Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом 2 типа: распространенность, патогенетические механизмы, влияние противодиабетических препаратов

Cахарный диабет 2 типа (СД2) становится все более распространенным заболеванием: около 425 млн людей в возрасте 20–79 лет в мире страдают СД, и предполагается, что к 2045 г. их число возрастет до 629 млн [1]. В России общая численность пациентов с СД на 31.12.2016 г. составила 4,348 млн человек (2,97% населения РФ), из них: 92% (4 млн) – с СД2 [2]. Более того, в динамике 2013–2016 гг. сохраняется рост распространенности СД, преимущественно за счет СД2 [2].

Широко известно, что СД является важнейшим фактором риска возникновения диабетических микро- (полинейропатии, нефропатии и ретинопатии) и макроангиопатий. Однако тот факт, что СД является фактором риска развития когнитивных нарушений (КН) и деменции, в настоящее время обсуждается значительно реже [3–5].

Под когнитивными функциями принято понимать наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира [6–7]. Согласно последнему пересмотру международных рекомендаций по диагностике психических расстройств (Diagnostic and statistical manual of mental diseases – DSM-V) [8], к когнитивным расстройствам относится снижение по сравнению с преморбидным уровнем одной или нескольких высших мозговых функций, обеспечивающих процессы восприятия, сохранения, преобразования и передачи информации. К ним относят [7–8]: восприятие (гнозис), память, психомоторную функцию (праксис), речь, внимание, управляющие функции, социальный интеллект.

Интерес к КН появился очень давно, еще с конца предыдущего столетия [9]. В настоящее время актуальность проблемы возросла еще в большей степени. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, на 2010 г. более 35 млн человек во всем мире страдало деменцией и КН, ожидается, что этот показатель возрастет примерно до 65 млн человек к 2030 г. [10]. Современная тенденция к увеличению продолжительности жизни и, соответственно, к увеличению числа пожилых лиц в популяции делает проблему КН крайне актуальной не только для неврологов и психиатров, но и для врачей всех специальностей.

КН и деменция являются многофакторной проблемой современной медицины. К основным факторам риска их развития относят [11–16]: возраст пациента, заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальную гипертензию, фибрилляцию предсердий, дислипидемию, ишемическую болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность и др.), генетическую предрасположенность, наличие у пациента нарушений обменных процессов (сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы, печени, почек, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты), прием некоторых лекарственных средств (холинолитики, трициклические антидепрессанты, нейролептики, бензодиазепины, некоторые антигипертензивные препараты, например, клонидин, неселективные бета-блокаторы).

Выделяют раннюю стадию когнитивной недостаточности, так называемые «субъективные КН», КН, не достигающие степени деменции (недементные КН) и выраженные когнитивные расстройства (деменция) [17]. Диагноз «субъективные КН» выставляется, если имеются жалобы когнитивного характера, в то время как результаты объективных когнитивных тестов остаются в пределах возрастной нормы [17]. У таких пациентов сниженные по сравнению с индивидуальной нормой когнитивные функции длительное время формально будут находиться в пределах среднестатистического норматива. Международные исследования свидетельствуют, что риск развития деменции среди пациентов с субъективными КН достоверно выше, чем в среднем в популяции [17]. Поэтому даже изолированные жалобы, не подтвержденные когнитивными тестами, не должны оставаться без внимания лечащих врачей.

Диагноз умеренных КН устанавливается в тех случаях, когда, несмотря на имеющийся интеллектуальный дефект, пациент сохраняет самостоятельность в повседневной жизни [17]. При этом пациент может ощущать некоторые трудности при умственной работе, однако при этом не прибегает к помощи других людей [8].

Деменция (или, согласно DSM-V, выраженное нейрокогнитивное расстройство) характеризуется значительной выраженностью нарушений высших мозговых функций, которые препятствуют нормальному функционированию пациента [8]. При деменциях из-за выраженных когнитивных расстройств пациент хотя бы частично лишен независимости и нуждается в посторонней помощи в самых обычных жизненных ситуациях (например, при ориентировании на местности, совершении покупок в магазине) [8, 18]. Деменция представляет собой полиэтиологический синдром, который развивается при различных заболеваниях головного мозга. Существует около 100 различных заболеваний, которые могут сопровождаться деменцией, однако безусловными лидерами в списке причин деменции в пожилом возрасте являются болезнь Альцгеймера, цереброваскулярные заболевания, смешанная деменция (болезнь Альцгеймера в сочетании с цереброваскулярными расстройствами) и деменция с тельцами Леви. Указанные заболевания лежат в основе 75–80% деменций у пожилых людей [14]. Актуализируя эту проблему, нельзя не отметить ожидаемый рост заболеваемости деменцией с 24 млн человек в 2001 г. до 84 млн к 2040 г. [19].

На сегодняшний день существует множество исследований, доказывающих роль СД2 в инициировании и прогрессировании когнитивной дисфункции и развитии деменции [20–25]. С увеличением числа пожилых людей с СД2, число пациентов с когнитивной дисфункцией соответственно возрастает [18]. По сравнению с общей популяцией у людей, страдающих СД2, риск деменции возрастает не менее чем в 1,5 раза [24].

Точные механизмы, лежащие в основе ассоциации между СД2 и деменцией, недостаточно ясны. Однако влияние СД2 на когнитивные функции, вероятно, реализуется посредством целой совокупности механизмов, отражая метаболическую сложность этого заболевания. На сегодняшний день фармакотерапия СД2 обладает высокой эффективностью в достижении целевых уровней гликемии, а также дополнительными позитивными воздействиями, существенно снижая риск развития осложнений, в том числе, возможно, и деменции.

