Неалкогольная жировая болезнь печени: причина или следствие инсулинорезистентности?

Более 30 лет назад Ludwig J. (1980) описал заболевание, сходное с алкогольным стеатогепатитом, у пациентов с сахарным диабетом (СД), не употребляющих алкоголь, и назвал данное заболевание неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) [1]. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самым распространенным хроническим заболеванием печени и приняла масштаб эпидемии, так же как ожирение и СД 2 типа (СД2) [2]. НАЖБП включает в себя спектр заболеваний от жирового гепатоза без признаков воспаления до НАСГ, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [3].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Описанная распространенность НАЖБП широко варьирует в зависимости от изучаемой популяции и от используемого метода диагностики. Распространенность гистологически подтвержденной НАЖБП составляет от 20 до 51%, однако, по данным ультразвукового метода исследования, НАЖБП встречается реже, от 17 до 46% [4]. По данным Dallas Heart Study [5], распространенность НАЖБП, оцениваемая при помощи МР-спектроскопии, составила 31%. Использование только анализа изменения печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) приводит к тому, что НАЖБП диагностируется лишь в 7–11% случаев. По данным практических рекомендаций Американской Ассоциации изучения заболеваний печени 2012 г., распространенность НАЖБП в мире составляет от 6,3 до 33%, НАСГ – от 3 до 5%, а частота цирроза на фоне НАЖБП неизвестна в общей популяции [4]. В 2007 г. в Российской Федерации проведено открытое многоцентровое проспективное исследование DIREGL 01903 [6], направленное на изучение эпидемиологии данного заболевания. Распространенность НАЖБП среди взрослого населения Российской Федерации составила 27%, в том числе 80,3% случаев приходилось на стеатоз печени, 16,8% – на НАСГ и 2,9% – на цирроз печени.

Известно, что 30% пациентов с НАЖБП на стадии компенсированного цирроза достигают стадии декомпенсации через 8–10 лет. В то время как развитие цирроза у пациентов с НАЖБП повышает риск возникновения осложнений, связанных с циррозом, таких как гепатоцеллюлярная карцинома и печеночная недостаточность, ранние стадии фиброза также могут служить предиктором неблагоприятного исхода. В многонациональном исследовании [7], в котором участвовали 619 пациентов с НАЖБП, было продемонстрировано, что степень тяжести фиброза ассоциирована с риском смерти и трансплантации печени.

Печеночный стеатоз связан с кардиоваскулярными заболеваниями и изменениями, включая увеличение толщины комплекса интима-медиа, нарушенную вазодилатацию, опосредованную током крови, увеличение жесткости артериальной стенки, увеличение кальцификации коронарных артерий. Наиболее частыми причинами смерти на фоне НАЖБП являются сердечно-сосудистые заболевания (смертность от 13 до 30%), онкологические заболевания (смертность от 6 до 28%) и смерть, связанная с заболеваниями печени (заболеваемость от 2,8 до 19%) [8]. Однако наличие НАЖБП является не только предиктором сердечно-сосудистых событий, но и оказывается вовлеченной в их патогенез путем секреции гепатокинов – белков, которые влияют на метаболический процесс при помощи аутокринного, паракринного и эндокринного сигналинга.

НАЖБП может сочетаться с алкогольным поражением печени у пациентов с метаболическим синдромом при приеме алкоголя более 60 г/сут для мужчин и более 40 г/сут для женщин, что может привести к более агрессивному течению заболевания [9].

Распространенность НАЖБП при СД изучалась в небольшом количестве исследований и составила 69% по данным ультразвукового метода исследования (10 и 65% по данным протонной МР-спектроскопии) [11]. В связи с тем, что в последние годы отмечен рост заболеваемости НАЖБП при различных нарушениях углеводного обмена, особую актуальность приобрел поиск причинно-следственных связей этих коморбидных заболеваний, новых направлений их диагностики и методов лечения.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ДИАГНОСТИКА И ТЕЧЕНИЕ

