Анализ эффективности и безопасности эвоглиптина по сравнению с ситаглиптином при добавлении к монотерапии метформином в русско-корейской популяции. Результаты исследования ЭВОКОМБИ

В современных алгоритмах лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) ранняя интенсификация с добавлением второго препарата при недостаточной эффективности метформина и ранняя комбинированная терапия для пациентов с HbA1c<7,5% стали важными опциями достижения и сохранения гликемического контроля. Оптимальными признаны те комбинации, которые воздействуют на основные патогенетические механизмы СД2: инсулинорезистентность (метформин) [1] и нарушение секреции инсулина и глюкагона, на которую оптимальное воздействие оказывают препараты с инкретиновой активностью, в частности ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) [2].

В настоящее время в РФ зарегистрирован целый ряд лекарственных препаратов из группы иДПП-4: ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин и алоглиптин. Для оптимизации выбора препаратов в условиях наличия нескольких представителей класса важно иметь информацию по сравнению эффективности и безопасности отдельных препаратов класса между собой. В то время как для всех перечисленных препаратов были неоднократно представлены результаты клинических исследований, оценивавших их эффективность как в монотерапии [3–7], так и в комбинации с другими препаратами [8–12], прямые сравнительные исследования различных глиптинов носят единичный характер. Сравнение препаратов в основном представлено в мета-анализах. В ряде мета-анализов отмечена несколько большая эффективность ситаглиптина и вилдаглиптина по сравнению с другими препаратами этой группы как в монотерапии [13], так и в комбинации с метформином [14].

В мета-анализе Craddy и соавт., сравнившем эффективность всех выше упомянутых иДПП-4 (алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин) (табл. 1) [15], было продемонстрировано сопоставимое абсолютное снижение уровня HbA1c в пределах 0,45–0,59% при сопоставимом риске развития гипогликемического эпизода. Эффективность сочетания различных иДПП-4 и метформина также была сопоставима (см. табл. 1). При этом, согласно данным мета-анализа, прием иДПП-4 в качестве терапии второй линии на фоне приема метформина по сравнению с монотерапией метформином позволял достичь дополнительного снижения HbA1c в среднем на 0,48–0,70%. По результатам настоящего мета-анализа были также получены данные о нейтральности иДПП-4 в отношении массы тела как в монотерапии, так и в сочетании с метформином (см. табл. 1) [15]. В то же время следует иметь в виду, что валидность результатов мета-анализов эффективности иДПП-4 ограничена тем, что выраженность гипогликемического эффекта иДПП-4 прямо коррелирует с исходным уровнем HbA1c в связи с глюкозозависимым влиянием препаратов на секрецию инсулина, т.е. абсолютное снижение HbA1c зависит от его исходного уровня и индекса массы тела (ИМТ) [16]. В вышеупомянутом мета-анализе в исследования также включались пациенты с разной медианой массы тела, что могло повлиять на результаты (см. табл. 1).

Таблица 1. Сравнительный анализ эффективности отдельных ингибиторов дипептидил пептидазы 4 в монотерапии и комбинации с метформином, все значения – среднее взвешенное (95% доверительный интервал). Адаптировано из Craddy и соавт. [15]

Примечание: *Средневзвешенное значение.

Таким образом, сложность непрямых сравнений эффективности отдельных препаратов обусловлена и влиянием других факторов, детерминирующих эффективность данных препаратов – этническая принадлежность [17], возраст пациента [18, 19], длительность течения диабета [20], выраженность инсулинорезистентности [21] и другие.

Все это свидетельствует в пользу необходимости проведения прямых сравнительных исследований, которые в настоящее время носят единичный характер (ситаглиптин и саксаглиптин [22], ситаглиптин и вилдаглиптин [23]). Эти прямые сравнения продемонстрировали либо сопоставимую [23]), либо лучшую [22] эффективность ситаглиптина и вилдаглиптина. Это позволяет рассматривать их в качестве эталонных препаратов, в основном ситаглиптин, зарегистрированный в большинстве стран мира, в прямых сравнительных исследованиях по оценке эффективности вновь регистрируемых представителей класса иДПП-4.

Эвоглиптин – новый селективный ингибитор ДПП-4, обеспечивающий сопоставимое с ситаглиптином (>80%) ингибирование фермента в течение 24 ч [24]. Пиковая концентрация в крови достигается через 5 ч после приема препарата, период полувыведения составляет 36–39 ч. В южнокорейской популяции пациентов с СД2 было проведено исследование по сравнению эффективности и безопасности монотерапии эвоглиптином в дозировках 2,5 мг, 5 мг, 10 мг один раз в день в сравнении с плацебо. Средний уровень гликемии натощак у пациентов был 8,28 ммоль/л, средний HbA1c – 7,6%, период терапии эвоглиптином составил 12 нед, после чего оценивались конечные точки. По результатам было продемонстрировано клинически и статистически значимое снижение уровня HbA1c на 0,46%, 0,57% и 0,51% по сравнению с плацебо в группах на 2,5, 5 и 10 мг эвоглиптина соответственно; эффективность, зарегистрированная при приеме различных дозировок препарата, статистически не различалась. Препарат не оказывал существенного влияния на массу тела пациентов и значимо улучшал секрецию инсулина [25].

