Распространенность анемии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа с поражением почек

ОБОСНОВАНИЕ

Анемия является всемирной медико-социальной проблемой – по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), она выявляется у 24,8% населения планеты [1, 2]. Одной из ведущих причин анемии в мире является дефицит железа в организме, в основном связанный с несбалансированным питанием и в меньшей степени – с хронической кровопотерей различной локализации [3]. Кроме того, многие широко распространенные хронические заболевания (ревматические, опухолевые и инфекционные) сопровождаются так называемой «анемией хронического заболевания», патогенетические механизмы которой связаны с иммуновоспалительными процессами, влияющими на эритропоэз [4].

Особое место среди этиологических причин анемии занимает хроническая болезнь почек (ХБП), распространенность которой в мире достигает уже 10–12% [5]. При прогрессирующих хронических заболеваниях почек основной причиной развития «почечной» анемии считается снижение продукции основного эритропоэзстимулирующего гормона эритропоэтина (ЭПО) склерозированными почками [6, 7].

Одним из общепризнанных неинфекционных заболеваний, имеющих эпидемический характер роста, является сахарный диабет (СД). По сведениям Международной Диабетической Федерации, в 2015 г. число больных СД в мире составило 415 млн чел. (11% населения). Однако, по прогнозам, к 2040 г. популяция больных СД может увеличиться на 55% и достигнуть 642 млн человек, что предполагает наличие СД у каждого десятого взрослого жителя планеты [8]. Стремительный рост числа больных СД сопровождается и повсеместным увеличением количества больных с микрососудистыми осложнениями со стороны почек – диабетической нефропатией (ДН) или диабетической болезнью почек, которая может выявляться у каждого третьего больного СД [9, 10]. По данным активного скрининга на наличие микрососудистых осложнений, проведенного ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» в различных регионах России, распространенность поражения почек при СД 1 типа (СД1) составляла 40,1%, при СД 2 типа (СД2) – 39,3% [11].

С учетом того, что наличие самого СД является одним из ведущих факторов развития анемии даже при отсутствии почечной патологии, присоединение поражения почек является дополнительной и существенной причиной учащения развития анемии и усиления степени ее тяжести [12–14]. В настоящее время данные о распространенности анемии у больных с поражением почек при СД немногочисленны и в основном неоднозначны, в большей степени связаны с применением различных критериев диагностики анемии и неоднородностью обследованных групп пациентов (по типу СД, наличию ХБП) [15–19]. Кроме того, интерес представляет сравнение частоты развития анемии у больных с диабетическими и недиабетическими гломерулопатиями в сопоставимых группах. Следовательно, анализ распространенности и тяжести анемии среди российской популяции больных СД с поражением почек имеет важное значение для планирования диагностических и лечебно-профилактических мероприятий, направленных на своевременное выявление анемии и ее эффективную коррекцию.

ЦЕЛЬ

1. Изучить распространенность и тяжесть анемического синдрома в российской популяции больных СД1 и СД2 с диабетическим поражением почек: а) в сравнении с больными СД1 и СД2 без почечной патологии; б) в зависимости от стадии ХБП и выраженности альбуминурии.
2. Оценить частоту и тяжесть анемии у больных с диабетическим и недиабетическим поражением почек.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

1. Для изучения эпидемиологии и тяжести анемического синдрома у больных СД без почечной патологии и с поражением почек в зависимости от их фильтрационной функции и выраженности альбуминурии было обследовано 2015 человек с СД1 и СД2 (одномоментное и обсервационное исследование).
2. Для сравнения распространенности и тяжести анемии у больных с диабетическим и недиабетическим поражением почек было обследовано 154 человека с СД1 с поражением почек (далее – «больные с ДН») и 244 человека с морфологически верифицированным первичным хроническим гломерулонефритом (ХГН) (ретроспективное исследование).

Критерии соответствия

1. Критерии включения: а) больные с ранее выявленным СД1 и СД2 без поражения почек и с поражением почек; б) пациенты с морфологически верифицированным ХГН.
2. Критерии исключения: а) скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <15 мл/мин/1,73 м2 (5 стадия ХБП); б) лечение средствами, стимулирующими эритропоэз (ССЭ), и/или препаратами железа; в) недостаточная функция щитовидной железы (по данным из амбулаторной карты диспансерного наблюдения больных с патологией щитовидной железы).

Условия проведения

1. Исследование гемоглобина крови (Hb) проводилось во время экспедиций научно-практического проекта «Мобильный Диабет-центр» в рамках «Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» в различных регионах Российской Федерации (4 региона – Алтайский край, Краснодарский край, Республика Карелия, Челябинская область) и у больных СД1 и СД2 (из Москвы и Московской области) и при обращении в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, на что было получено отдельное информированное согласие.
2. Катамнез больных ХГН был собран на базе Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.

Продолжительность исследования

1. Больные СД1 и СД2 проходили одномоментное обследование в проекте «Мобильный Диабет-центр» в период с 2006 г. по 2007 г., при обращении в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России в период с 2008 г. по 2009 г.
2. Больные ХГН находились на стационарном обследовании и лечении в период с 1993 г. по 2001 г.

