Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа

Прогресс в понимании патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития сахарного диабета 2 типа (СД2), привел к появлению новых классов сахароснижающих препаратов. Одним из таких классов являются агонисты рецепторов (АР) глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Использование АР ГПП-1 рекомендовано действующими национальными и международными руководствами по терапии сахарного диабета [1–3]. Так, согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов [4], использование АР ГПП-1 рассматривается в качестве варианта медикаментозного лечения СД2 как в монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП); например, метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, при ненадлежащем гликемическом контроле на фоне монотерапии или комбинированной терапии. АР ГПП-1 короткого действия вводят 1 р/сут (ликсисенатид) или 2 р/сут (эксенатид); АР ГПП-1 длительного действия вводят 1 р/сут (лираглутид) или 1 р/нед (эксенатид с медленным высвобождением, дулаглутид, албиглутид).

Настоящий обзор посвящен описанию физиологии и механизмов действия ГПП-1, разработке АР ГПП-1 для лечения СД2, а также сравнению характерных для различных АР ГПП-1 показателей эффективности, безопасности и анализу предпочтений пациентов. При обобщении эффективности и безопасности АР ГПП-1 мы решили сосредоточиться на их использовании в качестве средств дополнительной терапии у пациентов с ненадлежащим гликемическим контролем на фоне приема ПССП, поскольку эта ситуация является основным показанием к применению данного инновационного класса препаратов. В тоже время, было показано, что АР ГПП-1 эффективны в качестве средств монотерапии и дополнения к инсулинотерапии [1–3].

Физиология глюкагоноподобного пептида-1

Инкретиновый эффект

Секреция инсулина в ответ на пероральный прием глюкозы является более выраженной, чем в ответ на внутривенное введение эквивалентного количества глюкозы [5]. Этот феномен показывает, что желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) определенным образом передает информацию о приеме пищи поджелудочной железе, что способствует секреции инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в плазме. Позднее было показано, что данный эффект опосредуется гормонами, секретируемыми в ЖКТ, в частности ГПП-1 и глюкозозависимым инсулинотропным пептидом (ГИП), этот эффект был назван «инкретиновым эффектом» [6]. Приблизительно 50% нормального инсулинового ответа на пероральный прием глюкозы объясняется именно инкретиновым эффектом [6]. Важно отметить, что инкретиновый эффект заметно снижен у пациентов с СД2 [7].

Хотя механизмы снижения инкретинового эффекта при сахарном диабете не совсем понятны, скорее всего, это не обусловлено уменьшением секреции ГИП или ГПП-1 [7], хотя существуют предварительные свидетельства того, что нарушение микробиоты кишечника при сахарном диабете способно уменьшать секрецию ГПП-1 [8]. Важно отметить, что ГПП-1 (но не ГИП) остается по меньшей мере частично эффективным у пациентов с СД2 [7]. Как следствие, было доказано, что ГПП-1 имеет потенциальную терапевтическую ценность при СД2.

Структура, секреция и метаболизм ГПП-1

ГПП-1 секретируется L-клетками эпителия дистальных отделов кишечника в ответ на прием пищи, особенно глюкозы, других углеводов и жиров [6]. Секреция ГПП-1 также модулируется гормонами, включая ГИП, и блуждающим нервом, который, как считается, опосредует влияние ГИП в организме человека [6]. ГПП-1 представляет собой пептид, состоящий из 30 или 31 аминокислоты, образующийся из полипептидного предшественника, из которого также образуются глюкагон, ГПП-2 и некоторые другие биологически активные пептиды (рис. 1). Хотя предшественник экспрессируется в нескольких тканях, включая L-клетки, альфа-клетки поджелудочной железы и нейроны ствола мозга и гипоталамуса, то какие активные пептиды продуцируются из него, зависит от тканеспецифической экспрессии различных протеолитических ферментов [6, 9]. В L-клетках ГПП-1 главным образом преобразуется до амидированного с С-конца пептида – ГПП-1 (7-36) NH2 [6, 9] (см. рис. 1). Эти формы ГПП-1 одинаково эффективно стимулируют секрецию инсулина [6], хотя амидированная форма может быть немного более устойчива к С-концевой деградации [9].