В исследовании Oh и соавт. были оценены эффективность и безопасность эвоглиптина у пациентов с СД2 при различной выраженности почечной дисфункции. Плазменная концентрация эвоглиптина и степень ингибирования активности ДПП-4 увеличивались по мере снижения почечной функции. Средняя область под кривой в период от 0 до 120 ч после однократного приема препарата увеличилась в 1,2, 1,8 и 1,98 раз при легкой, умеренной и тяжелой хронической почечной недостаточности (ХПН) соответственно по сравнению с группой с сохранной функцией почек. Между тем клинически значимых изменений эффективности и безопасности эвоглиптина продемонстрировано не было [26].

Цель

Оценить эффективность и безопасность эвоглиптина 5 мг («Донг-А СТ Ко., Лтд», Южная Корея/ООО «ГЕРОФАРМ», Россия) при добавлении к терапии метформином у пациентов с СД2 с неадекватным контролем гликемии. В настоящем исследовании впервые было проведено сравнение эффективности эвоглиптина (5 мг) и ситаглиптина (100 мг) в комбинации с метформином с включением в исследуемую популяцию пациентов из разных этнических групп (Южная Корея и РФ).

Методы

Дизайн исследования

Настоящее исследование было спланировано как международное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование в параллельных группах с активным контролем (2 группы в соотношении 1:1).

Критерии соответствия

Критерии включения

В исследование были включены (1) подписавшие информированное добровольное согласие (2) мужчины и женщины в возрасте от 18 лет с подтвержденным диагнозом СД2, (3) с уровнем гликированного гемоглобина на скрининге в пределах 6,5–11,0%, (4) получающие монотерапию метформином в дозе не менее 1000 мг в сутки как минимум в течение 3 мес и последние 6 нед до скрининга, (5) ИМТ которых во время скрининга находился в пределах 20–40 кг/м2; (6) все пациенты подписали согласие придерживаться барьерных методов контрацепции с момента подписания информированного добровольного согласия до окончания участия в исследовании.

Критерии невключения

(1) Уровень глюкозы в плазме натощак ≥15 ммоль/л на скрининге. (2) СД1, вторичный сахарный диабет, гестационный сахарный диабет. (3) Инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в течение последних 6 мес. (4) Хроническая сердечная недостаточность III или IV класса (по NYHA), цирроз печени, заболевания желчного пузыря, акромегалия, астма, аллергические заболевания кожи, дисфункция щитовидной железы с аномальным уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) на скрининге. (5) Коронарное шунтирование, резекция отделов желудочно-кишечного тракта в анамнезе. (6) Показатели аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающие верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза. (7) Показатель креатинфосфокиназы (КФК), превышающий верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза, с симптомами одышки и боли в груди. (8) Уровень креатинина в сыворотке крови превышающий 132,6 мкмоль/л у мужчин или 123,8 мкмоль/л у женщин). (9) Триглицериды натощак >4,52 ммоль/л. (10) Пациенты, принимающие в настоящее время оральные контрацептивы, кортикостероиды, варфарин, дигоксин, ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4. (11) Предшествующая терапия инсулином или аналогами глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) (в исключительных случаях могли быть включены пациенты, получающие инсулин не более 2 нед в связи с оперативным вмешательством или обследованием) или тиазолидиндионами, или иДПП-4 в течение 6 мес перед скринингом. (12) Анамнестические сведения о злоупотреблении алкоголем или лекарственными препаратами в течение 2 мес до скрининга. (13) Участие в клиническом исследовании препаратов в течение 2 мес до начала исследования. (14) Беременные и кормящие женщины. (15) Любые другие состояния, по обоснованному мнению врача-исследователя, затрудняющие участие пациента в исследовании. (16) Аллергические реакции к компонентам препарата Янувия® (ситаглиптин).

Условия проведения

Исследование было проведено на базе 33 клинических центров, 6 из которых расположены на территории Российской Федерации, 27 – на территории Южной Кореи.

Продолжительность исследования

План исследования включал скрининг продолжительностью 2 нед и период лечения, составивший 24 нед. Схема проведения исследования приведена на рис. 1.

Рис. 1. Схема проведения исследования.

Описание медицинского вмешательства

Все пациенты, соответствовавшие критериям включения и не имевшие критериев невключения, были рандомизированы в две группы с использованием метода стратификационной рандомизации в зависимости от значения гликированного гемоглобина HbA1c при скрининге (HbA1c<8,5% или HbA1c≥8,5%). На протяжении периода скрининга все пациенты продолжали принимать метформин в той же дозе, в которой принимали препарат до скрининга. В дальнейшем пациенты продолжали принимать метформин, а также начинали прием исследуемого препарата (эвоглиптин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг) или препарат сравнения (ситаглиптин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг) в сочетании с плацебо. Посещение исследовательского центра было запланировано для пациентов с 6-недельным интервалом, при этом при каждом посещении центра врач-исследователь производил контроль за соблюдением рекомендуемой диеты и физической активности, мониторинг сопутствующей терапии, физикальный осмотр, оценку ИМТ, измерение жизненно важных показателей (артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхательных движений), клинического и биохимического анализа крови, общего анализа мочи, уровня HbA1c, концентрации глюкозы в плазме натощак и регистрацию нежелательных явлений.