Описание медицинского вмешательства

1. У больных СД1 и СД2: а) для определения значения гемоглобина крови (Hb) был взят образец капиллярной и венозной крови; б) для определения креатинина сыворотки был взят образец венозной крови; для определения альбуминурии был взят образец разовой (утренняя порция) и суточной мочи (моча, собранная в течение 24 ч).
2. У больных ХГН медицинского вмешательства не было.

Основной исход исследования

Основными показателями, оцениваемыми в ходе исследования у больных СД1 и СД2, были значение Hb, креатинина сыворотки с расчетом СКФ и выраженность альбуминурии.

У больных ХГН оценивались значение Hb, креатинина сыворотки и альбуминурии, морфологический вариант гломерулонефрита.

Дополнительные исходы исследования

Изучены частота и тяжесть анемии у больных с недиабетическим поражением почек (ХГН).

Анализ в подгруппах

Из 2015 чел. больные СД1 составили 807 человек (40%), больные СД2 – 1208 человек (60%). Больные СД1 и СД2 были разделены на 2 группы в зависимости от наличия диабетического поражения почек. Среди больных СД1 патология почек имелась у 415 человек (51,4%), при СД2 – у 589 человек (48,8%).

У 154 больных с ДН (из числа 415 больных СД1 с поражением почек) и 244 больных. с первичным ХГН выраженность альбуминурии достигала степени протеинурии (ПУ). Среди больных с ХГН были выявлены следующие морфологические варианты гломерулонефрита (ГН): мезангиопролиферативный ГН (104 человека), фокально-сегментарный гломерулосклероз (44 человека), мезангиокапиллярный ГН (34 человека), фибропластический ГН (22 человека), мембранозная нефропатия (22 человека), минимальные изменения (18 человек).

Диагностика ХБП у больных СД проводилась в соответствии с критериями KDOQI и KDIGO: наличие любого признака поражения почек со снижением или без снижения СКФ с длительностью ≥3 мес, выявленного при исследовании крови и мочи и по данным визуализирующих методов обследования; или снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 в течение ≥3 мес с признаками и без признаков поражения почек [20, 21]. Выраженность альбуминурии определялась как МАУ при потере альбумина с мочой в утренней порции мочи 20–199 мкг/мл, в суточной моче – 30–299 мг и соотношении альбумин/креатинин мочи – 2,5–25 мг/ммоль у мужчин и 3,5–25 мг/ммоль у женщин. Показатели альбуминурии ниже этих значений считали нормоальбуминурией (НАУ), выше – как ПУ [22]. СКФ рассчитывали при помощи формулы MDRD [23]. Стадии ХБП устанавливались согласно классификации KDOQI и KDIGO: 1 стадия (ХБП 1) – признаки поражения почек с нормальной или повышенной СКФ (≥90 мл/мин/1,73 м2), 2 стадия (ХБП 2) – поражение почек с начальным снижением СКФ (60–89 СКФ≥90 мл/мин/1,73 м2), 3 стадия (ХБП 3) (30–59 мл/мин/1,73 м2): 3а стадия (ХБП 3а) – умеренное снижение (45–59 мл/мин/1,73 м2), 3б стадия (ХБП 3б) – существенное снижение СКФ (30–44 мл/мин/1,73 м2), 4 стадия (ХБП 4) – выраженное снижение СКФ (15–29 мл/мин/1,73 м2) [20, 21]. Анемия диагностировалась при отсутствии и наличии ХБП по одинаковым критериям ВОЗ и KDIGO – при Hb<130 г/л у мужчин и Hb<120 г/л у женщин [24, 25].

Методы регистрации исходов

1. У больных СД1 и СД2 Hb определялся при помощи портативного фотометрического аппарата Hemocue (Швеция) и в рамках общего анализа крови при помощи гематологического анализатора SYSMEX XE-2100 (Япония). Креатинин сыворотки определялся на анализаторах Reflatron Plus (Швейцария) и HITACHI (Германия). Альбуминурия в разовой порции мочи определялась при помощи аппарата AUTON MAXTM AX-4280 (Япония), в суточной моче на биохимическом анализаторе HITACHI (Германия).
2. У больных ХГН значение Hb, креатинина сыворотки и альбуминурии, а также информация о морфологическом варианте гломерулонефрита у больных ХГН были получены из медицинской карты стационарного больного.

Этическая экспертиза

Исследование Hb во время экспедиций научно-практического проекта «Мобильный Диабет-центр» в рамках «Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» в различных регионах Российской Федерации было одобрено этическим комитетом ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, протокол №4 от 14.02.2006 г. У пациентов было получено информированное согласие о возможном использовании их данных в научных целях. Все пациенты оставались анонимными при последующем анализе данных.

