исследования

Тип системы с замкнутым контуром

Результаты исследования

Разница результатов:

интервенция vs. контроль

P

2014

Leelarathna [37]

17

34

16 дней

MPC/Моно

Время в целевом диапазоне

13%

0,005

Время в гипогликемии

1,3%

0,339

Средняя гликемия

-12,6 мг/дл

0,027

2014

Kovatchev [38]

18

46

80 ч

PID/Моно

Время в целевом диапазоне

-4,6%

>0,1

Время в гипогликемии

-0,55%

>0,1

Средняя гликемия

9 мг/дл

<0,04

2014

Russell [39]

52

56 (взрослых) 16 (детей)

5 дней

MPC/Би

Время в целевом диапазоне

20,7% (взрослые)
11,4% (дети)

<0,001 <0,001

Время в гипогликемии

-3,2% (взрослые)
-1,8% (дети)

0,01 0,05

Средняя гликемия

-26 мг/дл (взрослые)
-16 мг/дл (дети)

<0,01 0,04

2015

Thabit [32]
(взрослые)

33

40

12 нед

MPC/Моно

Время в целевом диапазоне

11%

<0,001

Время в гипогликемии

0,8%

0,02

Средняя гликемия

-11 мг/дл

<0,001

2015

Ly [40]

20

18.6

6 дней

PID/Моно Vs. LGS

Время в целевом диапазоне

-3,2%

0,580

Время в гипогликемии

-0,3%

0,656

Средняя гликемия

10 мг/дл

0,274

2015

De Bock [41]

8

Неизвестно

5 дней

PID/Моно Vs. LGS

Время в целевом диапазоне

6,4%

0,30

Время в гипогликемии

0,1%

0,84

Средняя гликемия (медиана)

-12,6 мг/дл

0,86

2016

Blauw [42]

10

41

3 дня

PID/Би

Время в целевом диапазоне

16,2%

0,007

Время в гипогликемии

-1,1%

0,139

Средняя гликемия (медиана)

-7,2 мг/дл

0,123

2016

Russell [43]

19

9.8

5 недель

MPC/Би

Время в целевом диапазоне

23%

<0,0001

Время в гипогликемии

1,6%

<0,0001

Средняя гликемия

-30,6 мг/дл

0,00037

2016

Tauschmann [44]

12

14.6

3 недели

MPC/Моно

Время в целевом диапазоне

18,8%

<0,001

Время в гипогликемии

0,4%

0,33

Средняя гликемия

-32,4 мг/дл

0,001

2016

Del Favaro [45]

30

7.6

72 ч

MPC/Моно

Время в целевом диапазоне

-6,3%

0,022

Время в гипогликемии

-4,7%

<0,001

Средняя гликемия

12 мг/дл

<0,001

2016

Tauschmann [46]

12

15.4

7 дней

MPC/Моно

Время в целевом диапазоне

19%

<0,01

Время в гипогликемии

1,2%

0,87

Средняя гликемия

-25,2 мг/дл

0,028

2017

El Khatib [47]

43

33.3

11 дней

MPC/Би

Время в целевом диапазоне

16,5%

<0,0001

Время в гипогликемии

-1,3%

<0,0001

Средняя гликемия

-19,8 мг/дл

<0,0001

2017

Haidar [48]

23

41

60 ч

MPC/Би

Время в целевом диапазоне

Би ЗП vs. ИП-НМГ

Моно ЗП vs. ИП-НМ

3,2%

3,0%

0,31

0,41

Время в гипогликемии

Би ЗП vs. ИП-НМГ

Моно ЗП vs. ИП-НМГ

-4,0%

-3,4%

0,002

0,001

2017

De Boer [49]

12

7

3 дня

PID/Моно

Время в целевом диапазоне

26%

<0,001

Время в гипогликемии

-0,5%

NS

Средняя гликемия

-38 мг/дл

<0,001

2017

Bally [50]

28

41

4 нед

MPC/Моно

Время в целевом диапазоне

10,6%

<0,0001

Время в гипогликемии

-2,4%

<0,0001

Средняя гликемия

-7,2 мг/дл

0,0226

Комментарии: LGS — функция отключения подачи инсулина при достижении порога гипогликемии; MPC — модель предсказывающего контроля, НЗ — незначительно, PID — пропорциональный интегральный дериватив, ИП-НМГ — инсулиновая помпа с функцией непрерывного мониторирования гликемии в режиме реального времени; Моно — система с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы; Би — система с замкнутым контуром на основе бигормональной помпы с инсулином и глюкагоном.