Условия досрочного прекращения терапии

Пациент мог досрочно прекратить участие в исследовании, если: (1) потребовал прекращения участия в исследовании (отзыв информированного согласия или отказ от посещения клинического центра); (2) принял лекарственный препарат, который, как ожидалось, мог повлиять на оценку эффективности и безопасности исследуемого препарата, без назначения главного исследователя; (3) было трудно продолжить участие в исследовании из-за серьезной нежелательной реакции или клинически значимого отклонения в лабораторных анализах, в том числе развития острого панкреатита на фоне лечения. Пациенты также выбывали из исследования, если (4) на фоне резервного лечения (глимепирид) в течение 2 нед содержание глюкозы в крови натощак превышало 15,0, 13,3 и 11,1 ммоль/л после визитов 2, 4 и 5 соответственно; если (5) на фоне лечения у пациента однократно был зарегистрирован эпизод тяжелой или симптоматической гипогликемии или двукратно – эпизоды бессимптомной гипогликемии; если (6) исследователь принял решение о прекращении участия пациента в исследовании.

Основной исход исследования

Первичной конечной точкой в настоящем исследовании являлось изменение уровня HbA1c (%) на 24-й неделе по сравнению с исходными значениями. При этом для доказательства не меньшей эффективности препарата эвоглиптин по сравнению с препаратом ситаглиптин по данному показателю было необходимо, чтобы верхняя граница 95% двустороннего доверительного интервала (ДИ) для средней разницы между группами изменения уровня HbA1c на 24-й неделе по сравнению с исходными значениями не превышала 0,35%.

Дополнительные исходы исследования

Вторичными конечными точками в настоящем исследовании являлись: (1) изменение концентрации глюкозы в плазме натощак (FPG) на 24-й неделе по сравнению с исходным значением; (2) изменение параметров липидного профиля (общий холестерин, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), триглицериды (ТГ), свободные жирные кислоты (СЖК)) на 24-й неделе по сравнению с исходными значениями; (3) доля пациентов, достигших уровня HbA1c≤6,5% на 24-й неделе лечения; (4) количество случаев, требующих проведения немедленной коррекции гипергликемии; (5) изменение уровня базального инсулина и С-пептида на 24-й неделе относительно исходного уровня; (6) изменение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR на 24-й неделе относительно исходного уровня; (7) изменение индекса функции β-клеток поджелудочной железы HOMA-β на 24-й неделе относительно исходного уровня; (8) изменение индекса QUICKI на 24-й неделе относительно исходного уровня; (9) изменение массы тела на 24-й неделе по сравнению с исходным значением; (10) изменение показателя среднесуточной глюкозы в крови (MDG) на 24-й неделе по сравнению с исходным значением.

Оценка безопасности

Критериями оценки безопасности в настоящем исследовании являлись: (1) частота и тяжесть возникновения нежелательных явлений; (2) изменения в показателях физикального осмотра; (3) изменение жизненно важных показателей относительно исходного уровня; (4) изменение инструментальных показателей (ЭКГ в 12 отведениях) относительно исходного уровня; (5) частота возникновения эпизодов гипогликемии (уровень глюкозы в плазме <3,9 ммоль/л); (6) изменения показателей клинического и биохимического анализов крови и общего анализа мочи относительно исходного уровня.

Анализ в подгруппах

Анализ подгрупп проводился для первичной точки эффективности – изменения уровня HbA1c и вторичной точки эффективности – изменения уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) на FA-множестве по 5 факторам: уровню HbA1c на скрининге (HbA1c<8,5% и 8,5%), полу, возрасту (до 65 лет, 65 лет и старше на момент скрининга), ИМТ (≤25, >25 на момент скрининга), а также по стране проведения исследования (Россия, Южная Корея).

Методы регистрации исходов

Физикальный осмотр и лабораторно-инструментальное обследование пациентов производились по стандартным протоколам.

Определение среднесуточной глюкозы в крови было проведено по показателям уровня глюкозы в крови, регистрируемым в дневнике самоконтроля пациента. Cреднесуточный уровень глюкозы – это среднее значение измерений уровня глюкозы, выполненных 7 раз в день (перед каждым приемом пищи, через 2 ч после каждого приема пищи и перед сном) в один из 7 дней до дня визита с использованием глюкометра. Данные включались в анализ только при наличии всех 7 измерений уровня глюкозы на Неделе 0 и на Неделе 24.

Индекс HOMA-IR рассчитывался по формуле:

$HOMA-IR=\frac{глюкоза натощак \left({\displaystyle \frac{ммоль}{л}}\right)*инсулин натощак ({\displaystyle \frac{мкЕд}{мл}}}{22,5}$ 

Индекс НОМА-В рассчитывался по формуле:

$HOMA-B=\frac{20*инсулин натощак \left({\displaystyle \frac{мкЕд}{мл}}\right)}{глюкоза натощак \left({\displaystyle \frac{ммоль}{л}}\right)-3,5}$ 

Индекс QUICKI рассчитывался по формуле:

 $HOMA-B=\frac{1}{\log (инсулин натощак ({\displaystyle \frac{мкЕд}{мл}}\left)\right)+ \log (глюкоза натощак ({\displaystyle \frac{ммоль}{л}})*18)}$

Этическая экспертиза

В РФ все основные документы настоящего исследования (протокол, брошюра исследователя, информированное согласие, документы по страхованию жизни и здоровья пациентов) были одобрены Советом по этике (Заключение заседания Совета по этике № 118 от 02.02.2016 г.). В Корее разрешение Министерства по безопасности пищевых продуктов и медикаментов (Ministry of Food and Drug Safety) на проведение клинического исследования было получено 11.04.2013 г. (Разрешение № 11953). Все Независимые Этические комитеты (НЭК) исследовательских центров также одобрили проведение исследования.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки

Для расчета размера выборки были проанализированы результаты предыдущих исследований 24-недельного применения препаратов из класса иДПП-4. Расчет необходимого количества пациентов был произведен в следующих предположениях: стандартное отклонение изменения уровня HbA1c относительно исходного равно 0,9, граница не меньшей эффективности – 0,35%, уровень значимости – 2,5% (α, односторонний), мощность – 80% (1-β).