Целью настоящего обзора являются рассмотрение механизмов возникновения и развития КН и деменции на фоне СД2 и определение роли различных противодиабетических лекарственных средств (ЛС) в коррекции когнитивных расстройств у больных СД2.

В настоящее время накапливается все больше доказательств того, что СД как 2, так и 1 типа предрасполагает к развитию КН, в конечном итоге приводящим к деменции [26–28]. В целом на риск развития деменции в большей степени влияет наличие СД2: в частности, СД2 ассоциируется с 50% увеличением риска развития деменции [27], при этом риск развития сосудистой деменции повышается в 2–2,6 раза, а риск развития болезни Альцгеймера – примерно в 1,5 раза, независимо от возраста дебюта СД [29, 30]. Таким образом, деменция, развивающаяся у больного СД, может быть связана как с цереброваскулярной патологией, так и с первично дегенеративным процессом или иметь смешанный характер [27, 31–33].

СД2 обусловливает снижение разных когнитивных функций [34–36]. В среднем отклонения от возрастной нормы при выполнении когнитивных тестов обнаруживаются примерно у трети больных СД2 [37]. Хотя в большинстве подобных случаев когнитивный дефект остается легким или умеренным, он негативно влияет на качество жизни пациентов и на их приверженность к лечению [36].

Имеются данные ряда исследований и 3 метаанализов, которые свидетельствуют о снижении когнитивных функций у больных СД2 по сравнению с пациентами той же возрастной группы без СД [34–36]. При СД2 особенно сильно страдают управляющие функции, внимание и скорость когнитивных процессов [34–36]. Так, в метаанализе Sadanand и соавт. [34] были объединены данные 2370 больных СД2 в возрасте 50 лет и старше, с длительностью СД от 4,6 до 13,8 лет, и 21 426 пациентов без СД той же возрастной группы. Пациенты с наличием и отсутствием СД2 имели одинаковый уровень образования, однако среди больных СД чаще выявлялась сопутствующая артериальная гипертония (26–80% случаев) по сравнению с контрольной группой (9–67%). Авторы выявили, что у больных СД2, по сравнению с пациентами без СД, статистически значимо были ниже показатели, характеризующие эпизодическую и логистическую память, когнитивную гибкость (гибкость/ригидность когнитивного контроля), скорость когнитивных процессов, а также литеральные ассоциации. Кратковременная слухоречевая память и оперативная память cтатистически значимо между группами не различались. Нарушение управляющих функций по всем анализируемых субдоменам (гибкость психических процессов, торможение, оперативная память и внимание) у больных СД2 выявлено также в метаанализеVincent и соавт. [35]. Еще в один метаанализ Mansur и соавт. [36] включили данные 4252 больных СД2, их средний возраст составлял 68,9 лет, средний уровень гликированного гемоглобина (НbA1c) – 7,4±1,6%, средняя длительность заболевания – 10,4±2,9 года. В контрольной группе средний возраст больных составил 69,5 года. Результаты нейропсихологического тестирования больных СД2 были статистически значимо хуже, чем у пациентов без диабета по всем тестам – Digit Symbol Substitution test и TMT часть А (характеризуют скорость когнитивных процессов), Rey Auditory Verbal Learning Test (запоминание слов на слух/память), TMT часть В (оперативная память/управляющие функции). Также установлено, что состояние когнитивных функций не зависело от длительности СД и величины индекса массы тела, но более высокие уровни HbA1c были статистически значимо взаимосвязаны со снижением скорости когнитивных процессов (R2 0,41–0,73, P<0,01) и ухудшением оперативной памяти/управляющих функций (R2=0,62, P<0,001). В свете вышеизложенного следует также процитировать результаты крупного рандомизированного клинического исследования ACCORD-MIND (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Memory in Diabetes) [38], в котором изучали возможную взаимосвязь между уровнем HbA1c и возникновением КН у пациентов с СД2. Выборка составила 2977 человек, страдающих СД в среднем порядка 10 лет, медиана возраста пациентов на момент рандомизации – 62,5 года. Оценка когнитивных функций в этом исследовании включала широкий спектр тестов (the Digit Symbol Substitution Test (DSST), Mini-Mental State Examination (MMSE), Rey Auditory Verbal Learning Test, тест Струпа). В результате был сделан вывод о том, что у больных СД2 более высокие уровни HbA1c были статистически значимо взаимосвязаны с более низкими баллами по всем анализируемым параметрам когнитивных тестов.

Патогенетические механизмы развития когнитивных нарушений при сахарном диабете 2 типа

Механизмы, посредством которых СД2 может влиять на возникновение и развитие КН, сложны и многообразны. К наиболее значимым из них относят: нарушение нейрогенеза, нарушение целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), системные воспалительные реакции, гипер- и гипогликемию, инсулинорезистентность (ИР), дисфункцию сосудов микроциркуляторного русла и повышение уровня глюкокортикостероидов [24].

Теория нарушенного нейрогенеза

Нейрогенез в лимбической системе играет ключевую роль в обучении и памяти. Показано, что с возрастом активность нейрогенеза снижается [39]. СД2 способствует прогрессированию дезорганизации процесса нейрогенеза: гипергликемическая среда индуцирует распространение нейронных сетей, но вредит их функционированию. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что нарушение процесса нейрогенеза можно рассматривать как основу когнитивных нарушений и атрофии головного мозга [40].