В 13 РКИ сравнивали гликемический контроль в течение ночи, в 14 РКИ период оценки включал и дневное, и ночное время, в одном исследовании гликемический контроль оценивали днем и ночью у взрослых и только ночью у детей. В 15 РКИ использовали систему с замкнутым контуром управления гликемией на основе MPC-алгоритма (model predictive control), в 9 исследованиях – на основе PID-алгоритма (proportional integrative derivative), в 4 исследованиях – алгоритм «нечеткой» логики (fuzzy logic). Клинические исследования различались по количеству участников (от 8 до 75), длительности периода наблюдения (от одной до 12 недель), условиям проведения (летний лагерь, отель, дом) и возрасту участников. В двух клинических исследованиях сравнивали системы на основе бигормональной и инсулиновой помпы, в 5 исследованиях использовали только бигормональную помпу, во всех других – только инсулиновые помпы. Чаще всего системы с закрытым контуром управления гликемией сравнивали с инсулиновыми помпами с функцией НМГ в режиме реального времени (ИП-НМГ), в трех исследованиях сравнение проходило с инсулиновыми помпами с функцией отключения подачи инсулина при достижении низкого значения глюкозы (LGS – low glucose suspend), в этих исследованиях для сравнения использованы системы закрытого контура управления гликемией на основе только инсулиновой помпы.

Время нахождения гликемии в целевом диапазоне

Первое РКИ, сравнивающее систему с замкнутым контуром управления гликемией на основе инсулиновой помпы с ИП-НМГ в условиях реальной жизни, было проведено в 2013 г. В него были включены 54 подростка с СД1 [23]. Медиана времени (IQR), нахождения гликемии в диапазоне от 70 до 140 мг/дл в течение ночи составила 4,4 ч (от 2,8 до 6,7 ч) при использовании системы с замкнутым контуром по сравнению с 2,8 ч (от 1,5 до 4,4 ч) при использовании ИП-НМГ (p<0,05).

В следующие 4 года были проведены дополнительные 11 исследований, в которых приняли участие в совокупности 348 пациента. Все эти исследования сравнивали эффективность гликемического контроля ночью при использовании системы с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы и традиционной помповой инсулинотерапии. Практически во всех исследованиях, за исключением двух, отмечалось значительное увеличение времени нахождения гликемии в целевом диапазоне (см. табл. 1).

С 2014 г. проведено несколько РКИ по оценке эффективности систем с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы в течение всех суток (24/7). Эти исследования показали значительное увеличение времени нахождения гликемии в целевом диапазоне [31, 32, 37, 44–46]. Из этих исследований Thabit и соавт. провели самое длительное РКИ вне стационара до настоящего времени. Участниками были взрослые (оценивался дневной и ночной период) и дети (только ночной период). Исследование проводилось в течение 12 нед, участники были рандомизированы на две группы, получавшие инсулинотерапию либо с помощью системы с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы, либо с помощью ИП-НМГ, затем способ инсулинотерапии менялся в обеих группах. Среди и детей, и взрослых процент времени, когда гликемия была в пределах целевых значений, был выше при использовании системы с замкнутым контуром (у взрослых – на 11,0%, p<0,001, у детей – на 8,9%, p<0,001) [32].

В других трех РКИ сравнивали эффективность гликемического контроля при использовании системы с замкнутым контуром по сравнению с ИП-НМГ с функцией LGS [35, 40, 51]. В этих исследованиях оба способа инсулинотерапии значимо не отличались по времени нахождения гликемии в целевом диапазоне.