Рис. 1. Структура глюкагоноподобного полипептида-1 (ГПП-1) и агонистов рецепторов ГПП-1.

Как и в случае многих пептидных гормонов, период полувыведения ГПП-1 из кровотока очень короткий (1–2 минуты) [6, 9] (см. рис. 1). Основным этапом деградации ГПП-1 является удаление двух N-концевых аминокислот под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) (см. рис. 1). Образуемый после воздействия ДПП-4 ГПП-1(9–36) NH2 связывается с рецепторами ГПП-1 с аффинностью, которая составляет лишь 1% от аффинности интактного ГПП-1 [6]; таким образом, воздействие фермента ДПП-4 эффективно инактивирует ГПП-1. Как и АР ГПП-1, препараты группы ингибиторов ДПП-4, такие как ситаглиптин, в последние годы успешно разрабатывались в качестве потенциальных сахароснижающих препаратов для терапии СД2.

Эффекты ГПП-1

Эффекты ГПП-1 опосредованы трансмембранными рецепторами ГПП-1, связанными с G-белком [9]. Активация рецептора ГПП-1 стимулирует внутриклеточный сигнальный каскад аденилатциклаза-циклической АМФ-киназы А, в результате чего реализуется большинство эффектов ГПП-1 [9]. Тем не менее в функционировании ГПП-1 и его рецепторов также участвуют другие внутриклеточные сигнальные пути [9].

Основным эффектом ГПП-1 является стимуляция секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы (рис. 2). Важно отметить, что стимуляция секреции инсулина под действием ГПП-1 строго зависит от уровня глюкозы крови, и при отсутствии повышения уровня глюкозы в плазме пептид оказывает минимальный эффект [9]. Повышение уровня глюкозы в плазме увеличивает поглощение глюкозы бета-клетками, что приводит к закрытию калиевых каналов, деполяризации бета-клетки и открытию потенциалзависимых кальциевых каналов. Последующий приток кальция в бета-клетку вызывает секрецию инсулина. При активации под действием ГПП-1 протеинкиназа А дополнительно ингибирует калиевые каналы, продлевая деполяризацию клетки и увеличивая секрецию инсулина. Как уже упоминалось, стимулирующее влияние ГПП-1 на секрецию инсулина остается практически интактным при СД2.

Рис. 2. Физиологические эффекты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).

ГПП-1 также способствует транскрипции и синтезу инсулина в бета-клетках, которые опосредуются протеинкиназой A и другими сигнальными путями [6]. Это действие ГПП-1 увеличивает количество инсулина, доступного для стимулируемой глюкозой секреции даже в отсутствие ГПП-1. Доклинические данные свидетельствуют о том, что ГПП-1 также может увеличивать массу бета-клеток, стимулируя регенерацию и пролиферацию, а также ингибируя апоптоз [10]. Хотя этот эффект еще не подтвержден в исследованиях с участием людей, в случае его наличия использование АР ГПП-1 может способствовать замедлению потери массы бета-клеток, что является важным аспектом терапии с учетом прогрессирующего течения СД2 [10].

ГПП-1 также действует на альфа-клетки поджелудочной железы, ингибируя секрецию глюкагона. Глюкагон поддерживает или повышает уровень глюкозы в плазме посредством ряда механизмов, реализуемых главным образом в печени и включающих усиление распада гликогена и увеличение синтеза глюкозы из аминокислот [11]. Секреция глюкагона регулируется непосредственно уровнем глюкозы в плазме крови и косвенно уровнем инсулина [11]. При сахарном диабете недостаточная секреция инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в плазме крови приводит к недостаточному подавлению секреции глюкагона [11]. ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона натощак и после приема пищи, что приводит к снижению концентраций глюкозы в крови натощак [5]. В отличие от ГПП-1, ГИП не ингибирует (а в некоторых случаях может усиливать) секрецию глюкагона [7].