Методы статистического анализа данных

Для доказательства не меньшей эффективности препарата эвоглиптин по сравнению с препаратом активного контроля ситаглиптин рассчитывался 95% двухсторонний ДИ для средней разницы изменения HbA1c на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем между группами.

Для анализируемых показателей эффективности и безопасности оценивалась значимость изменений на 24-й неделе относительно исходного уровня внутри каждой группы. В зависимости от типа данных анализ проводился с помощью t-критерия Стьюдента для связанных совокупностей, непараметрического критерия Вилкоксона или непараметрического критерия Манна-Уитни. Сравнение между группами в зависимости от типа данных проводилось с помощью t-критерия Стьюдента для независимых групп, непараметрического критерия Манна-Уитни, точного критерия Фишера или критерия χ2 Пирсона.

Анализ эффективности по первичной конечной точке проводился на множестве, включающем всех рандомизированных пациентов, которые начали прием исследуемого препарата и у которых хотя бы один раз оценивался показатель первичной точки эффективности (Full Analysis Set, FA-множество). Для вторичного анализа было выбрано множество пациентов, завершивших исследование, не получавших «терапию спасения» (глимепирид) и не имевших серьезных отклонений от протокола (Per Protocol Set, РР-множество). Оценка безопасности проводилась на множестве пациентов, рандомизированных в исследование и принявших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, у которых хотя бы один раз оценивались показатели безопасности.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Для доказательства не меньшей эффективности препарата эвоглиптин по сравнению с препаратом ситаглиптин требовалось в общей сложности 208 пациентов (104 пациента в каждой группе); с учетом 35% выбывания пациентов из исследования общее число пациентов составило 320 человек (160 пациентов в каждой группе). Всего было скринировано 348 пациентов, не прошли скрининг 67 участников. Рандомизированы в клиническое исследование 281 участник: 142 пациента в группу, получавшую эвоглиптин и метформин (группа 1), и 139 пациентов в группу, получавшую ситаглиптин и метформин (группа 2). Исследование полностью завершили 132 пациента из группы 1 (93,0%) и 125 пациентов из группы 2 (89,9%); всего – 257 пациентов. Причинами досрочного прекращения участия в исследовании были «отказ пациента» (8 субъектов), возникновение «нежелательного явления» (8 субъектов), отклонение от протокола исследования (5 субъектов) и «решение исследователя» (3 субъекта). Информация о пациентах, рандомизированных в настоящее исследование, представлена в табл. 2.

Таблица 2. Исходные демографические, антропометрические и анамнестические характеристики пациентов, n(%)

Примечания: 1 По причине того, что не все участники смогли предоставить точную дату постановки диагноза, длительность диабета была вычислена по формуле: (год скринингового визита – год постановки диагноза + 1). У 5 участников отсутствуют сведения о дате постановки диагноза (для данного показателя в каждой из групп n = 138)

Пациенты, включенные в исследование в России, по сравнению с пациентами из Южной Кореи на старте терапии имели более высокий уровень гликемии натощак (р=0,039) и более высокую концентрацию С-пептида в крови (р=0,002). ИМТ у российских пациентов был более высоким по сравнению с южно-корейской субпопуляцией (р<0,0001), и дислипидемия была более выражена (р=0,0003 для концентрации общего холестерина; р<0,0001 для концентрации ЛПНП). Субпопуляции не различались по уровню HbA1c и индексам инсулинорезистентности на старте терапии. Пациенты в российской субпопуляции имели более высокую скорость клубочковой фильтрации (р=0,013). Артериальная гипертензия чаще была диагностирована у российских пациентов (р=0,016), которые чаще, чем корейские пациенты, получали терапию ингибиторами АПФ (р<0,0001), при этом контроль артериального давления был удовлетворительным и сопоставимым (р=0,316 для систолического АД и р=0,568 для диастолического АД).

Основные результаты исследования

Результаты данного исследования представлены впервые.

В анализ эффективности по первичной конечной точке вошли данные 274 пациентов (140 субъектов, принимавших эвоглиптин и 134 субъекта, принимавших ситаглиптин). Остальные 7 человек не были включены в Full Analysis Set по причине отсутствия данных о первичной конечной точке.

Изменение HbA1c (%) через 24 нед лечения по сравнению с исходным уровнем составило (среднее ± станд. откл.) -0,58 ± 0,70 в группе пациентов, принимавших эвоглиптин, и -0,61 ± 0,66 в группе пациентов, принимавших ситаглиптин (p<0,0001 – в обеих группах). Различие средних значений между исследуемыми группами в изменении HbA1c на 24-й неделе составило 0,03% [95% ДИ: -0,14; 0,19%], что ниже предела не меньшей эффективности 0,35% и доказывает не меньшую эффективность препарата эвоглиптин по сравнению с препаратом ситаглиптин. Проведенный post-hoc анализ первичной конечной точки с включением принимаемого лекарственного препарата, этнической группы и исследовательского центра в качестве ковариат показал, что и одни из перечисленных ковариат не была статистически значимой (p>0,05). Изменения уровня HbA1c на фоне лечения приведены на рис. 2.