Деструкция гематоэнцефалического барьера

У пациентов с болезнью Альцгеймера были выявлены различные структурные изменения, обусловливающие нарушение целостности ГЭБ [39]. К ним можно отнести истончение эндотелия, потерю митохондрий и утолщение базальных мембран, последние из которых увеличивают накопление токсичных фокальных Aβ-пептидов. Механические дефекты ГЭБ также приводят к активации действия потенциально патогенных веществ и метаболитов, которые получают непосредственный доступ к веществу головного мозга и повреждают его [40]. СД, индуцирующий дисфункцию ГЭБ, вызывает изменения как барьерных, так и транспортных функций мелких церебральных сосудов, что влечет за собой КН и возникновение деменции [24].

Гипергликемия

Высокая концентрация глюкозы может оказывать токсическое действие на нейроны в мозге посредством нескольких механизмов. Во-первых, осмотические повреждения и окислительный стресс, индуцированные повышенным содержанием глюкозы, стимулируют процесс повреждения нейронов [41]. Считается также, что перманентное поддержание высокого уровня глюкозы приводит к усиленному образованию особых продуктов гликозилирования – Advanced Glycation End products (AGEs), которые могут являться потенциально токсичными для нейронов [40]. Пациенты, страдающие СД2 и деменцией, обладают повышенными уровнями AGEs и гиперактивацией микроглии в центральной нервной системе по сравнению с пациентами с деменцией без СД2. AGEs окисляются свободными радикалами, что приводит к непосредственной дезорганизации нейронных сетей [42]. Функции микроглии являются, безусловно, полезными и неотъемлемыми для нормального функционирования центральной нервной системы. Однако нерегулируемая ее гиперактивация вызывает повреждение нейронов. Существует множество доказательств того, что повышение активности микроглии и резидентных врожденных иммунных клеток в мозге может играть патогенную роль [42]. Это может быть связано с оксидативным стрессом, связанным с уменьшенной антиоксидантной активностью [43]. Предполагается, что она, в свою очередь, является следствием дезактивации митохондрий [44]. Этот процесс рассматривается в качестве основного механизма при различных нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера. Острая гипергликемия связана с изменениями настроения: у испытуемых, в частности, отмечается дисфория и повышение уровня тревоги [45]. Хронические более высокие уровни глюкозы крови оказывают негативное влияние на когнитивные процессы, возможно, опосредованное структурными изменениями связанных с обучением областей мозга [46].

Другим важным фактором возникновения когнитивной дисфункции считается гипогликемия. Так, в 2009 г. было проведено когортное исследование 16 667 человек с СД2, данные об эпизодах гипогликемии которых были собраны из выписок больничных карт. Было выявлено, что пациенты с гипогликемиями в анамнезе имели повышенный риск развития деменции. Причем у тех больных, которые перенесли три и более тяжелых гипогликемических эпизода в течение жизни, частота развития деменции оказалась в 2 раза выше [47]. Наличие эпизодов тяжелой гипогликемии, потребовавших госпитализации или обращения за неотложной помощью, существенно повышает риск развития деменции: при одном эпизоде риск повышается в 1,4 раза, при многократных – в 2,4 раза. Абсолютный риск деменции после тяжелого эпизода гипогликемии увеличивается на 2,4% в год [48]. Оказывают ли влияние на риск развития деменции легкие гипогликемии, остается неясным.

Гипогликемию, в том числе возникающую на фоне приема ЛС, применяемых для лечения СД, рассматривают как один из важнейших факторов, способствующих снижению когнитивных функций – внимания и скорости психомоторных процессов [48]. Неблагоприятное воздействие гипогликемии может быть связано с гибелью нейронов, особенно в нескольких наиболее уязвимых зонах мозга, таких как гиппокамп, а также с активацией свертывающих систем крови (за счет повышения агрегации тромбоцитов и формирования фибриногена) и ишемии [48]. Повреждающее действие гипогликемии, по-видимому, особенно резко выражено у пожилых пациентов, которые в силу более низкого когнитивного (мозгового) резерва и низкой пластичности в меньшей степени способны нивелировать последствия повреждения [48].

Системные воспалительные реакции

Роль воспаления показана в патогенезе СД2 и инсулинорезистентности (ИР) [49]. Предполагается также, что воспалительные реакции играют важную роль и в патогенезе болезни Альцгеймера [23]. Хроническое вялотекущее воспаление – характерный признак данной нозологической формы. Это подтверждается наличием в нейронах увеличенного пула таких провоспалительных цитокинов, как, например, TNF-α [50]. Также сообщается, что повышенные уровни IL-6, TNF и CRP в плазме крови взаимосвязаны с ухудшением когнитивных функций у больных с СД2 [51]. Активация микроглии цитокинами приводит к разрушению функционирующих нейронов. Именно поэтому многие исследователи предполагают, что воспаление является связующим звеном между СД2 и болезнью Альцгеймера [49].

Инсулинорезистентность

Было выявлено, что в нейронах при болезни Альцгеймера развивается ИР [52]. Стимуляция ex vivo рецепторов инсулина в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера показала, что инсулиновая передача сигналов значительно снижается [53]. Более того, в пользу факта ИР в этом случае свидетельствует тот факт, что фосфорилирование субстрата 1 рецептора инсулина происходит на нескольких остатках серина, что, как известно, является особенностью, связанной с ИР [52].