ГПП-1 замедляет скорость опорожнения желудка, что способствует уменьшению колебаний постпрандиальной гликемии [5, 9, 12]. Угнетение моторики желудочно-кишечного тракта и замедление скорости опорожнения желудка, вероятно, опосредовано блуждающим нервом [12]. ГПП-1 также усиливает чувство насыщения и уменьшает потребление пищи, что может быть отчасти связано с задержкой опорожнения желудка, обеспечивая пролонгированную стимуляцию механических (растяжение) и распознающих питательные вещества рецепторов насыщения в желудочно-кишечном тракте [13]. Однако влияние ГПП-1 на потребление пищи также отмечается у здоровых добровольцев, которые не принимали пищу недавно [13]. Уменьшение потребления пищи может быть опосредовано прямым воздействием ГПП-1 на сенсорные нейроны, расположенные в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, или на печеночно-воротный кровоток, хотя точные механизмы не установлены [13]. Также возможно прямое воздействие на центральную нервную систему [9, 13]. Рецепторы ГПП-1 присутствуют в центрах гипоталамуса, которые регулируют потребление пищи, инфузия ГПП-1 в желудочки мозга крыс уменьшает потребление пищи. Гематоэнцефалический барьер в этих центрах может быть достаточно проницаем, чтобы позволить циркулирующему периферически секретированному ГПП-1 поступать к этим нейронам. ГПП-1 также синтезируется в стволе головного мозга, хотя потенциальная роль центрально продуцируемого ГПП-1 в регуляции аппетита и чувства насыщения окончательно неясна.

ГПП-1 может оказывать благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему. Доклинические и клинические исследования показывают, что ГПП-1 может оказывать широкий спектр эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы, включая повышение частоты сердечных сокращений, улучшение функции желудочков после острой ишемии миокарда или в случае дилатационной кардиомиопатии, а также возможные кардиопротективные эффекты [14]. Часть этих положительных эффектов может быть опосредована модуляцией жировой ткани внутри и вокруг сердца и его сосудов, при которой этот жир приобретает фенотип бурой жировой ткани, которая ослабляет местное воспаление и атерогенез [15]. Кроме того, последние клинические исследования показывают, что АР ГПП-1 снижают риск развития сердечно-сосудистых событий [16–18].

Наконец, ГПП-1 может ослаблять воспаление и иммунные реакции, дисрегуляторная роль которых при СД2 получает все более широкое признание [8, 9, 14]. Доклинические и клинические исследования начальных фаз показывают, что ГПП-1 и АР ГПП-1 оказывают противовоспалительное действие, воздействуя либо непосредственно на иммунные клетки, либо косвенно – через влияние на обмен веществ и снижение массы тела [8, 9, 14].

Клинические преимущества АР ГПП-1 в сравнении с другими противодиабетическими препаратами

В целом АР ГПП-1 при добавлении их к терапии ПССП (как правило, к метформину в комбинации с ПССП или без) обеспечивают лучший гликемический контроль, чем интенсификация сахароснижающей терапии с использованием производных сульфонилмочевины, тиазолидиндионов и ингибиторов ДПП-4 (табл. 1). Терапия АР ГПП-1 также обладает преимуществом в виде большего снижения массы тела, чем в случае ПССП. Снижение массы тела, скорее всего, связано с задержкой скорости опорожнения желудка и уменьшением потребления пищи под влиянием АР ГПП-1, как описано выше. Применение АР ГПП-1, как правило, хорошо переносится, хотя часто бывает сопряжено с тошнотой и другими побочными эффектами со стороны ЖКТ. Данные побочные эффекты, как правило, являются легкими и преходящими и обусловлены прямым и косвенным действием АР ГПП-1 на ЖКТ.

Таблица 1. Преимущества и недостатки АР ГПП-1 при использовании у пациентов с СД2 и недостаточным контролем гликемии на фоне терапии ПССП

Примечания: аВключают производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Сокращения: АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; ПССП – пероральные сахароснижающие препараты.