Ретроспективное исследование частоты анемии по данным медицинской документации у больных ХГН было одобрено этическим комитетом ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, протокол №7 от 25.06.2013 г. Все пациенты оставались анонимными при анализе данных.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: а) для изучения распространенности и тяжести анемии у больных СД1 и СД2 с диабетическим поражением почек предварительный размер выборки в каждой группе больных СД1 и СД2 без ХБП и с ХБП составлял не менее 300 человек (всего 1200 человек); для сравнения частоты и тяжести анемии у больных с ДН и ХГН предварительный размер выборки в каждой группе составлял не менее 150 человек соответственно (всего 300 человек). Для статистической обработки данных использовали статистический пакет STATISTICA 6.0. Рассчитывали среднее арифметическое значение со стандартным отклонением. Достоверность различий оценивали с помощью непараметрического U-критерия Mann-Whitney. Для проверки статистической значимости различий частотных показателей использовали непараметрический критерий χ2 по Pearson. Оценку связей между исследуемыми показателями проводили с помощью непараметрического корреляционного анализа по Spearman. С использованием модели пропорционального риска оценен относительный риск (ОР) и границы его доверительного интервала (95% ДИ). Коэффициенты корреляции/влияния и достоверность различий считались высокозначимыми при p≤0,01, значимыми – при p<0,05, с тенденцией к различию – при 0,05≤p<0,1, незначимыми – при p>0,1.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Подробная характеристика участников исследования представлена в табл. 1 и табл. 2.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных СД

Примечание. Данные представлены в виде численных значений, средних значений и стандартного отклонения. Достоверность различий по Mann-Whitney *0,05≤p<0,1; **p<0,05; ***p<0,01. Сокращения: ДАД – диастолическое артериальное давление, ИМТ – индекс массы тела, МАУ – микроальбуминурия, НАУ – нормоальбуминурия, ПУ – протеинурия, САД – систолическое артериальное давление, СД – сахарный диабет, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, ХБП – хроническая болезнь почек, HbA1c – гликированный гемоглобин.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных c ДН и ХГН

Примечание: Данные представлены в виде численных значений, средних значений и стандартного отклонения. Достоверность различий по Mann-Whitney: *0,05≤p<0,1; **p<0,05; ***p<0,01. Сокращения: ДАД – диастолическое артериальное давление, ИМТ – индекс массы тела, САД – систолическое артериальное давление, СД – сахарный диабет, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, ХБП – хроническая болезнь почек, ХГН – хронический гломерулонефрит, HbA1c – гликированный гемоглобин.

Основные результаты исследования

СД1

Распространенность анемии в группе больных с поражением почек составила 38,8% (у 161 из 415 человек), что в 2,3 раза превышает таковую у больных СД1 без ХБП (16,6% (у 65 из 392 человек) (χ2=49,3; p<0,01)). Частота анемии при отсутствии почечной патологии значимо не отличалась от ее выявляемости у больных с ХБП 1 (23,3%; у 44 из 189 человек) – имелась лишь тенденция к различию (χ2=3,7; 0,05≤p<0,1). При ХБП 2 наблюдалось достоверное увеличение числа больных с анемией по сравнению с больными без поражения почек (p<0,01) (рис. 1). ОР развития анемии у больных с поражением почек составил 2,34 [95% ДИ 1,82; 3,01] по отношению к больным без почечной патологии.

Рис. 1. Распространенность анемии у больных СД1 (n=807) и СД2 (n=1208) без поражения почек и с поражением почек в зависимости от стадии ХБП.

У больных ХБП 2 распространенность анемии достоверно увеличивалась по сравнению с ХБП 1 и достигала 39,6% (40 из 101 человека) (χ2=8,5; p<0,01). При ХБП 3 число больных с анемией значимо не различалось от предыдущей стадии и составляло 52,9% (45 из 85 человек) (χ2=3,3; 0,05≤p<0,1). Однако при ХБП 3а распространенность анемии была несколько ниже, чем в объединенной ХБП 3, – на 10,3% (42,6% (23 из 54 человек)), но увеличивалась до 71,0% (22 из 31 человека) при ХБП 3б (рис. 2), и уже с сопоставимым с ХБП 4 ОР ее развития – 4,33 [95% ДИ 3,16; 5,95] и 4,89 [95% ДИ 3,73; 6,40] соответственно, при ОР в 2,60 [95% ДИ 1,78; 3,81] при ХБП 3а.

Рис. 2. Взаимосвязь между Hb и СКФ у больных СД1 с поражением почек (n=415).

При наступлении ХБП 4 анемия выявлялась уже у 80,0% (32 из 40 человек.), что в 1,5 раза больше, чем при ХБП 3 (χ2=8,4; p<0,01) (рис. 1). Зависимость развития и усиления анемии от уровня фильтрационной функции почек показала наличие прямой тесной корреляционной связи значений Hb и СКФ (r=0,41; p<0,01) (рис. 2).

Частота выявления анемии у больных с ХБП, но с НАУ была выше, чем у пациентов с МАУ – 34,8% (8 из 23 человек) и 29,4% (70 из 238 человек) соответственно, но не достоверно (χ2=0,3; p>0,1). При формировании стойкой ПУ уже более половины больных (53,9%) (83 из 154 человек) страдали анемией (достоверность по отношению к МАУ χ2=23,5; p<0,01).