Инсулин имеет множество важных функций в мозге, включая воздействие на когнитивные функции, в том числе память [53]. Дисбаланс глюкозы в крови и ИР могут влиять на синтез ацетилхолина. Ацетилхолинтрансфераза, которая является ферментом, ответственным за синтез ацетилхолина, выделяется в инсулин-рецепторно-позитивные кортикальные нейроны, а инсулин регулирует экспрессию ацетилхолинтрансферазы. Поскольку ацетилхолин является регуляторным нейротрансмиттером когнитивных путей, нарушения, касающиеся его рецепции, могут иметь важное значение для развития нейрокогнитивных расстройств у больных СД2 [54].

Повышение уровня глюкокортикостероидов

Предполагается, что повышенный уровень глюкокортикостероидов способен привести к хроническому повреждению гиппокампа, отрицательно сказывается на функционировании нейронов и тем самым обусловливает снижение когнитивных функций [23].

Дисфункция церебральных сосудов

Дефицит эндотелиальных клеток, возникающий в результате структурных и функциональных изменений в церебральных сосудах ввиду гипергликемии, нарушает работу так называемых нейроваскулярных единиц. Эти явления могут вызывать дегенерацию нейронов вследствие увеличения их восприимчивости к гипоксии и ишемии. Соответственно, нейродегенеративные процессы способны приводить к когнитивным расстройствам [55].

Влияние фармакотерапии сахарного диабета 2 типа на когнитивные функции

Управление диабетом требует высокой степени вовлеченности пациента в ежедневное выполнение многих задач терапевтического характера. Они включают самоконтроль гликемии, здоровое питание, физическую активность, прием медикаментов по назначению врача, распознавание и купирование гипогликемии, гигиену нижних конечностей и т.д. [56]. При СД роль пациента не ограничивается исполнением врачебных предписаний, он фактически становится важным членом команды управления диабетом, что требует специального обучения. Наличие КН требует своевременного выявления, так как это мешает участию пациента в управлении заболеванием [57]. Например, пациент с нарушениями памяти может не ввести очередную дозу инсулина, или, наоборот, ввести ее дважды, или забыть вовремя принять пищу.

Что касается лечения, направленного на снижение уровня глюкозы, рандомизированные контролируемые исследования не выявили дополнительного положительного эффекта интенсивного снижения уровня глюкозы на когнитивное функционирование пациентов с СД2 [58–59]. Cходные данные приведены в кохрейновском систематическом обзоре [5], в который в конечном итоге вошли лишь 2 исследования, где сравнивались результаты интенсивного и стандартного контроля глюкозы у больных СД2 с высоким сердечно-сосудистым риском (в общей сложности в них приняли участие 13 934 пациента). Не обнаружено статистически значимых различий между двумя режимами лечения (интенсивное снижение уровня глюкозы и стандартное) по количеству больных, у которых в конце периода наблюдения (более 5 лет) отмечалось когнитивное снижение (на 3 и более баллов по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE)) – относительный риск (ОР) 0,98; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,88–1,08; одно исследование; n=11,140). Также не выявлено различий между группами по частоте деменции (ОР 1,27; 95% ДИ 0,87–1,85; одно исследование; n=11,140). У пациентов в группе интенсивного контроля глюкозы обнаружено большее количество эпизодов тяжелой гипогликемии по сравнению с группой стандартного контроля (ОР 2,18; 95% ДИ 1,52–3,14; 2 исследования; n=12,827), что, по мнению авторов, оказало влияние на результаты [5].

Целью крупного метаанализа Tuligenga [60] также являлось сравнение влияния интенсивного и стандартного гликемического контроля на КН у больных СД2. В общей сложности в метаанализ были включены данные 24 297 пациентов из пяти рандомизированных клинических исследований. Период наблюдения в этих исследованиях варьировал от 3,3 до 6,2 лет, средний возраст участников при рандомизации – от 59 до 70 лет, а длительность СД2 – от 5,4 до 10,8 лет (4 из 5 исследований). Лишь одно исследование включало пациентов с впервые выявленным СД2. Уровень HbA1c участников составил в среднем около 7%. Результат объединенного анализа показал, что интенсивный гликемический контроль не был связан с замедлением развития КН по сравнению со стандартным гликемическим контролем. По результатам метаанализа был сделан вывод о том, что интенсивный гликемический контроль не должен рекомендоваться для профилактики когнитивного снижения у пациентов с СД2, потому что доказательства его эффективности отсутствуют. Кроме того, использование интенсивной противодиабетической терапии приводит к увеличению риска гипогликемии, что связано с увеличением риска развития когнитивных расстройств.

В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) [61] приняли участие 10 320 пациентов старше 50 лет (средний возраст 63,3±6,7 лет) с преддиабетом и СД2 (впервые выявленный СД2, или СД2 на ранней стадии, т.е. без медикаментозной сахароснижающей терапии, или лечение одним пероральным сахароснижающим препаратом) с высоким сердечно-сосудистым риском. Согласно факториальному дизайну 2х2 исследования ORIGIN, пациенты были рандомизированы на группы стандартной терапии плюс омега-3 жирные кислоты или плацебо, а также на группы, в которых титровалась доза инсулина гларгин до целевого уровня гликемии натощак (5,3 ммоль/л) плюс омега-3 жирные кислоты или плацебо. Одной из целей исследования было определение влияния различных видов терапии на когнитивные способности участников. При анализе динамики показателей углеводного обмена отмечено, что через год средний уровень глюкозы плазмы натощак в группе пациентов, получавших инсулин гларгин, составил 5,2 ммоль/л против 6,0 ммоль/л в группе стандартного лечения. Уровень HbA1c в группе инсулина гларгин снизился с 6,4% до 5,9% к концу первого года исследования. В группе стандартной терапии на данном этапе наблюдения этот показатель снизился до 6,2%, различие между группами составило 0,3% (р<0,001). Не было выявлено статистически значимой разницы в скорости изменения когнитивных функций между группой получавших инсулин гларгин (более интенсивный контроль глюкозы) и находящимися на стандартной терапии (для MMSE p=0,39, для DSS p=0,34).