Рис. 2. Изменение HbA1c на фоне лечения (среднее ± стандартная ошибка).

Дополнительные результаты исследования

Доля пациентов, достигших уровня HbA1c≤6,5%

Результаты анализа в РР-множестве показали, что доля пациентов, уровень HbA1c которых был <6,5% через 24 нед лечения, составила 31,67% в группе принимавших эвоглиптин (38 из 120) и 36,61% – в группе принимавших ситаглиптин (41 из 112); статистически значимое различие между группами отсутствовало (p=0,345).

Количество случаев, требующих проведения немедленной коррекции гипергликемии

Мероприятия по немедленной коррекции гипергликемии и последующее назначение терапии спасения (глимепирид) потребовались 2 пациентам, принимавшим эвоглиптин, и не понадобились никому из принимавших ситаглиптин. Риск гипергликемических состояний не отличался между группами (р=0,497).

Лабораторные показатели

Исходные значения и изменения параметров пациентов по лабораторным показателям вторичных конечных точек приведены в табл. 3. Анализ производился на РР-множестве пациентов. В обеих группах было зарегистрировано статистически значимое снижение уровня гликемии натощак и среднесуточной гликемии и возрастание индекса HOMA-β через 24 нед лечения (р<0,0001). У пациентов, получавших ситаглиптин, было также зарегистрировано снижение общей концентрации свободных жирных кислот (р=0,021). Изменение прочих показателей не являлось статистически значимым. Группы не различались ни по одной из вторичных конечных точек.

Таблица 3. Исходные демографические, антропометрические и анамнестические характеристики пациентов

Примечания: «ns» = «non-significant» – статистически значимых различий не выявлено (р>0,05)

1 У части пациентов лабораторный анализ СЖК был проведен с определением СЖК методом газовой хроматографии с масс-селективным детектированием (ГХ-МС) с помощью которого были определены точные концентрации насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот по отдельности, без определения общего показателя СЖК. В связи с этим добавление результатов не представляется корректным, в таблице представлены результаты определения СЖК в РР-множестве 182 пациентов (95 пациентов группы 1 и 87 пациентов группы 2).

Анализ подгрупп

При проведении анализа подгрупп не было выявлено статистически значимых различий в эффективности эвоглиптина и ситаглиптина ни в одной из подгрупп. Результаты анализа подгрупп (медиана, доверительный интервал) приведены в табл. 4 для показателя изменения HbA1c и в табл. 5 – для показателя изменения гликемии натощак.

Таблица 4. Анализ подгрупп для показателя «изменение HbA1c через 24 недели лечения, %»

Таблица 5. Анализ подгрупп для показателя «изменение уровня гликемии натощак через 24 недели лечения, ммоль/л»

С учетом ранее опубликованных данных о большей эффективности иДПП-4 у представителей монголоидной расы [17], дополнительно было проведено сравнение эффективности эвоглиптина в российской и южнокорейской субпопуляциях. При сравнении субпопуляций по вторичным конечным точкам было получено несколько большее снижение уровня гликемии натощак в южнокорейской субпопуляции (р=0,030) при сопоставимом снижении HbA1c (р=0,657). Аналогичные результаты были получены и при сравнении эффективности ситаглиптина в субпопуляциях, что соответствует ранее опубликованным данным.

Нежелательные явления

При проведении анализа безопасности раздельно оценивали частоту возникновения нежелательных явлений (НЯ) и нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Ни одно из серьезных нежелательных явлений (СНЯ) не было определено как возникшее вследствие применения исследуемого препарата.

В группе пациентов, принимавших эвоглиптин, было зарегистрировано статистически значимо больше НЛР (р=0,015), но при этом большинство из них были легкой степени. Было отмечено только 2 случая средней степени тяжести (1 случай в группе пациентов, принимающих эвоглиптин, и 1 случай в группе пациентов, принимающих ситаглиптин). Тяжелых НЛР не отмечалось в обеих группах. Серьезных НЛР выявлено не было. В ходе сравнения между группами пациентов частоты возникновения НЛР не было выявлено статистически значимых различий. Сведения о частоте НЯ, СНЯ, НЛР и наиболее частых НЯ и НЛР приведены в табл. 6.

Таблица 6. Сведения о наиболее частых нежелательных явлениях и нежелательных лекарственных реакциях, возникших при проведении исследования

Примечания: «ns» = «non-significant» – статистически значимых различий не выявлено (р>0,05).

НЯ – нежелательное явление – любое выявленное у субъекта клинического исследования после применения лекарственного продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения медицинское событие, которое может и не иметь причинно-следственной связи с его применением.

СНЯ – серьезное нежелательное явление – любое НЯ, которое вне зависимости от дозы лекарственного продукта привело к смерти, представляло собой угрозу для жизни, потребовало госпитализации или ее продления, привело к стойкой или значительной нетрудоспособности или инвалидности, представляло собой врожденную аномалию или дефект рождения.

НЛР – нежелательная лекарственная реакция – НЯ, для которого нельзя исключить наличие причинно-следственной связи с приемом лекарственного препарата.