Для клинической картины НАЖБП характерно бессимптомное течение, особенно на начальных стадиях заболевания. Иногда на первый план выходят симптомы, характерные для метаболического синдрома: висцеральное ожирение, различные нарушения углеводного обмена, дислипидемия, гипертоническая болезнь. Также пациенты могут предъявлять жалобы неспецифического характера в виде астеновегетативного синдрома (утомляемость, слабость) и дискомфорта в правом подреберье. При объективном осмотре выявляется гепатомегалия, в зависимости от стадии заболевания меняется консистенция ткани печени (от тестоватой до плотной). На стадии цирроза могут быть обнаружены «печеночные знаки», спленомегалия, асцит. В биохимическом анализе крови может быть выявлено повышение печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, билирубина. Однако данные изменения в биохимическом анализе крови не являются обязательными и не всегда коррелируют с тяжестью заболевания. На стадии цирроза печени отмечается снижение уровня альбумина, удлинение протромбинового времени, повышение уровня общего билирубина и международного нормализованного отношения (МНО) [12].

Диагноз НАЖБП правомочен, когда имеются признаки печеночного стеатоза (по данным визуализирующих методов исследования или гистологии) в отсутствие других причин, способствующих накоплению жира в печени, таких как прием алкоголя в гепатотоксичных дозах (т.е. более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 г – для женщин), гепатотоксичных препаратов, наличие вирусных гепатитов или наследственных заболеваний. Если у пациента предполагается наличие НАЖБП, очень важно исключить другие хронические заболевания печени, такие как гемохроматоз, аутоиммунные заболевания печени и болезнь Вильсона. Небольшое повышение ферритина в крови – распространенный признак у пациентов с НАЖБП, который не требует дополнительного исследования уровня сывороточного железа. При повышении ферритина и насыщения трансферрина у пациентов с предполагаемой НАЖБП показано проведение дополнительного исследования, исключающего наследственный гемохроматоз. Повышенный титр аутоантител в ассоциации с другими признаками, предполагающими аутоиммунное заболевание печени (очень высокое повышение аминотрансфераз, высокий глобулин), должны привести к целенаправленному поиску аутоиммунного заболевания печени [4]. Клиническое течение НАЖБП достаточно дихотомично – неалкогольный жировой гепатоз обычно имеет доброкачественное течение, в то время как НАСГ может прогрессировать до цирроза, печеночной недостаточности и рака печени. Биопсия печени является наиболее достоверным методом для выявления наличия стеатогепатита или фиброза у пациентов с НАЖБП, но общеизвестно, что данный метод ограничен в практическом здравоохранении в связи с высокой стоимостью, вариабельностью результатов в зависимости от локализации участка забора материала, инвазивностью и риском осложнений. Уровень печеночных аминотрансфераз и визуализирующие методы исследования (ультразвуковой метод, компьютерная томография и магнитно-резонансный метод) не являются надежными для исключения стеатогепатита и фиброза. Наличие метаболического синдрома является фактором риска и прогнозирует возможность развития стеатогепатита и фиброза у пациентов с НАЖБП; таким образом, данная группа пациентов является целевой для проведения биопсии печени.

Неалкогольный стеатоз печени диагностируется по данным биопсии печени (более 5–10% гепатоцитов имеют признаки стеатоза или стеатоз с внутридольковым воспалением, но в отсутствие баллонной дистрофии) или по данным визуализирующих методов исследования, таких как ультразвуковая диагностика (диффузная гиперэхогенность паренхимы печени и неоднородность ее структуры, нечеткость и/или подчеркнутость сосудистого рисунка, дистальное затухание эхо-сигнала) или протонная магнитно-резонансная спектроскопия (H1-MRS). Однако ни ультразвуковой метод, ни H1-MRS не исключают наличие НАСГ у пациента ввиду оценки только признаков стеатоза [13]. НАСГ диагностируется после проведения биопсии печени, когда морфологически определяются стеатоз (в любой степени выраженности), признаки воспаления и печеночного повреждения гепатоцитов – баллонная дистрофия с наличием или отсутствием фиброза. Баллонная дистрофия – это форма гибели гепатоцитов, при которой клетки увеличиваются в размерах. Гепатоцеллюлярное баллонирование преобладает в зоне 3 печеночной дольки около центральной вены. Фиброз не является обязательным признаком НАСГ, но может определяться. Зоны фиброза изначально локализуются в зоне 3 в виде тонких нитей коллагена [13] (рис. 1).