Анемический синдром у мужчин сопровождался более выраженным снижением Hb при ХБП 3 по сравнению с ХБП 2, а у женщин при ХБП 4 по отношению к лицам с ХБП 1; имелась тенденция к различию между более низким значением Hb при ХБП 4 у мужчин и женщин по сравнению с таковым при ХБП 1 у мужчин и при ХБП 3 у женщин (табл. 3). У женщин с анемией и с МАУ значение Hb было достоверно ниже, чем при НАУ, но выше по сравнению с больными с ПУ, в то время как у мужчин выраженность альбуминурии не влияла на степень тяжести анемии (табл. 4).

Таблица 3. Значение Hb (г/л) у больных СД1 и СД2 в зависимости от стадии ХБП

Примечание: Данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения. Достоверность различий по Mann-Whitney: *0,5≤p<0,1; **p<0,05; ***p<0,01 по отношению к определенной стадии ХБП. Сокращения: СД – сахарный диабет, ХБП – хроническая болезнь почек, Hb – гемоглобин.

Таблица 4. Значение Hb (г/л) у больных СД1 и СД2 в зависимости от выраженности альбуминурии

Примечание: Данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения. Достоверность различий по Mann-Whitney: * 0,5≤p<0,1; **p<0,05; ***p<0,01 по отношению к определенной выраженности альбуминурии ХБП. Сокращения: МАУ – микроальбуминурия, НАУ – нормоальбуминурия, ПУ – протеинурия, СД – сахарный диабет, Hb – гемоглобин.

СД2

Анемия в группе больных с ХБП встречалась в 22,6% случаев (у 133 из 589 человек), что в 2 раза выше ее частоты при отсутствии поражения почек (11,5% (у 71 из 619 человек) (χ2=26,5; p<0,01)). Однако частота анемии у больных без ХБП была сопоставима с ее выявляемостью при ХБП 1 (16,9%; χ2=4,2; p>0,1) (у 37 из 219 человек) и ХБП 2 (16,5%; χ2=3,5; 0,05≤p<0,1) (у 34 из 206 человек). Значимое увеличение распространенности анемии у больных с поражением почек по сравнению с группой пациентов без ХБП наблюдалось при ХБП 3 (p<0,01) (см. рис. 1). ОР развития анемии при наличии поражения почек, по сравнению с пациентами без почечной патологии, составил 1,97 [95% ДИ 1,51; 2,57].

В то время как при ХБП 1 и ХБП 2 распространенность анемического синдрома не различалась (χ2=0,01; p>0,1), у больных с ХБП 3 выявляемость анемии повышалась практически в 2 раза по отношению к ХБП 2 – до 31,5% (45 из 143 человек) (χ2=10,8; p<0,01). У больных с ХБП 3а (19,4% (20 из 103 человек) частота анемии была на 12,1% ниже, чем в объединенной группе пациентов с ХБП 3, и повышалась до 62,5% (25 из 40 человек) при ХБП 3б с соответствующим ОР ее развития, более близкой к таковой при ХБП 4 (5,45 [95% ДИ 3,94; 7,55] и 7,06 [95% ДИ 5,22; 9,55] соответственно), чем при ХБП 3а (1,69 [95% ДИ 1,08; 2,66]). При ХБП 4 отмечался стремительный рост числа больных с анемией – до 81,0% (17 из 21 человека) (χ2=19,1; p=<0,01) (см. рис. 1), что наблюдалось и при СД 1 типа с ХБП, выявлена прямая тесная ассоциация Hb с СКФ (r= 0,32; p<0,01).

При НАУ анемия выявлялась у 19,6% больных (10 из 51 человека), а при МАУ – у 17,6% (65 из 369 человек), что значимо не различалось (χ2=0,1; p>0,1). Анемия у больных с ПУ встречалась уже достоверно чаще – в 34,3% случаев (58 из 169 человек) (достоверность по отношению к МАУ: χ2=18,3; p<0,01).

У мужчин с анемией по мере утяжеления стадии ХБП с 1 по 4 стадию наблюдалось достоверное снижение Hb и более низкое его значение при ХБП 4, чем при ХБП 3; у женщин с анемией – значение Hb при ХБП 4 было достоверно ниже, чем при ХБП 2 и имело тенденцию к различию с Hb при ХБП 3 (табл. 3). У мужчин анемия была тяжелее при наличии ПУ по сравнению с МАУ, в то время как у женщин выраженность альбуминурии не играла роли в степени тяжести анемии.