В 7 РКИ с участием 101 ребенка и 117 взрослых во внегоспитальных условиях сравнивали систему с закрытым контуром на основе бигормональной помпы и ИП-НМГ. В шести из семи исследований было обнаружено значительное увеличение времени нахождения гликемии в целевом диапазоне [30, 33, 39, 42, 43, 47].

В трех РКИ проводилось сравнение эффективности гликемического контроля при трех способах инфузии инсулина: с помощью традиционной помповой инсулинотерапии, с помощью системы с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы, и на основе бигормональной (инсулин и глюкагон) помпы. Только одно РКИ показало значимое различие эффективности работы инсулиновой и бигормональной помпы в основе системы с замкнутым контуром в отношении времени нахождения гликемии в целевом диапазоне (p=0,032) [30].

На сегодняшний день только в двух внебольничных РКИ с периодом наблюдения день-ночь изучали эффективность работы системы с замкнутым контуром у детей младшего школьного возраста [43, 45]. В этих двух исследованиях участвовали 19 и 30 детей 6–11 лет и 5–9 лет соответственно. В одном РКИ использование системы с замкнутым контуром на основе бигормональной помпы привело к значительному увеличению времени нахождения гликемии в целевом диапазоне, по сравнению с ИП-НМГ (p<0,0001) [43]. В другом РКИ показано значимое (p=0,022) увеличение процента времени нахождения гликемии в целевом диапазоне при использовании системы с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы [45].

Время в гипогликемии

В 9 из 10 РКИ использование системы с замкнутым контуром на основе инсулиновой помпы приводило к снижению длительности гипогликемий (см. табл. 1). Разница между искусственной поджелудочной железой на основе инсулиновой помпы и традиционной помповой инсулинотерапией была менее значимой в исследованиях с периодом наблюдения 24/7 – только в трех РКИ отмечалось снижение времени нахождения гликемии в диапазоне гипогликемии [31, 32, 45].

При сравнении помп с функцией LGS и систем с замкнутым контуром на основе инсулиновых помп время нахождения гликемии в диапазоне гипогликемии было меньше лишь в одном из трех РКИ [35].

В подгруппе исследований (5 РКИ) с использованием систем на основе бигормональной помпы время в гипогликемии сокращалось статистически значимо (p=0,048, p<0,01, p<0,0001, p<0,0001, p=0,017) [33, 43, 47, 48, 52]; в том числе, в одном исследовании с участием и взрослых, и подростков время нахождения в гипогликемии значимо уменьшилось у взрослых (p=0,001), но не у подростков (p=0,23) [39]. Так же и другое исследование с применением системы на основе бигормональной помпы не показало значительной разницы (p=0,139) во времени нахождения в гипогликемии [42]. По сравнению с ИП-НМГ и системами на основе инсулиновых помп системы на основе бигормональных помп увеличивали проведенное в гипогликемии время (p=0,032) только в одном из трех РКИ [30].

Среднее значение гликемии и вариабельность гликемии

Значительное снижение средней гликемии (медиана) показано в 9 РКИ (четыре – ночной период и пять – в период 24/7) при использовании систем на основе инсулиновой помпы и в 4 РКИ с использованием систем на основе бигормональной помпы (см. табл. 1). В двух исследованиях средняя гликемия при использовании искусственной поджелудочной железы возросла [38, 45], и в других 7 РКИ значения средней гликемии значимо не отличались в группах с разными способами инсулинотерапии, в том числе между группами с искусственной поджелудочной железой на основе инсулиновой и бигормональной инсулиновой помпы (см. табл. 1).

В 7 РКИ показано значимое снижение вариабельности гликемии при использовании систем с замкнутым контуром по сравнению с ИП-НМГ [23, 25, 31, 32, 37]. Однако в других 8 РКИ с участием в совокупности 202 пациентов статистически значимого снижения показателей вариабельности гликемии обнаружено не было [28, 29, 34, 36, 38, 45, 46], а в исследовании с участием 16 подростков вариабельность гликемии повысилась на 3% (p<0,003) [24]. По сравнению с ИП-НМГ с функцией LGS использование системы с замкнутым контуром снизило вариабельность гликемии в одном исследовании [35], в двух других РКИ показатели вариабельности гликемии не оценивали.