Рис. 1. Гистологические варианты НАЖБП (адаптировано [14]).

В настоящее время повышен интерес к поиску неинвазивных методик исследования печени. Для оценки фиброза неинвазивным методом используется Шкала оценки стадии фиброза при НАЖБП (NAFLD fibrosis score), расширенная панель фиброза печени (ELF) и транзиентная эластография. NAFLD fibrosis score основана на 6 параметрах, которые включают в себя возраст, индекс массы тела, наличие диабета/предиабета, соотношение АСТ/АЛТ, количество тромбоцитов, альбумин. Значение NAS fibrosis score –1,455 и ниже позволяет исключить наличие выраженного фиброза печени (стадии 3–4), показатель >0,676 свидетельствует в пользу стадии фиброза F3 [4].

Транзиентная эластография впервые была разработана для оценки фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С, у которых она показала хорошую корреляцию со стадией фиброза по шкале METAVIR. Данный метод исследования позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и их последующего компьютерного анализа. Применение эластографии возможно на всех стадиях фиброза (F0–F4). К преимуществам метода относятся неинвазивность, воспроизводимость (в 100–200 раз большая, чем при биопсии), оцениваемый объем ткани печени, быстрота и удобство применения, немедленный ответ, оценка эффективности терапии, возможность обследования детей. Интерпретация результатов эластографии затруднена в случаях избыточной массы тела (ИМТ>35 кг/м2), выраженного стеатоза печени, значительной активности АЛТ и АСТ (выше верхней границы нормы в 3 и более раз) [12]. Метод транзиентной эластографии является хорошим скрининговым методом для принятия решения о необходимости проведения биопсии печени. Проведение биопсии печени может потребоваться пациентам с упругостью печени более 7,9 кПа с использованием М-датчика (7,2 кПа с XL-датчиком).

Предполагалось, что цитокератин-18 может стать новым биомаркером наличия стеатогепатита у пациентов с НАЖБП. Необходимо проведение дальнейших исследований для получения достоверных результатов.

ВЗАИМОСВЯЗЬ СД2 И НАЖБП

В настоящее время появились убедительные доказательства того, что часто НАЖБП предшествует развитию СД2. Мнение о том, что НАЖБП просто является «печеночной манифестацией» метаболического синдрома, устарело. НАЖБП можно рассматривать как ранний предиктор и решающий фактор в развитии диабета и других клинических проявлений метаболического синдрома [15].

В 2016 г. опубликован систематический обзор, посвященный взаимосвязи НАЖБП и риска развития СД2. По данным включенных в этот обзор исследований, в настоящее время есть убедительные доказательства того, что наличие НАЖБП связано с повышенным риском развития СД2, а также новые убедительные доказательства того, что риск варьирует от тяжести НАЖБП. Однако дальнейшие исследования в этой области необходимы ввиду того, что почти все исследования были проведены на различных азиатских популяциях [16]. Тем не менее, недавно опубликованный анализ, посвященный многонациональному изучению атеросклероза, включающий более 3000 американцев, не страдающих СД2, подтверждает, что НАЖБП, диагностированная по данным компьютерной томографии, была независимо ассоциирована с двукратно повышенным риском развития СД2 [17]. Однако требуются дальнейшие исследования с включением большего количества факторов риска развития СД (таких как повышенный уровень ферритина в крови, сниженный уровень адипонектина, которые, в свою очередь, ассоциированы с наличием и тяжестью НАЖБП) для подтверждения НАЖБП как независимого фактора риска развития СД2 [16].