Диабетическое и недиабетическое поражение почек

В целом у больных с ДН анемия развивалась достоверно чаще, чем при ХГН – 53,9% (83 из 154 человек) и 19,7% (48 из 244 человек) соответственно (χ2=50,1; p<0,01). Среди изученных морфологических вариантов ХГН анемия была наиболее распространена у больных с мезангиокапиллярным ГН (35,3% (12 из 34 человек), характеризующимся более выраженным иммуновоспалительным компонентом, чем другие первичные нефриты. При этом частота анемии у данной группы больных имела лишь тенденцию к различию с выявленной высокой частотой анемии у больных с ДН (χ2=3,8; 0,05≤p<0,1). При других вариантах ГН выявляемость анемии была значимо ниже, чем у больных с ДН – при диффузном фибропластическом ГН – 22,7% (5 из 22 человек) (χ2=7,5; p<0,01), мезангиопролиферативном ГН – 17,3% (18 из 104 человек) (χ2=34,9; p<0,01), фокально-сегментарном гломерулосклерозе – 13,6% (6 из 44 человек) (χ2=22,4; p<0,01), мембранозном ГН – 9,1% (2 из 22 человек) (χ2=15,5; p<0,01) (рис. 3). Высокая частота анемии при болезни минимальных изменений (липоидный нефроз) – 27,8% (5 из 18 человек) (χ²=4,4; p<0,05) в нашем исследовании объяснялась наличием умеренной анемии (Hb до 115,5 г/л) у 4 женщин (возраст 33,7±15,7 лет) с тяжелым нефротическим синдромом при сохранной почечной функции (СКФ 115,5±0,6 мл/мин/1,73 м2) и умеренным снижением Нb до 126 г/л у 24-летнего мужчины со сниженной функцией почек (СКФ 32,9 мл/мин/1,73 м2).

Рис. 3. Частота анемии у больных СД1 с ДН с протеинурией (n=154) и при различных морфологических вариантах первичного ХГН (n=244).

При ДН и ХГН с СКФ, соответствующей ХБП 1, частота анемии была сопоставима – 17,9% (7 из 39 человек) и 14,3% (11 из 77 человек) соответственно (χ2=0,3; p>0,1). По мере прогрессирования ХБП наблюдалось достоверное увеличение частоты анемии при ДН по сравнению с ХГН: при ХБП 2 – 63,7% (28 из 44 человек) и 17,3% (14 из 81 человек) соответственно (χ2=27,5; p<0,01); при ХБП 3 – 57,5% (23 из 40 человек) и 26,3% (20 из 76 человек) соответственно (χ2=10,9; p<0,01); при ХБП 4 – 80,6% (25 из 31 человека) и 30,0% (3 из 10 человек) соответственно (χ2=8,9; p<0,01).

У больных ДН с анемией и ХГН с анемией уровни Hb достоверно не различались, также не выявлено значимых различий в показателях Hb у мужчин с ДН (n=31) и ХГН (n=23) – 113,8±11,7 г/л и 117,8±7,6 г/л соответственно (p>0,1) и у женщин с ДН (n=52) и ХГН (n=25) – 103,5±11,7 г/л и 108,2±8,3 г/л соответственно (p>0,1). Кроме того, выраженность анемического синдрома не различалась у мужчин и женщин с ДН и ХГН при сопоставимой стадии ХБП.

Нежелательные явления

Нежелательных явлений в ходе проведения исследования не было отмечено.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Распространенность анемии у больных СД1 и СД2 с поражением почек была значимо выше (в 2 раза) по сравнению с больными СД 1 и СД2 без ХБП. Снижение фильтрационной функции почек и усиление выраженности альбуминурии сопровождались увеличением частоты анемии и усугублением степени ее тяжести. У больных с диабетическим поражением почек частота выявления анемии превышает таковую у больных с недиабетической почечной патологией без различия в степени ее тяжести.

Обсуждение основного результата исследования

Распространенность анемии в нашем исследовании среди больных СД1 без поражения почек (16,6%) соответствовала данным австралийской работы с участием 315 человек (критериями диагностики анемии были Hb<130 г/л у мужчин и Hb<120 г/л у женщин), где у больных СД1 с НАУ и СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 частота ее выявления составляла ~17% [16].

В исследовании Thomas M. и соавт. [17], проведенном среди больных СД2 без ХБП, анемия выявлялась у 10% больных с НАУ и СКФ >90 мл/мин/1,73 м2 (критериями диагностики анемии были Hb<130 г/л у мужчин и Hb<120 г/л у женщин), что было сопоставимо с нашими данными (11,5%), в то время как у больных с НАУ и СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м2 авторы отмечали повышение частоты анемии до 15%. В исследовании, выполненном Craig K.J. и соавт. [13], у больных СД2 без патологической альбуминурии и с нормальным уровнем СКФ анемия выявлялась у 17,8% мужчин, что несколько выше, чем наши результаты, и у 11,8% женщин, хотя у лиц женского пола критерии диагностики анемии были менее строгими (Hb<130 г/л у мужчин и Hb<115 г/л у женщин). В нашем исследовании частота анемии у мужчин и женщин СД2 без ХБП была одинаковой – 11,5%. Вероятными причинами некоторого расхождения результатов могли быть малое количество больных (всего 62 человека) и строгие возрастные рамки (55–69 лет) в зарубежной работе.