Схожие результаты получены в подгруппе исследований с применением систем на основе бигормональной помпы. В 4 из 7 РКИ показатели вариабельности гликемии значимо снизились [39, 42, 43, 47], при этом в 3 других РКИ статистически значимой разницы в показателях вариабельности гликемии между группами пациентов обнаружено не было [30, 33, 48].

Обсуждение

Системы с замкнутым контуром управления гликемией являются передовым методом в лечении СД1 и, при условии дальнейшего развития, могут стать самостоятельным способом высокоэффективного лечения диабета, не требующего частой коррекции со стороны медицинского персонала и жесткого самоконтроля со стороны пациентов [53, 54]. Накопленные данные почти единогласно характеризуют системы с закрытым контуром управления гликемией как безопасный и эффективный способ лечения, приводящий к клинически значимому увеличению времени нахождения гликемии в целевом диапазоне.

Последние мета-анализы показали клинически значимое увеличение (на более чем 12%) времени, нахождения гликемии в целевом диапазоне при использовании искусственной поджелудочной железы по сравнению с любыми другими способами инсулинотерапии, не включающими использование компьютерного алгоритма управления подачей инсулина [55]; этот эффект не был сопряжен с увеличением частоты и/или продолжительности гипогликемий и показателей вариабельности гликемии. Данные результаты были достигнуты при использовании систем с замкнутым контуром на основе как инсулиновой, так и бигормональной помпы. Прямое сравнение этих двух типов систем выявило лишь незначительное превосходство бигормональной помпы [52].

Использование искусственной поджелудочной железы также позволяет сократить время нахождения гликемии в диапазоне гипогликемии. Превосходство систем с замкнутым контуром перед ИП-НМГ в этом отношении более значительно в ночное время. Даже по сравнению с ИП-НМГ с функцией LGS искусственная поджелудочная железа увеличивает время нахождения гликемии в целевом диапазоне и сокращает время в гипогликемии. Важно отметить, что некоторые исследования показывают эффективность систем с замкнутым контуром в снижении вариабельности гликемии, которую считают достаточно опасной для развития мозга в детском и подростковом возрасте. Однако из-за того, что этот параметр оценивался не во всех исследованиях, невозможно сделать общее заключение.

Различия в подходах к оценке эффективности гликемического контроля значительно осложняют сопоставление результатов отдельных исследований и делают невозможным математическое обобщение данных в рамках мета-анализа. Для улучшения сложившейся в связи с этим ситуации недавно был опубликован консенсус, закрепляющий унифицированный формат представления и интерпретации результатов оценки гликемического контроля [22]. Авторы надеются, что в дальнейших разработках и исследованиях с применением систем замкнутого контура управления гликемией будет использован опубликованный стандарт, что позволит быстрее внедрять в клиническую практику наиболее эффективные способы оптимизации лечения пациентов с диабетом.

Стоит отметить, что в рамках настоящего обзора не проводилось сравнение эффективности систем с замкнутым контуром с традиционной помповой инсулинотерапией в отношении HbA1c ввиду крайне малой продолжительности большинства отобранных РКИ и отсутствия данных об изменениях HbA1c в первичных публикациях.

Заключение

Не все РКИ свидетельствуют о преимуществах систем с замкнутым контуром управления гликемией перед традиционной помповой инсулинотерапией в отношении эффективности и безопасности у детей с СД1 в условиях повседневной жизни. Отсутствие унифицированной методологии регистрации и представления показателей гликемического контроля значительно затрудняет возможность количественного обобщения результатов различных исследований. Необходимо проведение более длительных РКИ с унифицированной оценкой эффективности и безопасности, а также анализом кумулятивных показателей (в том числе – HbA1c) для получения убедительных доказательств наличия или отсутствия преимуществ систем с замкнутым контуром управления гликемией перед традиционной помповой инсулинотерапией.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа была частично поддержана университетским медицинским центром Любляны (гранты №20110359). Работа K.Dovc и T.Battelino была частично поддержана Национальным исследовательским агентством Словении (грант №J3–6798, V3–1505 и P3–0343). Работа G.Y.Mutlu была частично поддержана ESPE Research Fellowship Grant 2016. Спонсоры исследования не принимали участие в сборе и анализе данных, интерпретации результатов и подготовке настоящей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанных с проведенным исследованием и публикацией настоящей статьи, о которых следует сообщить.