ПАТОГЕНЕЗ НАЖБП

Теория «множественных ударов»

Патогенез прогрессирования заболевания от стеатоза до фиброза и цирроза был изначально представлен в виде теории «двух ударов» [18]. «Первым ударом» является накопление триглицеридов в печени, или стеатоз, что делает печень восприимчивой ко «второму удару», который представляет собой комплекс следующих факторов: провоспалительные цитокины, митохондриальная дисфункция, оксидативный стресс, в свою очередь приводящих к развитию стеатогепатита и фиброза. Сейчас теория модифицирована в теорию «множественных ударов» (рис. 2), первым из которых является инсулинорезистентность (ИР). Гиперинсулинемия, вызванная ИР, приводит к избыточному липогенезу de novo в печени и нарушенному ингибированию липолиза в жировой ткани, что, в свою очередь, влечет за собой избыточное поступление свободных жирных кислот из жировой ткани в печень. После накопления в печени жирных кислот она становится более восприимчивой к действию последующих «ударов», приводящих к печеночному повреждению и прогрессированию до стадии НАСГ с или без фиброза. К этим «ударам» относятся оксидативное повреждение, апоптоз гепатоцитов, активация профиброгенных факторов, дисрегуляция адипокинов и активация стеллатных клеток.

Рис. 2. Теория «множественных ударов» (адаптировано [19]).

Инсулинорезистентность и НАЖБП

ИР является многогранным синдромом, в основном проявляющимся характерными чертами метаболического синдрома, но не ограничивающимся этим. Физиологический эффект инсулина значительно варьирует в разных тканях, и метаболические пути в одних и тех же тканях могут отличаться в зависимости от степени ИР. В связи с этим комплексная взаимосвязь между НАЖБП, ИР и СД2 отнюдь не проста. Наиболее частой причиной НАЖБП является превышение потребления калорий по сравнению с их расходом с последующим запасанием их избыточного количества в виде предшественников липидов (неэтерифицированные жирные кислоты) в эктопических компартментах – печени, висцеральном жире, скелетной мускулатуре и поджелудочной железе. У инсулинчувствительных пациентов отмечается постпрандиальный подъем концентрации инсулина, что эффективно в подавлении активности липазы в жировой ткани и приводит к снижению свободных жирных кислот (СЖК) в плазме в результате снижения липолиза; таким образом снижается поступление СЖК в печень. При сравнении у пациентов с ИР отмечается сниженное ингибирование инсулинзависимой супрессии концентрации СЖК, что приводит к повышенному поступлению СЖК в печень [20]. Для организма необходимо сохранять баланс между поглощением, синтезом и выводом липидов из печени. Сдвиг этого баланса в сторону накопления липидов ведет к системной реакции и развитию ИР [21]. Печень является ключевым органом-мишенью инсулина: это основной источник эндогенной продукции глюкозы и главный сайт синтеза и перераспределения липидов. У пациентов без СД избыточное поступление СЖК в печень предрасполагает к развитию печеночной ИР, то есть к продукции глюкозы печенью, которая нецелесообразно повышается параллельно повышающемуся уровню инсулина. В состоянии ИР избыточное поступление СЖК в печень повышает доступность длинноцепочечных жирных ацил-КоА кислот для печеночного липидного метаболизма. В связи с возросшим поступлением длинноцепочечных жирных ацил-КоА кислот в печень накопление липидов способствует развитию печеночной ИР и печеночного воспаления через аккумуляцию диацилглицеролов и активность протеинкиназы Cε (PKCε), ингибируя сигнал инсулина и способствуя развитию ИР [22]. Конверсию триацилглицерола в диацилглицерол обеспечивает триглицеридная липаза. Диацилглицерол активирует транслокацию мембраны PKCε, чтобы замедлить киназу инсулинового рецептора и снизить сигнал инсулина, таким образом отмечается сниженное фосфорилирование субстратов инсулинового рецептора: IRS-1 и IRS-2, однако причинная связь между диацилглицеролом и ИР остается спорной. Гипергликемия натощак и гиперинсулинемия связаны с содержанием жира в печени и ИР вне зависимости от индекса массы тела [16].

Наряду со сниженной активностью сигнала инсулина у пациентов с ИР наблюдается также снижение синтеза гликогена постпрандиально. Повышенное поступление в печень длинноцепочечных жирных ацил-КоА кислот также способствует продукции глюкозы печенью, таким образом повышая риск развития нарушенной толерантности к глюкозе и СД. Повышенное поступление длинноцепочечных жирных ацил-КоА кислот влияет на активацию пируват-карбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы, что приводит к стимуляции печеночного глюконеогенеза и повышенному выбросу глюкозы печенью. Кроме того, повышенный липолиз триацилглицерола в жировой ткани продуцирует избыточное количество глицерола в результате гидролиза. Однажды освобожденный глицерол не может быть этерифицированным вновь до триацилглицерола, что приводит к избыточному поступлению глицерола в печень, повышению уровня дигидроацетон-фосфата, печеночного глюконеогенеза.