Ведущую роль в более частом выявлении анемии у больных СД играет формирование диабетического поражения почек [6, 10, 26], что было продемонстрировано и в нашем исследовании. Так, мы показали, что у больных СД1 и СД2 с ХБП частота развития анемии была в 2 раза выше, чем при отсутствии поражения почек. Также наблюдался прогрессивный рост числа больных с анемией по мере снижения фильтрационной функции почек с 1-й по 4-й стадию ХБП. Влияние почечной патологии на формирование анемии у больных СД1 и СД2 подтвердил рассчитанный нами высокий ОР ее развития при наличии ХБП. Полученные нами значения ОР были близки к расчетам других авторов, где у больных СД с поражением почек он достигал 2,1 [95% ДИ 1,4–3,3] [27].

Имеются данные крупного многоцентрового американского исследования The Kidney Early Evaluation Program (KEEP), в котором изучалась распространенность анемии на различных стадиях ХБП у больных СД1 и СД2 c диабетическим поражением почек (1445 человек) и у больных с почечной патологией иного происхождения (3935 человек) [28]. Мы сочли некорректным проведение сравнительного анализа собственных результатов с данными названного исследования в связи с тем, что в нем частота анемии изучалась в объединенной группе больных СД1 и СД2 и с использованием других критериев диагностики анемии (Hb<120 г/л у мужчин и у женщин в постменопаузе (возраст >50 лет) и Hb<110 г/л у женщин в пременопаузе (возраст ≤50 лет)). Однако при оценке частоты анемии в объединенной группе обследованных нами больных СД1 и СД2 с ХБП по вышеуказанным критериям мы получили практически полное совпадение собственных результатов (11,5%; 116 человек из 1011) с данными исследования KEEP – 11,6%.

В работе Добронравова В.А. и Смирнова А.В. [27], изучавших особенности анемии у 1659 больных с диабетическим и недиабетическим поражением почек, распространенность анемии у больных СД1 с ДН составила более 50%, что несколько превышает полученные нами данные при СД1 (38,8%), а у больных СД2 частота выявления анемии была в 2 раза выше (около 40%), чем наш показатель (22,6%). При этом следует учесть, что авторами использовался единый критерий оценки анемии для лиц обоего пола (Hb<120 г/л), при котором выявляемость анемии у мужчин должна была быть ниже, чем при диагностике анемии по уровню Hb<130 г/л. В то же время изучение анемического синдрома у больных СД1 с ДН с 1–5-й стадией ХБП показало близкий к нашим данным результат – 41,6%, хотя при этом анемия диагностировалась при более высоком значении Hb – менее 135 г/л и у лиц обоего пола [19].

Выявленная нами частота анемии у больных СД1 с поражением почек с СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2 (52,9%) была сопоставима с данными Thomas M.C. и соавт., показавшими 5-кратное увеличение частоты развития анемии у больных СД1 с умеренным снижением СКФ (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек (СКФ> 90 мл/мин/1,73 м2) – 56% и 10% соответственно (критериями диагностики анемии были Hb<130 г/л у мужчин и Hb<120 г/л у женщин) [16].

Изучение распространенности анемии среди азиатской популяции больных СД2, включившей 6325 человек, продемонстрировало ее наличие у 1441 (22,8%) пациентов, у 36% из них имелась ХБП. По нашим данным, анемия выявлялась у 22,6% больных СД2 с поражением почек, в то время как у больных СД2, но без анемии ХБП диагностировали только у 9% [29]. Австралийское исследование, проведенное в 3 крупных медицинских центрах среди 2125 больных СД2, показало, что в группе больных с СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м2 частота анемии увеличивалась в 2 раза по сравнению с пациентами с СКФ >90 мл/мин/1,73 м2, как и в группе больных с СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м2 по сравнению с пациентами с СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м2 (критериями диагностики анемии были Hb<130 г/л у мужчин и Hb<120 г/л у женщин). Однако увеличение частоты анемии было статистически незначимым, что, вероятнее всего, обусловлено тем, что группы больных не были разделены в зависимости от наличия или отсутствия ХБП [17]. В нашем исследовании число больных СД2 с ХБП и анемией достоверно не различалось при СКФ≥90 мл/мин/1,73 м2 и СКФ 60–89 мл/мин/1,73/м2 (16,9% и 16,5% соответственно), хотя значимое увеличение частоты анемии (в 1,9 раза) наблюдалось при СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2 по сравнению с СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2 (16,5% и 31,5% соответственно).

В то же время в работе Bonokdaran S. и соавт., включившей 1962 больных СД2, была выявлена достаточно низкая распространенность анемии (критериями диагностики анемии были Hb<130 г/л у мужчин и Hb<120 г/л у женщин) – у больных с СКФ >90 мл/мин/1,73 м2 она выявлялась всего у 7,2%, при снижении СКФ до 60–90 мл/мин/1,73 м2 – у 9% больных [30]. Причиной меньшей частоты анемии по сравнению с нашими данными, вероятнее всего, могло быть то, что авторы тоже четко не уточняли наличие ХБП у участников. Однако у больных с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, априори относящихся к больным с ХБП, распространенность анемии составила 30%, что более близко к нашим данным в объединенной группе больных с 3 и 4 стадиями ХБП – 37,8% (у 62 больных из 164 человек). Но имеются отдельные работы, показавшие более высокую распространенность анемии у больных СД2. В исследовании, проведенном Antwi-Bafour S. и соавт. у мужчин и женщин с СД2 (у 54% имелась почечная недостаточность) со средней СКФ 90,1±1,83 мл/мин/1,73 м2 и 85,4±1,49 мл/мин/1,73 м2 соответственно, анемия выявлялась у 86,7% мужчин и 82,9% женщин. Такую высокую частоту анемии можно объяснить «эндемическим» компонентом, так как исследование было проведено на африканском континенте. Однако данные о частоте анемии в контрольной группе больных без СД (у 26% имелось снижение функции почек) указывают на более низкие цифры и у мужчин, и у женщин – 7,1% и 19,4% соответственно [31].