Вклад авторов. Все авторы внесли равный вклад в проведение поисково-аналитической работы, подготовку рукописи, прочли и одобрили финальную версию текста.

Список литературы

1. Fullerton B, Jeitler K, Seitz M, et al. Intensive glucose control versus conventional glucose control for type 1 diabetes mellitus. In: Fullerton B, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2014. p. CD009122. doi: 10.1002/14651858.CD009122.pub2

2. Nathan DM, Cleary PA, Backlund J-YC, et al. Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Disease in Patients with Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2005;353(25):2643–53. doi: 10.1056/NEJMoa052187

3. American Diabetes Association. Executive summary: Standards of medical care in diabetes - 2014. Diabetes Care. 2014;37:S5–13. doi: 10.2337/dc14-S005

4. Miller KM, Foster NC, Beck RW, et al. Current state of type 1 diabetes treatment in the U.S.: Updated data from the t1d exchange clinic registry. Diabetes Care. 2015;38(6):971–8. doi: 10.2337/dc15-0078

5. Dovc K, Telic SS, Lusa L, et al. Improved metabolic control in pediatric patients with type 1 diabetes: a nationwide prospective 12-year time trends analysis. Diabetes Technol Ther. 2014;16(1):33–40. doi: 10.1089/dia.2013.0182

6. Rosenbauer J, Dost A, Karges B, et al. Improved metabolic control in children and adolescents with type 1 diabetes: A trend analysis using prospective multicenter data from Germany and Austria. Diabetes Care. 2012;35(1):80–6. doi: 10.2337/dc11-0993

7. Eeg-Olofsson K, Cederholm J, Nilsson PM, et al. Glycemic and risk factor control in type 1 diabetes: Results from 13,612 patients in a national diabetes register. Diabetes Care. 2007;30(3):496–502. doi: 10.2337/dc06-1406

8. American Diabetes Association. Glycemic targets. Diabetes Care. 2017;40(Suppl 1):S48–56. doi: 10.2337/dc17-S009

9. Rewers MJ, Pillay K, de Beaufort C, et al. Assessment and monitoring of glycemic control in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes. 2014;15(SUPPL.20):102–14. doi: 10.1111/pedi.12190

10. Harris M, Clark J, Coote N, et al. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: Update 2011. Thorax. 2011;66(SUPPL. 2):ii1-23. doi:10.1136/thoraxjnl-2011-200598

11. Mazaika PK, Weinzimer SA, Mauras N, et al. Variations in brain volume and growth in young children with type 1 diabetes. Diabetes. 2016;65(2):476–85. doi: 10.2337/db15-1242

12. Mauras N, Mazaika P, Buckingham B, et al. Longitudinal assessment of neuroanatomical and cognitive differences in young children with type 1 diabetes: Association with hyperglycemia. Diabetes. 2015;64(5):1770–9. doi: 10.2337/db14-1445

13. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study Research Group, Jacobson AM, Musen G, et al. Long-Term Effect of Diabetes and Its Treatment on Cognitive Function. N Engl J Med. 2007;356(18):1842–52. doi:10.1056/NEJMoa066397

14. Dovč K, Bratina N, Battelino T. A new horizon for glucose monitoring. Horm Res Paediatr. 2015;83(3):149–56. doi: 10.1159/000368924

15. Langendam M, Luijf YM, Hooft L, et al. Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus. In: Langendam M, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2012. p. CD008101. doi:10.1002/14651858.CD008101.pub2

16. Rodbard D. Continuous Glucose Monitoring: A Review of Recent Studies Demonstrating Improved Glycemic Outcomes. Diabetes Technol Ther. 2017;19(S3):S-25-S-37. doi: 10.1089/dia.2017.0035