Печеночный синтез липидов стимулируется в результате повышенного поступления длинноцепочечных жирных ацил-КоА кислот в печень, и возрастает продукция промежуточных липидов, помимо диацилглицеролов. Многие из этих промежуточных липидов обеспечивают развитие печеночного воспаления и повышают риск прогрессирования НАЖБП до НАСГ. Неэтерифицированные печеночные липиды также индуцируют стресс эндоплазматического ретикулума, ведущий к активации N-терминальных киназ и ядерного фактора κВ (NF-κB) β-клеток, являющихся двумя главными регуляторами воспалительных путей (транскрипции интерлейкина-6 и других провоспалительных цитокинов), которые также тормозят фосфорилирование субстрата 1 инсулинового рецептора (IRS-1), что, в свою очередь, усугубляет степень печеночной ИР и повышает внутрипеченочную продукцию цитокинов [20]. НАСГ может непосредственно способствовать формированию воспалительного статуса через печеночную продукцию нескольких воспалительных медиаторов (С-реактивный белок, фибриноген, моноцитарный хемотаксический белок-1, фактор некроза опухоли-α); также продуцируются медиаторы – фибриноген, бетатрофин, фактор роста фибробластов-21, фетуин А, вовлеченные в патогенез метаболических расстройств и кардиоваскулярных заболеваний.

Большинство неблагоприятных эффектов ИР являются вторичными к компенсаторному влиянию гиперинсулинемии на ткани и путям, которые все еще остаются инсулинчувствительными. Кроме того, эффект ИР является ткане/органоспецифичным. В печени гиперинсулинемия стимулирует транскрипцию белка, связывающего стерол-регуляторный элемент-1с (SREBP-1c), который активирует большинство генов, вовлеченных в липогенез de novo. Вклад липогенеза de novo в продукцию глюкозы печенью, составляющий у здоровых людей 5%, возрастает до 25–30% у пациентов с НАЖБП [23]. Следовательно, в данной ситуации компенсаторная гиперинсулинемия и возросшая доставка неэтерифицированных жирных кислот превращают печень в «фабрику продукции жиров», запуская порочный круг, ухудшая профиль атерогенных липидов и увеличивая вероятность кардиоваскулярных осложнений. Содержание жира в печени и висцеральный жир коррелируют друг с другом и со степенью ИР, но сравнительная роль обоих жировых депо на развитие метаболических эффектов является спорной. При сравнении пациентов с низким и высоким содержанием висцерального жира и жира в печени были получены противоположные результаты [24], но в анализе M. Gaggini [25] показано, что наличие повышенного количества жира в печени и сниженного/нормального висцерального жира имеет более неблагоприятный эффект, чем наличие сниженного/нормального количества жира в печени и повышенного висцерального жира. По данным портальной теории, висцеральный жир вредоносен ввиду того, что сальниковые и мезентериальные адипоциты являются более инсулинорезистентными и выделяют большее количество неэтерифицированных жирных кислот в портальную вену по сравнению с адипоцитами подкожной жировой клетчатки [26]. Также известно, что висцеральный жир продуцирует больше провоспалительных цитокинов, чем подкожная жировая клетчатка, приводя к системному и печеночному воспалению. Хотя ожирение напрямую коррелирует с печеночным стеатозом, избыточная аккумуляция жира в организме не обязательно является необходимым условием для развития НАЖБП. У пациентов с липодистрофией отмечается значительная ИР и обычно развиваются печеночный стеатоз и СД2; предполагается, что в этом процессе имеет значение не столько количество жира само по себе, а нарушенная функция жировой ткани, что приводит к развитию НАЖБП [16]. Адипонектин, главный адипокин, повышающий чувствительность к инсулину, обладающий противовоспалительным действием и препятствующий фиброзу, тоже вовлечен во взаимосвязь печени и жировой ткани при НАЖБП. Доказано, что происходит снижение циркулирующего адипонектина при возрастании тяжести НАЖБП, ИР и воспалении, в то время как экспериментальные данные говорят о протективном влиянии адипонектина на содержание жира в печени и прогрессию НАЖБП.