Следовательно, имеющиеся результаты свидетельствуют в пользу того, что у больных СД2 интенсивный контроль уровня глюкозы в плазме не влияет на скорость прогрессирования КН и риск деменции. Тем не менее, некоторые препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, могут улучшить когнитивные функции вне зависимости от снижения уровня глюкозы, то есть, по-видимому, посредством других дополнительных механизмов действия [22]. Поскольку большинство пациентов с СД2 получают различные противодиабетические ЛС, очень важно понимать меру их влияния на когнитивные функции [62].

Препараты инсулина

В ряде исследований получены данные о потенциальных положительных эффектах препаратов инсулина на когнитивные функции [20, 56, 63]. Считается, что инсулин уменьшает внутриклеточное содержание амилоида, способствует гипофосфорилированию, которое стабилизирует микротрубочки, способствуя полимеризации тубулина. Эти эффекты уменьшают нейрональную альтерацию при деменции [20]. Данный факт подтверждается в исследовании Reger и соавт. [63], в котором участвовали 26 пациентов с болезнью Альцгеймера и 35 здоровых добровольцев (группа контроля). Было показано, что инсулинотерапия статистически значимо улучшает показатели, характеризующие когнитивные функции.

Часто фармакотерапия инсулином бывает комплексной. У людей с СД2 инсулиновая терапия обычно инициируется с использованием базального применения инсулина в дополнение к пероральным или неинсулиновым инъекционным ЛС. Факторы, которые следует учитывать при фармакотерапии инсулином, включают риск гипогликемии, стоимость, продолжительность действия и простоту использования. КН могут препятствовать самообслуживанию пациентов, связанному с использованием препаратов инсулина [56]. Важнейшим фактором в заместительной инсулинотерапии у пациентов с СД и КН считают режим его дозирования. Рутинная практика титрования инсулина с целью достижения оптимального утреннего уровня глюкозы в крови натощак в отношении пациентов с КН должна применяться с осторожностью. Такая практика может привести к необоснованному назначению инсулина длительного действия, а пациент с когнитивной дисфункцией способен пропустить вечерний и/или ночной приемы пищи, что приведет к возникновению гипогликемии. Самой безопасной считается та базальная доза инсулина, что позволяет пациенту пропустить питание без возникающей гипогликемии (то есть доза инсулина должна быть безопасной в состоянии голодания). Это можно оценить методом с ночным «базальным тестированием», в рамках которого пациенту предлагается потребить ранний ужин, а вечером и ночью ничего не есть. Затем проводят анализы уровней глюкозы в крови: через 4–5 ч после обеда, в полночь, около 2:00–3:00 ч ночи и после пробуждения. Если уровень глюкозы в крови уменьшается до >30 мг/дл в течение ночи, базальная доза инсулина слишком высока, и ее необходимо уменьшить.

У пациентов с более выраженными КН или деменцией наиболее предпочтительно использование инсулина длительного действия при дозировках, которые не вызывают гипогликемии в сочетании с консервативными фиксированными дозами принимаемой пищи. Уменьшение дозировки инсулина может быть реализовано на основании количества потребляемой пищи (например, 50% рекомендуемой дозы инсулина, если фактическое потребление углеводов составило порядка 50% планируемого) [56].

В кросс-секционном исследовании 2016 г. [13] на фоне терапии инсулином скорость реакции была статистически значимо меньше (р<0,005) по сравнению с пациентами, не получающими инсулинотерапию. Препараты сульфонилмочевины и тиазолидиндионы (ТЗД) были нейтральны в отношении когнитивных функций.

Метформин

Метформин (сахароснижающее ЛС класса бигуанидов) – препарат первой линии фармакотерапии СД2 [64]. Он увеличивает поглощение глюкозы в мышцах при одновременном снижении глюконеогенеза печени. Метформин снижает уровень инсулина [65], воспаление и тромбоз [66] и улучшает чувствительность к инсулину [60], все это указывает на его потенциальные возможности для улучшения когнитивных функций, учитывая патогенетические механизмы их развития при СД. Недавно опубликованные результаты экспериментального исследования указывают на то, что метформин способен индуцировать нейрогенез [67] и поэтому может иметь дополнительные положительные свойства в тех случаях, когда СД2 сочетается с КН или деменцией [68].

Важное значение имеют результаты крупного исследования [69], в котором обработке подверглась медицинская база данных, включающая в себя порядка 800 000 человек. Из этого пула число больных СД старше 50 лет составило 25 393 человека. Период наблюдения составил 8 лет, оценивали новые случаи деменции. Анализировали также группу пациентов без СД. Было показано, что наличие СД2 увеличивает риск развития деменции более чем в 2 раза. У пациентов с СД2 при совместном приеме метформина и производных сульфонилмочевины риск развития деменции статистически значимо (р<0,005) снижался в течение 8 лет на 35% [69].