17. Edelman S V. Regulation Catches Up to Reality: Nonadjunctive Use of Continuous Glucose Monitoring Data. J Diabetes Sci Technol. 2017;11(1):160–4. doi: 10.1177/1932296816667749

18. Aleppo G, Ruedy KJ, Riddlesworth TD, et al. REPLACE-BG: A randomized trial comparing continuous glucose monitoring with and without routine blood glucose monitoring in adults with well-controlled type 1 diabetes. Diabetes Care. 2017;40(4):538–45. doi:10.2337/dc16-2482

19. Battelino T, Nimri R, Dovc K, et al. Prevention of hypoglycemia with predictive low glucose insulin suspension in children with type 1 diabetes: A randomized controlled trial. Diabetes Care. 2017;40(6):764–70. doi: 10.2337/dc16-2584

20. Nimri R, Phillip M. Artificial pancreas: Fuzzy logic and control of glycemia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21(4):251–6. doi: 10.1097/MED.0000000000000073

21. Pinsker JE, Lee JB, Dassau E, et al. Randomized crossover comparison of personalized MPC and PID control algorithms for the artificial pancreas. Diabetes Care. 2016;39(7):1135–42. doi: 10.2337/dc15-2344

22. Maahs DM, Buckingham BA, Castle JR, et al. Outcome measures for artificial pancreas clinical trials: A consensus report. Diabetes Care. 2016;39(7):1175–9. doi: 10.2337/dc15-2716

23. Israeli E. Nocturnal glucose control with an artificial pancreas at a diabetes camp. Isr Med Assoc J. 2013;15(5):255. doi: 10.1056/NEJMoa1206881

24. Hovorka R, Elleri D, Thabit H, et al. Overnight closed-loop insulin delivery in young people with type 1 diabetes: A free-living, randomized clinical trial. Diabetes Care. 2014;37(5):1204–11. doi:10.2337/dc13-2644

25. Nimri R, Muller I, Atlas E, et al. MD-logic overnight control for 6 weeks of home use in patients with type 1 diabetes: Randomized crossover trial. Diabetes Care. 2014;37(11):3025–32. doi: 10.2337/dc14-0835

26. Nimri R, Muller I, Atlas E, et al. Night glucose control with MD-Logic artificial pancreas in home setting: A single blind, randomized crossover trial-interim analysis. Pediatr Diabetes. 2014;15(2):91–9. doi: 10.1111/pedi.12071

27. Ly TT, Breton MD, Keith-Hynes P, et al. Overnight glucose control with an automated, unified safety system in children and adolescents with type 1 diabetes at diabetes camp. Diabetes Care. 2014;37(8):2310–6. doi: 10.2337/dc14-0147

28. Thabit H, Lubina-Solomon A, Stadler M, et al. Home use of closed-loop insulin delivery for overnight glucose control in adults with type 1 diabetes: A 4-week, multicentre, randomised crossover study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(9):701–9. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70114-7

29. Brown SA, Kovatchev BP, Breton MD, et al. Multinight “Bedside” Closed-Loop Control for Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2015;17(3):203–9. doi: 10.1089/dia.2014.0259

30. Haidar A, Legault L, Matteau-Pelletier L, et al. Outpatient overnight glucose control with dual-hormone artificial pancreas, single-hormone artificial pancreas, or conventional insulin pump therapy in children and adolescents with type 1 diabetes: An open-label, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(8):595–604. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00141-2

31. Kropff J, Del Favero S, Place J, et al. 2 month evening and night closed-loop glucose control in patients with type 1 diabetes under free-living conditions: A randomised crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(12):939–47. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00335-6

32. Thabit H, Tauschmann M, Allen JM, et al. Home Use of an Artificial Beta Cell in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2129–40. doi: 10.1056/NEJMoa1509351

33. Haidar A, Rabasa-Lhoret R, Legault L, et al. Single- and Dual-Hormone Artificial Pancreas for Overnight Glucose Control in Type 1 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2016;101(1):214–23. Available from: https://academic.oup.com/jcem/article-lookup/doi/10.1210/jc.2015-3003doi: 10.1210/jc.2015-3003