За время проведения исследования при приеме эвоглиптина был зарегистрирован 1 эпизод стенокардии (степень тяжести – легкое НЯ), 1 эпизод нестабильной стенокардии (тяжелое НЯ) и 1 случай развития острого инфаркта миокарда (тяжелое НЯ). Связь с приемом препарата отсутствовала во всех трех эпизодах. При приеме ситаглиптина у 1 пациента было зарегистрировано нарушение ритма сердца (легкое НЯ) и у 1 пациента – полная атриовентрикулярная блокада (тяжелое НЯ). Связь с приемом препарата в обоих случаях также отсутствовала.

Поскольку нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта являются в некоторой мере ожидаемым НЯ при приеме инкретиномиметиков, дополнительно был проведен сравнительный анализ частоты возникновения НЯ этой группы в российской и южнокорейской субпопуляциях. Процент пациентов, у которых было зарегистрировано какое-либо НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, диарея, констипация, тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастральной области и другие), был ниже в российской субпопуляции как при приеме эвоглиптина (4% и 14% соответственно, р=0,014), так и при приеме ситаглиптина (3% и 9% соответственно, р=0,014).

Отдельно производился анализ частоты возникновения гипогликемических эпизодов. Между группами лечения не было выявлено статистически значимых различий в частоте возникновения гипогликемии (p=0,365) и ее типов: точно установленной симптоматической гипогликемии (p=0,242), бессимптомной гипогликемии (p=0,618), вероятной симптоматической гипогликемии (p=0,493). Всего были зарегистрированы 1 гипогликемический эпизод в группе эвоглиптина (бессимптомная гипогликемия) и 7 эпизодов – в группе ситаглиптина (3 точно установленных симптоматических гипогликемии, 1 вероятно симптоматическая гипогликемия, 3 бессимптомных гипогликемии). Все эпизоды гипогликемии были зарегистрированы только у пациентов из Южной Кореи. Эпизодов тяжелой гипогликемии за время исследования не наблюдалось.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Результатом рандомизированного с активным контролем двойного слепого исследования III фазы стало получение доказательств не меньшей эффективности нового высокоселективного иДПП-4 эвоглиптина по сравнению с эталонным препаратом ситаглиптином. Важными особенностями этого исследования было включение пациентов различных этнических групп. Как было указано ранее, в литературе имеются данные, продемонстрировавшие большую эффективность иДПП-4 в азиатской популяции [17], что подтвердилось по результатам анализа подгрупп в настоящем исследовании (не исключена роль конфаундинга различий ИМТ на старте терапии). В то же время при сравнении эффективности эвоглиптина и ситаглиптина внутри российской и корейской субпопуляций в отдельности была продемонстрирована равная эффективность эвоглиптина, не меньшая по сравнению с эффективностью ситаглиптина.

Обсуждение основного результата исследования

В исследовании было продемонстрировано улучшение β-клеточной функции, оцененной по индексу НОМА-β, сопоставимое в обеих группах. Параметры, оценивающие инсулинорезистентность (уровень инсулина и С-пептида натощак, индекс HOMA-IR и индекс QUICKI), в обеих группах остались без изменения, как и масса тела пациентов. Данный результат ожидаем, учитывая, что основной точкой приложения иДПП-4 является секреторная функция эндокриноцитов (α- и β-клеток) поджелудочной железы.

Эффекты на другие метаболические параметры – уровень липидов в плазме крови и уровень АД были статистически не значимы и сопоставимы в обеих группах. Единственным отличием было снижение уровня СЖК на терапии ситаглиптином. Повышение уровня СЖК в циркуляции часто выявляется у пациентов с ожирением и может участвовать в формировании периферической (мышечной) инсулинорезистентности [27]. Есть мнение, что их снижение может улучшать чувствительность тканей к инсулину. Между тем, существенных отличий в динамике параметров инсулинорезистентности в данном исследовании выявлено не было. Для уточнения клинической роли изменения концентрации СЖК на фоне терапии иДПП-4 необходимы дополнительные исследования с длительным периодом наблюдения.

В настоящем исследовании также был проведен сравнительный анализ подгрупп с распределением пациентов на страты в соответствии с уже известными предикторами эффективности препаратов группы иДПП-4 (исходный уровень HbA1c, пол пациента, возраст, ИМТ, этническая принадлежность), но статистически значимые различия были только при стратификации по исходному уровню HbA1c.

Сравнение переносимости и безопасности показало сопоставимые результаты в группах исследования. Общее количество нежелательных явлений было несколько выше в группе эвоглиптина, однако все они были легкими. СНЯ не было зарегистрировано ни в одной из групп. Также не было существенных различий по частоте гипогликемий.

Заключение

В настоящем исследовании продемонстрированы не меньшая эффективность и сопоставимая безопасность препарата эвоглиптин в дозе 5 мг один раз в день по сравнению с ситаглиптином 100 мг один раз в день.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Настоящий анализ выполнен в рамках выполнения работ по гранту Российского научного фонда (проект № 17-75-30052) и софинансирования, предоставленного по данному проекту ООО «Герофарм».

Конфликт интересов. Макаренко И.Е. и Леушева В.В. являются сотрудниками ООО «Герофарм».