Влияние церамидов на ИР

Церамиды являются сфинголипидами, участвующими в формировании клеточной мембраны; в печени они утилизируют длинноцепочечные жирные кислоты. Ранее считалось, что они являются просто структурными клеточными компонентами, однако в настоящее время появились данные о том, что избыток мембранных церамидов может способствовать развитию ИР [27] ввиду того, что церамиды имеют функцию клеточного сигналинга, потенциально обеспечивая механизм связи печеночного метаболизма липидов и печеночного воспаления. Не так давно предполагалось, что изменения в метаболизме церамидов могут также объяснять, почему НАЖБП с ИР ассоциирована с другими характерными признаками метаболического синдрома, в то время как генотип пататин-подобного домена, содержащего протеин 3 фосфолипазу (PNPLA3 148MM), ассоциированный с НАЖБП, не связан с метаболическим синдромом (и не связан с повышенным риском развития СД2) [28]. В данном исследовании оценивался печеночный липидом на основании 125 биопсий, пациенты были разделены по двум признакам: ИР (оценка проводилась по уровню HOMA) и генотипу PNPLA3 (PNPLA3 148MM/MI и PNPLA3 148II). Результаты исследования показали, что в группе с более высоким HOMA-индексом печень обогащена мононенасыщенными триацилглицеролами и СЖК, дигидроцерамидами (показатель синтеза церамидов de novo) и церамидами. Эти данные демонстрируют необходимость дальнейшей работы для глубокого понимания внутрипеченочных процессов и ремоделирования печеночных липидов, таких как церамиды.

Влияние микробиоты на развитие НАЖБП

Исходя из вышесказанного, сейчас абсолютно не вызывает сомнений, что дисфункция и воспаление жировой ткани играют немаловажную роль в патогенезе НАЖБП, а новые данные свидетельствуют о том, что процессы, происходящие в тонкой кишке, также вовлечены в развитие процесса. Повреждение нормальной микробиоты тонкой кишки (дисбиоз) играет весомую роль в регуляции некоторых внутрипеченочных процессов, в том числе воспалительных, вовлеченных в развитие НАЖБП и СД. Например, в исследовании на лабораторных мышах продемонстрировано важное значение влияния кишечной микробиоты на уровень липидов, глюкозы в плазме крови и концентрации инсулина. В данном исследовании показано, что пероральное введение бактерий из слепой кишки мышей с ожирением гнотобионтным мышам без ожирения вызывает повышение концентрации триглицеридов, инсулина, глюкозы и степени ИР [29]. Предполагается, что в патогенез дисбиоз-индуцированной НАЖБП также вовлечены другие механизмы, способствующие и развитию, и прогрессированию НАЖБП. Например, повышенное всасывание множественных продуктов жизнедеятельности бактерий, таких как короткоцепочечные жирные кислоты, липополисахариды и эндотоксины, может оказывать потенциальное влияние на углеводный или липидный обмены, стимулируя печеночное воспаление и повышение проницаемости кишечника, что способствует развитию воспалительной реакции за его пределами [30]. Тонкокишечный дисбиоз приводит к нарушению билиарного обмена холестерина, и поврежденные желчные кислоты в тонкой кишке могут ослаблять кишечную микробиоту. Желчные кислоты возникают в процессе печеночного холестеринового обмена и способны действовать как сигнальные молекулы, активируя рецепторы, в том числе фарнезоидный Х рецептор (FXR), и трансформируя сигнальные пути, оказывающие влияние как на липидный, так и на углеводный обмены. В последнее время этому направлению уделяется особое внимание. Едва уловимые изменения в структуре желчных кислот могут привести к значительным изменениям из сигнальных характеристик. Для наглядного примера достаточно указать, что этиловая группа хенодезоксихолевой кислоты в «6» положении углерода влияет на связывающую возможность этой молекулы с FXR.