34. Ly TT, Keenan DB, Roy A, et al. Automated Overnight Closed-Loop Control Using a Proportional-Integral-Derivative Algorithm with Insulin Feedback in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes at Diabetes Camp. Diabetes Technol Ther. 2016;18(6):377–84. doi: 10.1089/dia.2015.0431

35. Sharifi A, De Bock MI, Jayawardene D, et al. Glycemia, Treatment Satisfaction, Cognition, and Sleep Quality in Adults and Adolescents with Type 1 Diabetes When Using a Closed-Loop System Overnight Versus Sensor-Augmented Pump with Low-Glucose Suspend Function: A Randomized Crossover Study. Diabetes Technol Ther. 2016;18(12):772–83. doi: 10.1089/dia.2016.0288

36. Nimri R, Bratina N, Kordonouri O, et al. MD-Logic overnight type 1 diabetes control in home settings: A multicentre, multinational, single blind randomized trial. Diabetes, Obes Metab. 2017;19(4):553–61. doi: 10.1111/dom.12852

37. Leelarathna L, Dellweg S, Mader JK, et al. Day and night home closed-loop insulin delivery in adults with type 1 diabetes: Three-center randomized crossover study. Diabetes Care. 2014;37(7):1931–7. doi: 10.2337/dc13-2911

38. Kovatchev BP, Renard E, Cobelli C, et al. Safety of outpatient closed-loop control: First randomized crossover trials of a wearable artificial pancreas. Diabetes Care. 2014;37(7):1789–96. doi: 10.2337/dc13-2076

39. Russell SJ, El-Khatib FH, Sinha M, et al. Outpatient Glycemic Control with a Bionic Pancreas in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2014;371(4):313–25. doi: 10.1056/NEJMoa1314474

40. Ly TT, Roy A, Grosman B, et al. Day and night closed-loop control using the integrated Medtronic hybrid closed-loop system in type 1 diabetes at diabetes camp. Diabetes Care. 2015;38(7):1205–11. doi: 10.2337/dc14-3073

41. De Bock MI, Roy A, Cooper MN, et al. Feasibility of outpatient 24-Hour Closed-Loop insulin delivery. Diabetes Care. 2015;38(11):e186–7. doi: 10.2337/dc15-1047

42. Blauw H, van Bon AC, Koops R, DeVries JH. Performance and safety of an integrated bihormonal artificial pancreas for fully automated glucose control at home. Diabetes, Obes Metab. 2016;18(7):671–7. doi: 10.1111/dom.12663

43. Russell SJ, Hillard MA, Balliro C, et al. Day and night glycaemic control with a bionic pancreas versus conventional insulin pump therapy in preadolescent children with type 1 diabetes: A randomised crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(3):233–43. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00489-1

44. Tauschmann M, Allen JM, Wilinska ME, et al. Home use of day-and-night hybrid closed-loop insulin delivery in suboptimally controlled adolescents with type 1 diabetes: A 3-week, free-living, randomized crossover trial. Diabetes Care. 2016;39(11):2019–25. doi: 10.2337/dc16-1094

45. Del Favero S, Boscari F, Messori M, et al. Randomized summer camp crossover trial in 5-to 9-year-old children: Outpatient wearable artificial pancreas is feasible and safe. Diabetes Care. 2016;39(7):1180–5. doi: 10.2337/dc15-2815

46. Tauschmann M, Allen JM, Wilinska ME, et al. Day-and-night hybrid closed-loop insulin delivery in adolescents with type 1 diabetes: A free-living, randomized clinical trial. Diabetes Care. 2016;39(7):1168–74. doi: 10.2337/dc15-2078

47. El-Khatib FH, Balliro C, Hillard MA, et al. Home use of a bihormonal bionic pancreas versus insulin pump therapy in adults with type 1 diabetes: a multicentre randomised crossover trial. Lancet. 2017;389(10067):369–80. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32567-3