Бабенко А.Ю., Мосикян А.А., Шляхто Е.В. декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Бабенко А.Ю. – координирующий исследователь двойного слепого рандомизированного клинического испытания по сравнению эффективности и безопасности эвоглиптина 5 мг и ситаглиптина 100 мг, главный исследователь в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова». Корректура и рецензирование первичного текста рукописи; Мосикян А.А. – статистический анализ предоставленных данных (анализ подгрупп), написание первичного текста рукописи; Леушева В.В. – статистический анализ результатов исследования, подготовка статистического отчета; Макаренко И.Е. – обеспечение проведения двойного слепого рандомизированного клинического испытания по сравнению эффективности и безопасности эвоглиптина 5 мг и ситаглиптина 100 мг, подготовка протокола исследования, контроль его проведения в центрах, корректура и рецензирование первичного текста рукописи; Шляхто Е.В. – корректура и рецензирование всех версий рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Благодарности. Авторы выражают благодарность исследователям и исследовательским центрам, принимавших участие в исследовании ЭВОКОМБИ.

На территории Российской Федерации:

1. ГБУЗ города Москвы «Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения города Москвы». Главный исследователь – Анциферов Михаил Борисович, д.м.н., профессор; главный врач ГБУЗ «Эндокринологический диспансер ДЗМ»; профессор ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России.
2. СПб ГБУЗ «Городская больница Святой преподобномученицы Елизаветы» (Елизаветинская больница). Главный исследователь – Ворохобина Наталья Владимировна, д.м.н., профессор; научный консультант эндокринологического отделения СПбГУЗ «Елизаветинская больница»; заведующая кафедрой эндокринологии, профессор ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова.
3. ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова Министерства здравоохранения Российской Федерации. Главный исследователь – Бабенко Алина Юрьевна, д.м.н., доцент кафедры внутренних болезней института послевузовского образования СЗФМИЦ, заведующая НИЛ диабетологии института эндокринологии НМИЦ, заместитель директора института эндокринологии по учебной работе.
4. ФГБУ Национальный медицинский исследовательский эндокринологии Минздрава России. Главный исследователь – Майоров Александр Юрьевич, д.м.н., заведующий отделом прогнозирования и инноваций диабета.
5. Филиал негосударственного частного учреждения здравоохранения «Научный клинический центр» Открытого акционерного общества «Российские железные дороги». Главный исследователь – Войчик Эмма Анатольевна, к.м.н., руководитель эндокринологического центра НУЗ «НКЦ ОАО «РЖД».
6. ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России. Главный исследователь – Петунина Нина Александровна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

На территории Южной Кореи:

7. Больница Канбук Самсунг (Kangbuk Samsung Hospital). Главный исследователь – Сунг-Ву Пак, профессор отделения эндокринологии больницы Кангбук Самсунг (Prof. Sung-Woo Park, Department of Endocrinology, Kangbuk Samsung Hospital).
8. Больница Пресвятого Сердца университета Халлим Кандонга (Hallym University Gangdong Sacred Heart Hospital). Главный исследователь – Ду Ман Ким, профессор отделения эндокринологии и метаболизма больницы Святого Сердца Кандонгу университета Халлим (Prof. Doo Man Kim, Department of Endocrinology and Metabolism, Hallym University Gangdong Sacred Heart Hospital).
9. Медицинский центр Гиль Университета Гачон (Gachon University Gil Medical Center). Главный исследователь – Ки Ёнг Ли, доцент отделения эндокринологии и метаболизма Медицинского центра Гиль Университета Гачон (Assistant Prof. Ki Young Lee, Department of Endocrinology and Metabolism, Gachon University Gil Medical Center).
10. Католический университет Кореи, больница Святой Марии в Сеуле (The Catholic University of Korea Seoul St. Mary's Hospital). Главный исследователь – Кун Хо Юн, профессор отделения эндокринологии и метаболизма больницы Св. Марии Католического Университета Сеула (Prof. Kun Ho Yoon, Catholic University Seoul St. Mary's Hospital).
11. Католический университет Кореи, больница Святой Марии в Пучхоне (Catholic University of Korea Bucheon St. Mary's Hospital). Главный исследователь – Сунг Рэ Ким, доцент отделения эндокринологии и метаболизма больницы Св. Марии Католического университета Бучон (Associate Prof. Sung Rae Kim, Catholic University Bucheon St. Mary's Hospital).
12. Католический университет Кореи, больница Святой Марии в Йеуидо (The Catholic University of Korea Yeouido St. Mary's Hospital). Главный исследователь – Ки Хо Сонг, профессор отделения эндокринологии и метаболизма (Prof. Ki Ho Song, Department of Endocrinology and Metabolism, Catholic University Yeouido St. Mary's Hospital).
13. Больница университета Кёнхи в Кандонге (Kyung Hee University Hospital at Gangdong). Главный исследователь – Кён Чын Ан, профессор отделения эндокринологии больницы университета Кёнхи в Кандонге (Prof. Kyu Jeung Ahn, Department of Endocrinology Gangdong Kyung Нее University Hospital).
14. Больница Кёнбукского национального университета (Kyungpook National University Hospital). Главный исследователь – Ин Кё Ли, профессор отделения эндокринологии больницы Кенбукского национального университета (Prof. In Kyu Lee, Kyungpook National University Hospital).
15. Больница Куро Корейского университета (Korea University Guro Hospital). Главный исследователь – Кунг Мук Чой, профессор отделения эндокринологии и метаболизма больницы Куро Корейского университета (Prof. Kyung Mook Choi, Department of Endocrinology and Metabolism, Korea University Guro Hospital).
16. Больница Мёнджи (Myongji Hospital). Главный исследователь – Джэ Хёк Ли, профессор отделения эндокринологии больницы Мёнгжи (Prof. Jae Hyuck Lee, Department of Endocrinology, Myong Ji Hospital.
17. Медицинский центр Самсунг (Samsung Medical Center). Главный исследователь – Мун Кё Ли, профессор отделения эндокринологии и метаболизма Медицинского центра Самсунг (Prof. Moon Kyu Lee, Department of Endocrinology, Samsung Medical Hospital).
18. Больница Сеульского национального университета (Seoul National University Hospital). Главный исследователь – Кён Су Пак, профессор отделения эндокринологии, метаболизма и внутренних болезней больницы Сеульского университета (Prof. Kyong Soo Park, Department of Endocrinology, Metabolism and Internal Disease, Seoul National University Hospital).
19. Медицинский центр Асан (Asan Medical Center). Главный исследователь – Чун Йол Пак, профессор отделения эндокринологии и метаболизма Медицинского центра Асан (Prof. Joong Yeol Park, Department of Endocrinology and Metabolism, Asan Medical Center).
20. Больница университета Сун Чон Хён, Пучхон (Soon Chun Hyang University Hospital Bucheon). Главный исследователь – Чи О Мок, профессор отделения эндокринологии Сун Чун Хён больницы университета Пучхон. (Prof. Ji Oh Mok, Department of Endocrinology, Bucheon Soonchunhyang University Bucheon Hospital).
21. Больница Северанс, учреждение здравоохранения при университете Йонсей (Severance Hospital, Yonsei University Health System). Главный исследователь – Бон Су Чха, профессор отделения эндокринологии, больница Северанс, учреждение здравоохранения при университете Йонсей (Prof. Bong Soo Cha, Department of Endocrinology, Yonsei University Severance Hospital).
22. Христианская больница Вонджу Северанс (Wonju Severance Christian Hospital). Главный исследователь – Профессор Чхун Хи Чун, Отделение эндокринологии, Христианская больница Вонджу Северанс (Prof. Choon Hee Chung, Department of Endocrinology, Wonju Severance Christian Hospital).
23. Больница общего типа Ыльчи (Eulji General Hospital). Главный исследователь – Кён А Хан, профессор отделения эндокринологии, больница общего типа Ыльчи (Prof. Kyung Ah Han, Department of Endocrinology, Eulji General Hospital).
24. Университет Индже, больница Пусан Пэк (Inje University Busan Paik Hospital). Главный исследователь – Чон Хён Пак, профессор отделения эндокринологии и лечения внутренних болезней, университет Индже больница Пусан Бек (Prof. Jeong Hyun Park, Department of Endocrinology, Internal Medicine, Inje University Busan Paik Hospital).
25. Больница университета Инха (Inha University Hospital). Главный исследователь – Сон Бин Хон, доцент отделения эндокринологии и метаболизма, больница университета Инха (Associate Prof. Seong Bin Hong, Department of Endocrinology and Metabolism, Inha University Hospital).
26. Больница Национального университета Чоннам (Chonnam National University Hospital). Главный исследователь – Мин Ян Чун, профессор отделения эндокринологии и метаболизма, больница Национального университета Чоннам (Prof. Min Young Chung, Department of Endocrinology and Metabolism, Chonnam National University Hospital).
27. Больница национального университета Чеджудо (Jeju National Universiy Hospital). Главный исследователь – Гван Пё Ко, доцент отделения эндокринологии и метаболизма, больница национального университета Чеджу (Prof. Gwan Pyo Koh, Department of Endocrinology and Metabolism, Jeju National University Hospital).
28. Больница Пресвятого Сердца университета Халлим (Hallym University Sacred Heart Hospital). Главный исследователь – Чон Гу Кан, доцент отделение эндокринологии и метаболизма, больница Пресвятого Сердца университета Халлим (Associate Prof. Jun Goo Kang, Department of Endocrinology and Metabolism, Hallym University Sacred Heart Hospital).
29. Больница Кури университета Ханъян (Hanyang University Guri Hospital). Главный исследователь – Чан Пом Ли, профессор отделения эндокринологии и метаболизма, больница Кури университета Ханъян (Prof. Chang Beom Lee, Department of Endocrinology and Metabolism, Hanyang University Guri Hospital).
30. Больница Мокдон женского университета Ихва (Ewha Womans University Mokdong Hospital). Главный исследователь – Ён А Сун, профессор отделения эндокринологии, больница Мокдон, женский университет Ихва (Prof. Yeon Ah Sung, Division of Endocrinology, Ewha Womans University Mokdong Hospita).
31. Университетская больница Конянг (Konyang University Hosptial). Главный исследователь – Кён Ён Пак, профессор отделения эндокринологии, университетская больница Конянг (Prof. Keun Yong Park, Department of Endocrinology, Konyang University Hospital).
32. Больница Пундан Сеульского национального университета (Seoul National University Bundang Hospital). Главный исследователь – Су Лим, доцент отделения эндокринологии, больница Пундан, Сеульский национальный университет (Associate Prof. Su Lim, Department of Endocrinology, Seoul National University Bundang Hospital).
33. Медицинский центр Йоннамского университета (Yeungnam University Medical Center). Главный исследователь – Хён Ву Ли, профессор отделения эндокринологии и метаболизма, Медицинский центр Йоннамского университета (Prof. Hyung Woo Lee, Department of Endocrinology and Metabolism, Yongnam University Hospital).