Механизмы ИР

В норме в печени инсулин ингибирует гликогенфосфорилазу, что приводит к усилению синтеза гликогена и ингибированию его распада; также инсулин активирует ферменты гликолиза, ускоряет расщепление глюкозы до ацетил-кофермента А, являющегося субстратом для синтеза жирных кислот. В то же время инактивируются ферменты глюконеогенеза, тормозя тем самым синтез глюкозы. Инсулин повышает активность фермента синтеза жирных кислот – ацетил-КоА-карбоксилазы, стимулируя образование малонил-КоА, жирных кислот; блокирует активность липопротеиновой липазы, расщепляющей триглицериды. Таким образом, инсулин является анаболическим гормоном, способствующим синтезу и накоплению гликогена и жира в тканях [21].

В печени активация PKCε, индуцированная диацилглицеролом, нарушает печеночный сигналинг инсулина, сдерживая инсулинстимулированный синтез гликогена в печени. Синтез липидов в печени продолжается. В скелетной мускулатуре активация PKCε, индуцированная диацилглицеролом, повреждает мышечный сигналинг инсулина, препятствуя инсулинстимулированному поглощению глюкозы мышцами и приводя к повышенной доставке глюкозы к печени. Физическая активность может способствовать потреблению глюкозы мышцами. В жировой ткани цитокины, высвобождающиеся из макрофагов жировой ткани, способствуют липолизу и повышенному высвобождению жирных кислот. В дальнейшем это приводит к синтезу липидов в печени и усилению печеночного глюконеогенеза посредством ацетил-КоА-индуцированной активации пируваткарбоксилазы и глицерола, что, в свою очередь, приводит к синтезу глюкозы.

Доказано, что печеночное содержание диацилглицерола и активация PKCε являются предикторами ИР. Также известно, что существуют такие условия, при которых наличие печеночного стеатоза не ассоциируется с наличием ИР. Снижение экспрессии CGI-58, активатора жировой триглицеридной липазы, ведет к печеночному стеатозу и повышению диацилглицерола без ИР. Однонуклеотидный полиморфизм в белке PNPLA3 ассоциирован с печеночным стеатозом, но не с ИР. Таким образом, видимые случаи диссоциации печеночного стеатоза и печеночной ИР могут быть объяснены более глубоким изучением субклеточного распределения диацилглицерола [20].

Роль гепатокинов в развитии ИР

В последнее время существует мнение о том, что печень секретирует молекулы, способные оказывать влияние на метаболизм глюкозы при НАЖБП. Вероятно, что белково-секреторная функция гепатоцитов при НАЖБП нарушается с развитием стеатоза, и продукция гепатокинов связана с развитием воспаления и ИР при НАЖБП.Эти нарушения и приводят к манифестации СД. Первое упоминание о том, что при печеночном стеатозе происходит нарушение секреции белков, относится к 2012 г. [31]. В исследовании использовался метод количественной масс-спектрометрии, который показал, что в здоровом состоянии гепатоциты мыши секретируют 564 белка. Из этих секретированных белков 168 имеют N-концевой секреторный пептид, который является индикатором «классически секретируемого» белка, в то время как оставшиеся белки секретируются «неклассическими» путями, такими как экзосомальный транспорт или лизосомальная секреция. Профиль «классически секретируемых» белков чувствителен к стеатозу; у 20% из них наблюдается нарушение секреции, что и было выявлено при стеатозе. Последующий биоинформационный анализ этих стеатоз-ассоциированных изменений в белковой секреции, являющихся предикторами процесса воспаления и нарушений метаболизма, показал, что поврежденный белковый профиль ухудшает действие инсулина и активирует провоспалительные пути. В целом на основании проведенных исследований печеночный стеатоз можно рассматривать как раннюю манифестацию перегрузки печени жирными кислотами, и нарушенная секреция белков из печени может способствовать влиянию на ИР.

Гепатокины (рис. 3) включают в себя фетуин А, адропин, ангиопоэтинподобный белок 4, фактор роста фибробластов-21, селенопротеин P, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), гепазоцин, лейкоцитарный хемотаксический фактор, ретинолсвязывающий белок-4 (РСБ-4). Все перечисленные гепатокины рассматривались как потенциальные медиаторы ИР при НАЖБП.

Рис. 3. Эффекты гепатокинов (адаптировано [31]).