48. Haidar A, Messier V, Legault L, et al. Outpatient 60-hour day-and-night glucose control with dual-hormone artificial pancreas, single-hormone artificial pancreas, or sensor-augmented pump therapy in adults with type 1 diabetes: An open-label, randomised, crossover, controlled trial. Diabetes, Obes Metab. 2017;19(5):713–20. doi: 10.1111/dom.12880

49. DeBoer MD, Breton MD, Wakeman C, et al. Performance of an Artificial Pancreas System for Young Children with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther [Internet]. 2017;19(5):293–8. Available from: http://online.liebertpub.com/doi/10.1089/dia.2016.0424 doi: 10.1089/dia.2016.0424

50. Bally L, Thabit H, Kojzar H, et al. Day-and-night glycaemic control with closed-loop insulin delivery versus conventional insulin pump therapy in free-living adults with well controlled type 1 diabetes: an open-label, randomised, crossover study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(4):261–70. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30001-3

51. De Bock MI, Roy A, Cooper MN, et al. Feasibility of outpatient 24-Hour Closed-Loop insulin delivery. Diabetes Care. 2015;38(11):e186–7. doi: 10.2337/dc15-1047

52. Haidar A, Legault L, Messier V, et al. Comparison of dual-hormone artificial pancreas, single-hormone artificial pancreas, and conventional insulin pump therapy for glycaemic control in patients with type 1 diabetes: An open-label randomised controlled crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(1):17–26. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70226-8

53. Bergenstal RM, Garg S, Weinzimer SA, et al. Safety of a Hybrid Closed-Loop Insulin Delivery System in Patients With Type 1 Diabetes. Jama. 2016;316(13):1407. doi: 10.1001/jama.2016.11708

54. Bally L, Thabit H, Hovorka R. Closed-loop for type 1 diabetes - an introduction and appraisal for the generalist. BMC Med. 2017;15(1). doi: 10.1186/s12916-017-0794-8

55. Weisman A, Bai JW, Cardinez M, et al. Effect of artificial pancreas systems on glycaemic control in patients with type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis of outpatient randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(7):501–12. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30167-5


Об авторах

Klemen Dovc

UMC-University Children’s Hospital


Словения

MD


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Gül Yeşiltepe Mutlu

Koç University Hospital


Турция

MD


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Юрий Иванович Филиппов
https://www.researchgate.net/profile/Yury_Philippov3

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России


Россия

научный сотрудник отделения "референс-центр обучения" отдела терапии диабета Института диабета


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Дмитрий Никитич Лаптев

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России


Россия

к.м.н.


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Евгения Михайловна Патракеева

ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России


Россия

Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Любовь Олеговна Чернилова

ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России


Россия

Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Алсу Гафуровна Залевская

ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России


Россия

д.м.н.


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Марина Владимировна Шестакова

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России


Россия

д.м.н., профессор, академик РАН


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Tadej Battelino

UMC-University Children’s Hospital; University of Ljubljana


Словения

MD, PhD, Professor


Конфликт интересов:

Конфликт интересов отсутствует



Дополнительные файлы

1. Рис. 1. Методика отбора исследований для систематического обзора (схема).
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (111KB)    
Метаданные
2. Untitled
Тема
Тип Research Instrument
Посмотреть (52KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Dovc K., Mutlu G.Y., Филиппов Ю.И., Лаптев Д.Н., Патракеева Е.М., Чернилова Л.О., Залевская А.Г., Шестакова М.В., Battelino T. Эффективность и безопасность искусственной поджелудочной железы в условиях реальной жизни у детей с сахарным диабетом 1 типа: систематический обзор. Сахарный диабет. 2018;21(3):206-216. https://doi.org/10.14341/DM9714

For citation:


Dovc K., Mutlu G.Y., Philippov Yu.I., Laptev D.N., Patrakeeva E.M., Chernilova L.O., Zalevskaya A.G., Shestakova M.V., Battelino T. Free-living use of artificial pancreas for children with type 1 diabetes: systematic review. Diabetes mellitus. 2018;21(3):206-216. https://doi.org/10.14341/DM9714

Просмотров: 168


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)