Влияние метформина на когнитивные функции оценено также в исследовании Pin и соавт. [21, 70], в котором приняли участие пожилые пациенты с СД2. Авторы выявили статистически значимое (p<0,05) снижение риска развития КН при долгосрочном (более 6 лет) лечении метформином по сравнению с группой пациентов, получавших другую сахароснижающую терапию [70]. В плацебо-контролируемом исследовании Date и соавт. [71] участвовали пациенты, страдающие СД2 и депрессивным расстройством. Через 24 нед в группе пациентов, принимающих метформин, отмечено статистически значимое (р<0,05) улучшение познавательных характеристик, оцениваемых по шкале памяти Wechsler-Revised. По результатам же крупного кросс-секционного исследования [13] метформин значимого влияния на когнитивные функции не оказывал.

Необходимо упомянуть, что недавнее исследование на клеточных моделях стало причиной обеспокоенности тем, что метформин способен повышать уровень β-секретазы, тем самым увеличивая генерацию β-амилоидных пептидов, возможно, стимулируя развитие амилоидоза [72]. Результаты же когортного исследования Imfeld и соавт. [73] показали, что пациенты с СД2, получавшие метформин в составе комбинированной терапии, имели немного более высокий риск развития болезни Альцгеймера, чем те, кто этот препарат не получал. Однако такие результаты относительно метформина необходимо интерпретировать с осторожностью, потому что больший риск возникновения болезни Альцгеймера не был подтвержден в анализе подгрупп пациентов, получающих монотерапию метформином. Более того, в исследовании имеются данные о том, что длительность приема метформина не увеличивает риск возникновения КН.

Тиазолидиндионы

ТЗД (розиглитазон и пиоглитазон) еще в доклинических исследованиях продемонстрировали способность улучшать функцию эндотелия и тем самым препятствовать развитию нарушений памяти у лабораторных животных с СД [74]. Результаты первого клинического исследования розиглитазона при болезни Альцгеймера были многообещающими: они показали улучшение памяти у пациентов с легкой и умеренной когнитивной дисфункцией [75]. Однако впоследствии при исследованиях на более крупных выборках пациентов не было выявлено однозначного положительного эффекта розиглитазона на когнитивные функции пациентов с деменцией [76]. Более того, в последующих исследованиях сообщалось, что прием розиглитазона связан с ухудшением когнитивных функций у некоторых пациентов с СД2 [77]. В цитируемом выше кросс-секционном исследовании 2016 г. [13] ТЗД были нейтральны в отношении когнитивных функций. В целом результаты исследований о влиянии препаратов данной группы на когнитивные функции неоднозначны, что определяет необходимость дальнейших исследований.

Производные сульфонилмочевины (гликлазид, глипизид)

Производные сульфонилмочевины по-прежнему широко используются для лечения СД2 [64]. В вышецитируемом крупном тайваньском исследовании [69] было выявлено статистически значимое (р<0,005) снижение риска возникновения деменции у пациентов с СД2 в течение 8 лет на фоне терапии производными сульфонилмочевины и метформином. В кросс-секционном исследовании [13] препараты сульфонилмочевины оказались нейтральны в отношении влияния на когнитивные функции. В целом считается, что препараты сульфонилмочевины должны использоваться с осторожностью у лиц с тяжелой когнитивной дисфункцией. Их действие потенциально способно вызвать гипогликемию, а пациент с деменцией не всегда способен адаптироваться под такую ургентную ситуацию [5, 78].

Ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза)

Ингибиторы α-глюкозидазы не рекомендуются к использованию у людей, страдающих когнитивной дисфункцией. Также значительно ограничивают применение препаратов данной группы их гастроинтестинальные побочные эффекты. Применять их необходимо при каждом приеме пищи, что, во-первых, снижает приверженность пациентов к лечению, а во-вторых, для пациентов с КН может быть затруднительно [56].

Инкретиннаправленная терапия

Среди различных вариантов противодиабетической терапии наиболее перспективной в улучшении когнитивных функций в настоящее время представляется инкретиннаправленная терапия. Рецепторы к глюкагоноподобному пептиду-1 (ГПП-1) и глюкозозависимому инсулинотропному полипептиду (ГИП) экспрессируются не только в поджелудочной железе, но и в ряде других органов. Действия инкретинов на эти рецепторы обусловливают экстрапанкреатические механизмы, участвующие в гомеостазе глюкозы [79, 80]. Инкретины также воздействуют и на головной мозг: периферически секретируемый ГПП-1 способен преодолевать ГЭБ путем пассивной диффузии [81]. Кроме того, в головном мозге небольшое количество ГПП-1 вырабатывается в ядре солитарного тракта, функционируя как нейротрансмиттер [82]. Инкретины, по-видимому, оказывают дополнительные воздействия на головной мозг, которые непосредственно не связаны с метаболизмом глюкозы. В нескольких исследованиях нейронных клеточных линий ГПП-1 индуцировал рост нейронов [83–84]. В одном из исследований было обнаружено, что инфузия ГИП стимулировала пролиферацию нейрональных клеток-предшественников в гиппокампе у крыс [85]. Кроме того, у пациентов с дезорганизацией ГИП-рецепторов возникали нарушения сигнальных путей, приводя к уменьшению нейрональных клеток-предшественников в зубчатой извилине [86]. Эти данные показывают, что инкретины обладают нейротрофическими свойствами.

На сегодняшний день существуют 2 группы средств инкретиннаправленной терапии – это агонисты рецепторов ГПП-1 (эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, дилаглутид) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин) [65].

Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида

В ряде исследований было отмечено, что агонисты ГПП-1 обладают нейропротекторным эффектом на моделях инсульта у животных [87], при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона [88, 89], боковом амиотрофическом склерозе [90] и болезни Хантингтона [91]. В крупном ретроспективном анализе обнаружено улучшение результатов когнитивных тестов у больных с болезнью Паркинсона и СД2, получавших терапию эксенатидом, по сравнению с контрольной группой, пациенты которой получали стандартную противодиабетическую терапию (бигуаниды, препараты сульфонилмочевины) [92].

Следует также упомянуть результаты недавно опубликованного исследования 19 больных СД2, страдающих также депрессивным или биполярным расстройством, вызывающим КН. Исходно и спустя 4 нед терапии лираглутидом (аналог ГПП-1) авторы оценивали когнитивные функции с использованием ряда когнитивных тестов (TMT B (Trail Making Test-B), Digit Symbol Substitution Test, Rey Auditory Verbal Learning Test, тест Струпа) и отметили статистически значимое (p<0,001) улучшение когнитивных функций на фоне лечения лираглутидом [93].

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа

Имеются данные экспериментальных и клинических исследований, что некоторые ингибиторы ДПП-4, особенно ситаглиптин, имеют положительное влияние на когнитивные функции [94–101].

Так, в проспективном исследовании [94] приняли участие 253 пациента с СД2, в том числе 52 с сопутствующей болезнью Альцгеймера. Было обнаружено, что терапия ситаглиптином статистически значимо (р=0,034) улучшала когнитивные функции пациентов с СД2. При этом у пациентов без сопутствующей болезни Альцгеймера в конце периода наблюдения на фоне терапии ситаглиптином или инсулином отмечены лучшие результаты по шкале оценки когнитивных функций по сравнению с пациентами, получавшими иные сахароснижающие препараты (метформин) (р=0,024). В подгруппе пациентов с СД2 и болезнью Альцгеймера, получавших ситаглиптин, также отмечено статистически значимое улучшение когнитивных функций. Аналогично в конце периода наблюдения различия между группами (группа ситаглиптина и группа пациентов, получающих метформин) оказались статистически значимы. Авторами был сделан вывод о том, что терапия ситаглиптином может приводить к улучшению когнитивных функций у пожилых пациентов с СД2.

Механизмы положительного влияния ситаглиптина на головной мозг были изучены в ряде экспериментальных исследований [95–97]. Так, Amico и соавт. [95] выявили, что лечение ситаглиптином противодействовало, во-первых, ухудшению памяти лабораторных животных в условиях стресса, во-вторых, индуцировало увеличение в головном мозге уровня ГПП-1, в-третьих, значительно сокращало количество повреждений и выраженность воспалительных процессов в веществе головного мозга, а также уменьшало количество отложений депозитов β-амилоида. Авторы сделали вывод, что ингибирование эндогенных ферментов ДПП-4 ситаглиптином может значительно замедлить темпы прогрессирования некоторых форм болезни Альцгеймера [95]. Результаты британского исследования [96] показали, что терапия ситаглиптином способна нивелировать нарушение памяти у мышей с ожирением, улучшает чувствительность тканей к инсулину, стимулирует нейрогенез и уменьшает окислительный стресс в гиппокампе. Согласно полученным результатам, ситаглиптин уменьшал повреждение гиппокампа, вызванное СД, подавлял активность провоспалительных цитокинов. Авторы также обнаружили антиоксидантный и антиапоптотический потенциалы ситаглиптина. Все полученные данные свидетельствуют о том, что ситаглиптин, помимо основного сахароснижающего действия, обладает дополнительными нейропротективными свойствами, которые, вероятно, опосредуются его антиоксидантными, противовоспалительными и антиапоптотическими механизмами.

Считается, что снижение цереброваскулярной реактивности (ЦВР) связано с повышенным риском развития инсульта, в свою очередь, снижение ЦВР часто возникает у больных СД [97]. По данным проспективного исследования А.Е. El-Sahar и соавт. [97], у пациентов с недавно диагностированным СД2 комбинация метформин+ситаглиптин оказывает благоприятное влияние на ауторегуляцию сосудов головного мозга, повышая ЦВР, что потенциально способно уменьшить риск возникновения КН и инсульта.

В настоящее время в России имеется препарат Янувия (фирма Merck Sharp & Dohme B.V., Нидерланды) – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие действующее вещество ситаглиптин 100 мг. Также в распоряжении врачей РФ имеется фиксированная комбинация Янумет (действующие вещества: ситаглиптин, метформин, фирма Merck Sharp & Dohme B.V., Нидерланды). Препарат в форме таблеток со стандартным высвобождением производится в следующих дозировках: 850 мг метформина + 50 мг ситаглиптина, 1000 мг метформина + 50 мг ситаглиптина и 500 мг метформин + 50 мг ситаглиптина. Препарат принимают 2 раза в сутки во время еды. Препарат в форме таблеток с пролонгированным высвобождением (Янумет Лонг) в дозировке 500 мг + 50 мг, 1000 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг. Препарат с дозировкой 500 мг + 50 мг или 1000 мг + 50 мг следует принимать по 2 таблетки одновременно 1 раз в сутки; 1000 мг + 100 мг – по 1 таблетке 1 раз в сутки, во время еды, желательно вечером. Для обеспечения пролонгированного высвобождения метформина перед проглатыванием таблетки ее не следует делить, разламывать, раздавливать или разжевывать.