Следует обратить внимание на довольно высокий разброс в частоте выявления анемии на 3а и 3б стадиях ХБП – при 3а стадии она была ниже более чем на 10%, чем в единой стадии 3 ХБП. Однако при наступлении 3б стадии случаи выявления анемии значительно увеличивались, особенно по сравнению с 3а стадией, при СД1 – в 1,7 раза, при СД2 – в 3,2 раза. Разделение 3-й стадии ХБП на 2 подстадии было принято в связи с тем, что у больных с уровнем СКФ 3а стадии имелся высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, в то время как при 3б стадии риск прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии был выше, чем риск смерти от сердечно-сосудистых катастроф [20]. Существенное увеличение частоты анемии при 3б стадии ХБП может быть признаком, указывающим на резкое ухудшение функции почек с выраженным дефицитом продукции ЭПО, требующим проведения мероприятий, уже больше связанных с торможением почечной недостаточности. Подтверждением этому может служить практически сопоставимый ОР развития анемии на 4 стадии ХБП и 3б стадии ХПБ у больных СД1.

Патологическая альбуминурия, являющаяся ключевым признаком поражения гломерулярного аппарата почек у больных СД, тесно ассоциирована не только со скоростью прогрессирования почечной недостаточности, но и с развитием сердечно-сосудистых катастроф [32, 33]. Кроме того, по современным представлениям, выраженность альбуминурии может опосредованно определять степень повреждения тубуло-интерстициальной ткани почек [34], где происходит образование ЭПО перитубулярными фибробластами.

У больных СД1 с поражением почек мы получили сопоставимые данные с исследованием Thomas M.C. и соавт., где при СД1 с МАУ частота анемии составляла 24%, а с макроальбуминурией – 52% (критериями диагностики анемии были Hb<130 г/л у мужчин и Hb<120 г/л у женщин) [16] (по нашим данным – 29,4% и 53,9% соответственно). Высокая частота анемии у больных СД1 с ХБП, но с НАУ в нашей работе, вероятнее всего, связана с тем, что из 23 больных у 21 больного имелась стадия 3 ХБП, у 2 больных – стадия 4 ХБП, в то время как среди больных с МАУ число пациентов с 1 и 2 стадиями ХБП намного превышало количество больных с 3 и 4 стадиями ХБП (207 и 31 человек соответственно). Полученные нами данные у больных СД2 с НАУ и МАУ несколько выше, чем данные Bonakdaran S. и соавт. [30], где выявляемость анемии у пациентов с НАУ и МАУ составила всего 5,7% и 8,4% соответственно, в то время как распространенность анемии при наличии ПУ (32,4%) была сопоставима с нашими результатами (34,3%).

Одним из известных исследований, сравнивших распространенность анемии при диабетическом и недиабетическом поражении почек, является ранее упомянутое KEEP [28]. По его результатам частота анемии у больных СД1 и СД2 с поражением почек была значимо больше, чем у больных с ХБП, но без диабета. Анемия при диабетической болезни почек выявлялась достоверно чаще, чем при недиабетической почечной патологии даже при начальном снижении функции почек (СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2) – 7,5% и 5,0% соответственно (p<0,01), а при СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2 распространенность анемии практически в 3 раза превышала таковую в группе больных без СД (22,2% и 7,9% соответственно (p<0,01)). При дальнейшем снижении функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) значимой разницы между больными с СД и без диабета уже не наблюдалось – 52,4% и 50,0% соответственно, хотя по нашим результатам достоверное повышение частоты анемии у больных с ДН наблюдалось начиная с 2 стадии ХБП. Имеется лишь единичная работа по сравнительной оценке частоты анемии у больных СД с поражением почек и другой почечной патологией, особенно в сопоставимых группах «классических» гломерулопатий, т.е. у больных СД1 с ДН и у пациентов с первичными или вторичными ГН [27]. Было показано, что лидирующее место по распространенности анемического синдрома после больных СД1 с ДН (частота анемии ≈50%) принадлежит больным с ФСГС и мезангиокапиллярным ГН (частота анемии ≈40%), а у больных с минимальными изменениями выявляемость анемии также была немалой и составляла ≈20% (в цитируемой статье не были приведены точные цифры) [27]. В нашей работе, включившей сопоставимые группы больных с гломерулярной патологией и с ПУ – ДН и ХГН, выявляемость анемии была значимо выше при ДН по сравнению с различными морфологическими вариантами ХГН.