Эффективность АР ГПП-1 в сравнении с другими сахароснижающими препаратами была подтверждена в рамках системного метаанализа, который показал, что АР ГПП-1 (при добавлении к терапии метформином) обеспечивают более эффективный контроль гликированного гемоглобина (HbA1c; среднее изменение от исходного уровня в сравнении с плацебо [95% доверительный интервал (ДИ)]: -1,02% [-1,17%, -0,86%]), чем производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и ингибиторы ДПП-4 (среднее изменение от исходного уровня в диапазоне от -0,66% до -0,82%) [19]. Гликемический контроль при применении АР ГПП-1 был сопоставим с контролем гликемии на терапии базальным инсулином или готовыми смесями инсулина [19]. Снижение массы тела при применении АР ГПП-1 также было значимо бóльшим (среднее [95% ДИ] по сравнению с исходным уровнем: -1,66 кг [-2,26 кг, -1,09 кг]), чем при применении любых других классов сахароснижающих препаратов, за исключением ингибиторов альфа-глюкозидазы; применение большинства других классов препаратов сопровождалось повышением массы тела [19]. Если говорить о безопасности, то АР ГПП-1 не повышают риск гипогликемии в сравнении с плацебо (отношение шансов (odds ratio) [95% ДИ]: 0,92 [0,42, 2,07]), риск гипогликемии при применении АР ГПП-1 был значимо ниже, чем при применении производных сульфонилмочевины, глинидов, базального инсулина и готовых смесей инсулина [19].

На сегодняшний день отсутствуют данные прямых сравнительных исследований АР ГПП-1 и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (НГЛТ-2), еще одного нового класса сахароснижающих препаратов. Результаты метаанализа демонстрируют, что 12–24-недельная терапия ингибиторами НГЛТ-2 в комбинации с метформином приводила к изменению среднего (95% ДИ) уровня HbA1c от исходного уровня на -0,47% (-0,66%, -0,27%) и массы тела на -2,28 кг (-2,67 кг, -1,88 кг) в сравнении с плацебо [20]. Хотя эти результаты нельзя непосредственно сравнивать с результатами метаанализов по изучению АР ГПП-1, они в целом позволяют предполагать, что АР ГПП-1 эффективнее контролируют гликемию, чем ингибиторы НГЛТ-2, но при менее выраженном снижении массы тела. Эта мысль дополнительно подкрепляется результатами недавно проведенного системного метаанализа, в ходе которого был сделан вывод, что лираглутид (особенно в дозе 1,8 мг/сут) приводит к значимо большему снижению уровня HbA1c и глюкозы плазмы натощак, чем ингибиторы НГЛТ-2, при аналогичном снижении массы тела [21].

Учитывая, что и АР ГПП-1, и ингибиторы ДПП4 являются препаратами с инкретиновым механизмом действия, полезно сравнить эффективность и безопасность этих двух классов препаратов. В двух последних метаанализах АР ГПП-1 были значимо более эффективны, чем ингибиторы ДПП4 в снижении уровня HbA1c и влиянии на динамику массы тела при использовании в комбинации с метформином или другими ПССП [22, 23]. Однако частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ при применении АР ГПП-1 была выше, чем при применении ингибиторов ДПП4 [22, 23]. Хотя и АР ГПП-1, и ингибиторы ДПП4 модулируют одни и те же физиологические пути, АР ГПП-1 обладают большей эффективностью, скорее всего, потому что ингибиторы ДПП4 повышают концентрацию ГПП-1 только в 2–3 раза [24]. Кроме того, действие ингибиторов ДПП4 зависит от эндогенной секреции ГПП-1, которая имеет место главным образом после еды, тогда как АР ГПП-1 сохраняют относительно высокие концентрации в плазме в течение дня, что обусловливает более выраженный эффект в отношении контроля уровня глюкозы плазмы натощак [24].

Несмотря на некоторые опасения относительно потенциального повышения риска развития панкреатита, рака поджелудочной железы и рака щитовидной железы при использовании АР ГПП-1, несколько последних метаанализов [22, 25] и крупных когортных исследований [26, 27] пришли к выводу, что АР ГПП-1 не ассоциированы с повышенным риском данных осложнений. АР ГПП-1 также не ассоциированы с каким-либо повышением смертности или частоты тяжелых сердечно-сосудистых явлений [28]. Действительно, последние данные свидетельствуют о том, что АР ГПП-1 могут снижать частоту сердечно-сосудистых исходов, включая смертность, у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [16–18].

Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1

Учитывая физиологические эффекты ГПП-1, использование его в качестве сахароснижающего препарата представляется перспективным. Однако его клинический потенциал ограничивается быстрым разрушением ферментом ДПП-4. Было показано, что природный 39-аминокислотный амидированный пептид, называе мый эксендином-4 (присутствует в яде аризонского ядозуба), связывается с рецептором ГПП-1 и активирует его in vitro [29]. Эксендин-4 имитировал физиологические эффекты ГПП-1, включая глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, подавление секреции глюкагона, задержку скорости опорожнения желудка и уменьшение потребления пищи [29]. Эксендин-4 на 53% гомологичен нативному ГПП-1 (см. рис. 1) и, что наиболее важно, устойчив к действию ДПП4 вследствие замещения глицина аланином в положении 8 [29]. Таким образом, эксендин-4 был идентифицирован в качестве потенциального АР ГПП-1 с более длительным периодом полувыведения, чем ГПП-1, что непосредственно привело к разработке первого АР ГПП-1 эксенатида.

АР ГПП-1 короткого действия

Эксенатид является синтетической формой эксендина-4 и был первым АР ГПП-1 (Баета®, «АстраЗенека» [AstraZeneca], зарегистрирован в России в 2006 г.), успешно разработанным для терапевтического применения при СД2 [30]. Устойчивость эксенатида к действию ДПП4 удлиняет период его полувыведения приблизительно до 2,4 ч при подкожном введении [30]. Учитывая этот средний по продолжительности период полувыведения, эксенатид необходимо вводить 2 р/сут (10 мкг 2 р/сут): перед утренним и вечерним приемами пищи [30]. Многие АР ГПП-1, разработанные впоследствии, имеют более длительный период полувыведения, чем эксенатид 2 р/сут (см. ниже); таким образом, эксенатид считается АР ГПП-1 короткого действия.

Ликсисенатид (Ликсумия®, «Санофи-Авентис», зарегистрирован в России в 2014 г.) также является АР ГПП-1 короткого действия с периодом полувыведения 3 ч, подобно эксенатиду [30]. Несмотря на относительно короткий период полувыведения, ликсисенатид (20 мкг) вводится только 1 р/сут, до еды [30]. Ликсисенатид представляет собой 44-аминокислотный аналог эксендина-4 с нитью лизиновых остатков на С-конце (см. рис. 1).

АР ГПП-1 длительного действия

Необходимость в двукратном введении эксенатида способствовала разработке лекарственной формы эксенатида длительного действия (Баета® Лонг, «АстраЗенека», зарегистрирован в Европе в 2011 г., зарегистрирован в России в 2017 г.), в которой пептид инкапсулирован в биологически деградирующие микросферы. Хотя период полувыведения активного пептида, эксенатида, остается неизмененным, его постепенное высвобождение из микросфер снижает частоту введения до 1 р/нед (2 мг 1 р/нед) [31]. Однако частота выработки антител к лекарственному средству при введении эксенатида 1 р/нед намного выше, чем при его введении 2 р/сут [32].

Лираглутид (Виктоза®, «Ново Нордиск», зарегистрирован в России в 2010 г.) является аналогом ГПП-1 с длинной боковой цепью жирных кислот, присоединенной к лизину в положении 26, и замещением аргинина лизином в положении 34 (см. рис. 1). Эти модификации приводят к нековалентному связыванию с альбумином, который стабилизирует молекулу, препятствуя деградации под действием ДПП-4, и способствует агрегации в гептамеры [7]. Период полувыведения лираглутида составляет 13 ч, что позволяет вводить его 1 р/сут (обычно 1,2 мг) независимо от приема пищи [30].