В отношении другого представителя группы ингибиторов ДПП-4, вилдаглиптина, в настоящее время имеются данные лишь одного клинического исследования, в котором приняли участие всего 10 больных СД2 пожилого возраста [98]. Это было проспективное наблюдательное исследование, в котором пациентам, уже получающим противодиабетическую терапию метформином, добавляли вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки. Перед добавлением вилдаглиптина и в конце периода наблюдения (в среднем 10,9±3,7 мес) оценивали когнитивные функции пациентов с помощью шкалы MMSE и теста рисования часов. Согласно полученным результатам, вилдаглиптин не оказывал влияния на когнитивные функции больных СД2.

Chen и соавт. [99] изучали влияние еще одного представителя класса ингибиторов ДПП-4 – алоглиптина на когнитивные функции у 100 пациентов с диабетической нефропатией и наличием, по данным магнитно-резонансной томографии, так называемых «немых» инфарктов головного мозга. Через 6 мес лечения алоглиптином авторы отметили статистически значимое увеличение интегрального показателя когнитивных функций по тесту MoCA, что может свидетельствовать о положительном влиянии алоглиптина на интеллект больных СД2.

В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании CAROLINA (CARdiOvascular safety of LINAgliptin), продолжающемся в настоящее время, предусмотрено специальное субисследование, в котором будут изучены эффекты линаглиптина (5 мг) в сравнении с глимепиридом (1–4 мг) на степень когнитивного снижения (через 160 нед и в конце периода наблюдения) больных СД2 [100]. В этом исследовании участвуют 6042 пациента с СД2, когнитивные функции оценивают с помощью опросника Mental State Examination (MMSE), одним из критериев включения в субисследование по когнитивным функциям является исходное количество баллов по MMSE ≥24.

Также заслуживают упоминания результаты исследования, в котором участвовали 240 пожилых больных СД2 [101]. После 2 лет терапии улучшение когнитивных функций наблюдалось только в группе пациентов, получающих фармакотерапию метформином совместно с ингибиторами ДПП-4, в отличие от группы сравнения (метформин в комбинации с производными сульфонилмочевины), несмотря на то, что обе группы продемонстрировали аналогичное улучшение состояния метаболизма глюкозы. Кроме того, только в группе ингибиторов ДПП-4 наблюдалось уменьшение частоты возникновения бессимптомной гипогликемии. Улучшение когнитивных функций на фоне лечения ингибиторами ДПП-4 авторы объясняют влиянием ГПП-1 на процессы метаболизма в нейронах, в частности, стимулированием роста нервной ткани, а также их нейропротекторными свойствами, которые заключаются в препятствовании оксидативному стрессу и связанной с ним гибели клеток.

В контексте влияния противодиабетических ЛС на когнитивные функции нельзя не упомянуть группу ингибиторов натриево-глюкозного котранспортера 2 типа. Однако в настоящее время существуют данные лишь единичных экспериментальных исследований [102–103], которые позволяют предположить, что представители этой группы пероральных противодиабетических ЛС обладают определенными нейропротективными свойствами, что, возможно, будет способствовать улучшению когнитивных функций. Для подтверждения этой гипотезы необходимо проведение клинических исследований.

Заключение

Таким образом, СД2 является одним из главных факторов риска развития КН и деменции. При СД2 особенно сильно страдают управляющие функции, внимание и скорость когнитивных процессов. Сегодня известно много патогенетических механизмов влияния СД на развитие КН и деменции, они сложны и многообразны. К наиболее значимым из них относят нарушение нейрогенеза, нарушение целостности ГЭБ, системные воспалительные реакции, гипер- и гипогликемию, ИР, дисфункцию сосудов микроциркуляторного русла и повышение уровня глюкокортикостероидов.

Рандомизированные контролируемые исследования и метаанализы не выявили дополнительного положительного эффекта интенсивного снижения уровня глюкозы по сравнению со стандартным снижением на когнитивные функции больных СД2, риск развития у них КН и деменции. В то же время некоторые противодиабетические ЛС могут улучшить когнитивные функции пациентов вне зависимости от снижения уровня глюкозы, то есть, по-видимому, посредством других дополнительных механизмов действия. Такие эффекты в настоящее время выявлены у ряда препаратов инкретиннаправленной терапии, включая эксенатид, лираглутид, и отдельных представителей класса ингибиторов ДПП-4, прежде всего ситаглиптина. Поскольку большинство пациентов с СД2 получают различные противодиабетические ЛС, важно понимать меру их влияния на когнитивные функции, что позволит улучшить качество жизни больных СД2 и их приверженность к проводимой терапии.

Дополнительная информация

Финансирование работы. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи осуществлены при спонсорской поддержке «МСД Фармасьютикалс».

Конфликт интересов. Кампания ООО «МСД Фармасьютикалс» предоставляла источники первичной информации для анализа по запросу исследовательского коллектива.

Участие авторов. Остроумова О.Д. – разработка дизайна, набор материала, анализ и интерпретация результатов, написание текста; Ших Е.В. – разработка дизайна, набор материала, анализ и интерпретация результатов, написание текста; Суркова Е.В. – разработка дизайна, набор материала, анализ и интерпретация результатов, написание текста; Реброва Е.В. – разработка дизайна, набор материала, анализ и интерпретация результатов, написание текста; Борисов М.С. – набор материала, формирование базы данных, написание текста. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.