Высокая частота обнаружения анемии у больных с диабетическим поражением почек обусловлена природой основного заболевания, являющегося самостоятельным фактором развития анемии [28], и наличием осложнений СД, в частности автономной нейропатии, оказывающей неблагоприятное воздействие на эритропоэз [35, 36]. Помимо этого, развитие анемии может быть связано с широким применением при СД препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему, в частности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [37, 38], а также с ранним повреждением тубулоинтерстициального аппарата [39], где происходит выработка ЭПО.

Мы выявили, что по мере снижения фильтрационной функции почек (повышения стадии ХБП) и усиления выраженности альбуминурии у больных СД1 и СД2 наблюдается увеличение степени тяжести анемии, отражающее истощение продукции ЭПО почками при прогрессирующем нефросклерозе. Вклад в развитие и усиление анемии у больных с диабетическим поражением почек снижения почечной функции и выраженности альбуминурии был продемонстрирован в исследовании Thomas M. и соавт., где у больных СД2 с почечной недостаточностью и ПУ наблюдали снижение Hb со скоростью 10–20 г/л в год по сравнению с больными с НАУ и сохранной функцией почек, у которых значение Hb было стабильным в течение последующих 5 лет наблюдения [40]. Кроме того, снижение Hb более чем на 20 г/л в год было выявлено у 50% больных СД2 с ПУ, в то время как при НАУ или с сохранной функцией почек аналогичное утяжеление анемии наблюдалось только у 10% [41]. В нашей работе тяжесть анемии не была более выраженной при ДН по сравнении с ХГН, хотя, по данным Ishimura E. и соавт., больные СД имели достоверно низкое значение Hb по сравнению с пациентами без диабета – 95±21 г/л и 112±20 г/л соответственно (p<0,01) при одинаковом возрасте и уровне креатинина крови [42]. Эти данные получили подтверждение и на большом числе участников в исследовании KEEP, где у больных СД с поражением почек были достоверно низкие значения Hb крови по сравнению с участниками без СД (p<0,01) [28]. Различие в полученных нами и коллегами результатах в большей степени обусловлено тем, что мы сравнивали Hb именно у больных с анемией и в зависимости от пола, в то время как в указанных исследованиях оценивался Hb у больных с анемией без учета пола (исследование Ishimura E. и соавт.) или в зависимости от пола, но без разделения на группы с и без анемии (исследование KEEP).

Ограничение исследования

Факторов, ограничивающих репрезентативность полученных результатов, не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе одномоментного эпидемиологического исследования с включением 2015 больных СД1 и СД2 установлено, что распространенность анемического синдрома в популяции больных СД1 и СД2 с поражением почек (1–4 стадия ХБП) в 2 раза выше по сравнению с больными СД1 и СД2 без почечной патологии. Достоверно значимое увеличение числа больных с анемией при СД1 наблюдается на 2-й стадии ХБП, т.е. с наступлением начального снижения фильтрационной функции почек (СКФ <90 мл/мин/1,73 м2), а при СД2 – на 3-й стадии ХБП, т.е. с момента формирования хронической почечной недостаточности (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). По мере прогрессирования ХБП (с 1-й по 4-ю стадию) частота анемии увеличивается с 23,3% до 80,0% при СД1 и с 16,9% до 81,0% при СД2, что подтверждается наличием тесной корреляционной связи значения Hb с уровнем СКФ. Нарастание экскреции альбумина с мочой от микро- до макроальбуминурии сопровождается увеличением частоты анемии с 29,4% до 53,9% при СД1 и с 17,6% до 34,4% при СД2. На степень тяжести анемии оказывают влияние уровень снижения СКФ и выраженность альбуминурии. У больных СД1, имеющих протеинурическую стадию поражения почек, частота развития анемии достоверно выше (53,9%), чем у больных, имеющих недиабетическое поражение почек (от 9,1% до 35,3% при различных морфологических вариантах первичного ХГН), хотя тяжесть анемии была сопоставима на разных стадиях ХБП при диабетической и недиабетической почечной патологии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей рукописи.

Благодарности. 1. Организаторам и участникам научно-практического проекта «Мобильный Диабет-цент» в рамках Федеральной целевой программы «Сахарный диабет». 2. Д.м.н. Сунцову Ю.И., д.м.н. профессору Кутыриной И.М., к.м.н. Швецову М.Ю.

Участие авторов. С.А. Мартынов – сбор материала, статистический анализ данных, написание текста рукописи; М.В. Шестакова – руководство проведением исследования, разработка дизайна исследования, редактирование текста рукописи; Е.М. Шилов – руководство проведением исследования, разработка дизайна исследования, редактирование текста рукописи; О.К. Викулова, О.Ю. Сухарева, Н.П. Трубицина, Д.Н. Егорова, О.Н. Бондаренко – сбор материала; М.Ш. Шамхалова – редактирование текста рукописи; И.И. Дедов – руководство проведением исследования, редактирование текста рукописи.