Дулаглутид (наряду с албиглутидом) был одним из первых разработанных ГПП-1 действительно длительного действия. Дулаглутид (Трулисити®, «Эли Лилли энд Компани», зарегистрирован в России в 2016 г.) состоит из двух аналогов ГПП-1, ковалентно связанных посредством линкера с Fc-фрагментом модифицированной тяжелой цепи иммуноглобулина G4 человека, и производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, была модифицирована для повышения устойчивости к расщеплению ДПП4, увеличения растворимости и снижения иммуногенности [33]. Действительно, частота выработки антител к дулаглутиду ниже, чем к другим АР ГПП-1 [32]. Связывание активных пептидов с крупным рекомбинантным белком значимо удлинило период полувыведения дулаглутида – примерно до 5 дней [30]. Учитывая это удлинение периода полувыведения, дулаглутид (обычно 1,5 мг) вводят 1 р/нед [30].

Подобно дулаглутиду, албиглутид (Эперзан®, «ГлаксоСмитКляйн», зарегистрирован в Европе в 2014 г., еще не зарегистрирован в России) состоит из двух копий аналога ГПП-1, слитого с крупным белком, в данном случае альбумином человека, и производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Период полувыведения (5 дней) и частота введения (1 р/нед, 30 мг) албиглутида очень сходны с данными показателями, характерными для дулаглутида [34].

Сравнение АР ГПП-1

Несмотря на общий механизм действия препаратов АР ГПП-1 короткого и длительного действия, существуют некоторые заметные различия в их эффективности и безопасности. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) 3-й фазы проводилось прямое сравнение АР ГПП-1 (табл. 2); результаты данных прямых сравнений были недавно проанализированы [32, 35] и кратко излагаются.

Таблица 2. Резюме прямых сравнительных открытых рандомизированных исследований 3-й фазы, в которых проводилось сравнение различных АР ГПП-1 в терапии пациентов с СД2, некомпенсированных на терапии ПССП

Примечания: a Скорректированное значение P. Сокращения: 2 р/сут – два раза в сутки; LSM – среднее, рассчитанное методом наименьших квадратов; Мет – метформин; НЗ – не значимо; Пио – пиоглитазон; 1 р/сут – один раз в сутки; 1 р/нед – один раз в неделю; SD – стандартное отклонение; SE – стандартная ошибка; СМ – производные сульфонилмочевины; ТЗД – тиазолидиндионы.

Сравнение АР ГПП-1 короткого действия

В исследовании GetGoal-X ликсисенатид обеспечивал гликемический контроль, который не уступал гликемическому контролю на фоне терапии эксенатидом 2 р/сут (среднее, рассчитанное по методу наименьших квадратов, LSM [стандартная ошибка, SE], изменение уровня HbA1c от исходного: -0,79% [0,05%] и -0,96% [0,05%] соответственно) (табл. 2) [36]. Ликсисенатид одинаково эффективно контролировал уровень глюкозы плазмы натощак, как и эксенатид, вводимый 2 р/сут (LSM [SE] изменение от исходного уровня: -1,22 [0,12] ммоль/л и -1,45 [0,12] ммоль/л соответственно). Снижение массы тела и профиль безопасности были сходными, за исключением значимо более низкой частоты гипогликемии и тошноты при применении ликсисенатида, которая, возможно, была связана с меньшим количеством инъекций в сутки [36].

Сравнение АР ГПП-1 длительного действия

В нескольких прямых сравнительных исследованиях проводилось сравнение АР ГПП-1, вводимых 1 р/нед, с лираглутидом, вводимым 1 р/сут В исследовании DURATION-6 применение лираглутида сопровождалось лучшим гликемическим контролем, чем применение эксенатида 1 р/нед (LSM [SE] изменение уровня HbA1c от исходного: -1,48% [0,05%] и -1,28% [0,05%] соответственно; P=0,0018), но большим снижением массы тела и более высокой частотой тошноты (см. табл. 2) [37]. Лираглутид также более эффективно, чем эксенатид, вводимый 1 р/нед, снижал уровень глюкозы плазмы натощак (LSM [SE] изменение от исходного уровня: -2,12 [0,12] ммоль/л и -1,76 [0,11] ммоль/л соответственно; P = 0,02) [37]. Таким образом, эксенатид, вводимый 1 р/нед, не соответствовал критериям не меньшей эффективности в сравнении с лираглутидом [37]. Изменения артериального давления, уровней липидов в сыворотке и других сердечно-сосудистых маркеров были сходны между группами лираглутида и эксенатида, вводимого 1 р/нед; это касается также сообщаемых пациентами показателей удовлетворенности лечением и психического здоровья [37].