В последнее время интерес сосредоточен на фетуине-В как гепатокине, обладающем эндокринной функцией за пределами печени, неблагоприятно воздействующем на чувствительность к инсулину. Проведено исследование, в котором анализировались 168 гепатокинов, из которых 32 секретировались гепатоцитами, пораженными при НАЖБП, и по его результатам сделан вывод, что фетуин В был повышен у пациентов с НАЖБП и СД2 [32]. Этими же исследователями показано в экспериментах in vitro и на мышах, что фетуин В ослабляет действие инсулина ex vivo в мышечных трубочках и гепатоцитах, а также вызывает толерантность к глюкозе у мышей in vivo. Поскольку высказана концепция участия фетуина В в развитии толерантности к глюкозе in vivo, последовала следующая часть исследования, в которой показано, что выключение гена фетуина В у мышей с ожирением улучшает толерантность к глюкозе.

Секреция гепатокинов изменяется в ответ на развитие печеночного стеатоза. Повышенный внутрипеченочный уровень триглицеридов индуцирует изменения в транскрипции гепатокинов и процессинге в эндоплазматическом ретикулуме, что ведет к сниженной секреции некоторых гепатокинов и повышенной секреции других. Гепатокины, секретируясь, действуют аутокринно и паракринно на гепатоциты, а также оказывают эндокринный эффект, действуя на отдаленные ткани-мишени, включая скелетную мускулатуру, жировую ткань, сосуды, поджелудочную железу. Представленные эффекты в сумме ведут к развитию ИР, эктопической аккумуляции жира, воспалению и нарушенной секреции инсулина.

Диссоциация ИР и печеночного стеатоза

Взаимосвязь между ИР и НАЖБП предполагает, что НАЖБП является маркером и активатором ИР/гиперинсулинемии. Однако стоит вспомнить, что иногда мы можем увидеть диссоциацию между печеночным стеатозом и ИР. С чем же она может быть связана? Чрезмерная экспрессия диацилглицеролацетилтрансферазы в печени, блокада секреции липидов очень низкой плотности и фармакологическая блокада бета-оксидации у мышей может вызывать печеночный стеатоз в отсутствие печеночной и мышечной ИР, в то время как ингибирование синтеза триглицеридов у мышей с ожирением уменьшает печеночный стеатоз, но не улучшает ИР [33]. Также стоит упомянуть, что печеночный стеатоз, вызванный генетическим дефектом синтеза аполипопротеина В и сниженной секрецией липидов очень низкой плотности при семейной гипобеталипопротеинемии, не сопровождается ИР. Таким образом, данную когорту пациентов выделяют в группу «метаболически здорового ожирения», у которых долгое время можно не увидеть всех проявлений метаболического синдрома.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несомненно, существует сильная патогенетическая взаимосвязь между такими процессами, как центральное ожирение, ИР, НАЖБП и другие проявления метаболического синдрома. Однако все еще неизвестно, является ли НАЖБП причиной или следствием метаболической дисфункции. Лучшее понимание механизмов, ответственных за патогенез НАЖБП, будет способствовать поиску новых биомаркеров заболевания и мишеней для медикаментозной интервенции.

Наличие НАЖБП позволяет клиницисту заподозрить различные нарушения углеводного обмена, при которых развиваются специфические метаболические изменения и макро- и микрососудистые осложнения. Учитывая, что у пациентов с СД чаще диагностируется НАЖБП, чем в общей популяции, а также то, что СД является фактором прогрессирования заболевания до НАСГ и цирроза, данному патологическому процессу должно уделяться особое внимание. Дальнейшие исследования необходимы для понимания вклада гликемического контроля в прогрессирование НАЖБП.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Обзор литературы подготовлен в рамках реализации научной программы, поддержанной грантом Российского научного фонда (проект №17-15-01475).

Конфликт интересов. Авторы рукописи заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Е.Е. Мишина – анализ литературы, написание текста; А.Ю. Майоров – анализ литературы, написание текста; П.О. Богомолов – анализ литературы, написание текста; М.В. Мациевич – анализ литературы, написание текста; К.Ю. Кокина – анализ литературы, написание текста; А.В. Боголюбова – анализ литературы, написание текста.