В исследовании HARMONY-7 среднее изменение уровня HbA1c при использовании албиглутида 1 р/нед (-0,78%) было меньше, чем на терапии лираглутидом (-0,99%): не меньшая эффективность терапии албиглутидом не была продемонстрирована (P=0,0846) (табл. 2). Кроме того, процент пациентов, достигших целевых значений HbA1c, в группе лираглутида был выше, чем в группе албиглутида [38]. Лираглутид снижал уровень глюкозы плазмы натощак в значительно большей степени, чем албиглутид (LSM [95% ДИ] изменение от исходного уровня: -1,68 [-1,91, -1,46] ммоль/л и -1,22 [-1,45, -1,00] ммоль/л соответственно; P = 0,0048), и был ассоциирован с большим снижением массы тела и большей частотой тошноты [38].

В исследовании AWARD-6 терапия дулаглутидом 1,5 мг была ассоциирована со сходным снижением уровня HbA1c и сходными показателями частоты гипогликемии и тошноты, но отмечено меньшее снижение массы тела в сравнении с лираглутидом (см. табл. 2) [39]. Исследование достигло своей первичной конечной точки – не меньшая эффективность дулаглутида в сравнении с лираглутидом по показателю изменения уровня HbA1c от исходного была продемонстрирована (LSM [SE]: -1,42% [0,05%] и -1,38% [0,05%] соответственно, не меньшая эффективность, P<0,0001). Кроме того, и дулаглутид, и лираглутид одинаково снижали уровень глюкозы плазмы натощак (LSM [SE] изменение от исходного уровня: -1,93 [0,12] ммоль/л и -1,90 [0,12] ммоль/л соответственно, P=0,83) и постпрандиальную гликемию (-2,56 [0,09] ммоль/л и -2,43 [0,09] ммоль/л соответственно, P=0,26). Профили самоконтроля гликемии в семи временных точках к моменту достижения конечной точки исследования были сопоставимы на терапии дулаглутидом и лираглутидом [39]. Частота, тяжесть и вид нежелательных явлений были сходными между группами, за исключением того, что у пациентов в группе лираглутида наблюдалось значимо большее повышение концентрации липазы, чем в группе дулаглутида. Ни в одной из групп лечения не было отмечено случаев подтвержденного панкреатита. Между группами не было значимых различий по влиянию на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, показатели липидограммы или электрокардиограммы. В целом исследование AWARD-6 показало, что дулаглутид обладает не меньшей эффективностью в контроле HbA1c в сравнении с лираглутидом и сходным профилем безопасности [39].

Описанные выше исследования показывают, что дулаглутид – это единственный АР ГПП-1, вводимый 1 р/нед, который продемонстрировал не меньшую эффективность в отношении гликемического контроля в сравнении с лираглутидом. Хотя прямые сравнительные исследования АР ГПП-1, вводимых 1 р/нед, не проводились, системный метаанализ показал, что контроль HbA1c, уровня глюкозы плазмы натощак и динамика массы тела при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг или эксенатида 1 р/нед были значимо больше, чем при применении албиглутида [40]. Влияние этих АР ГПП-1, вводимых 1 р/нед, на артериальное давление, уровни липидов и гипогликемию были в целом сходными [40].

Сравнение АР ГПП-1 короткого действия с АР ГПП-1 длительного действия

Наиболее яркие различия внутри группы АР ГПП-1 наблюдаются между агонистами короткого и длительного действия. В 30-недельном исследовании DURATION-1 и 24-недельном исследовании DURATION-5 эксенатид длительного действия, вводимый 1 р/нед, характеризовался бóльшим снижением уровня HbA1c (среднее [95% ДИ] различие в изменении уровня HbA1c от исходного: DURATION-1 -0,33% [-0,54%, -0,12%], DURATION-5 -0,7% [-0,9%, -0,4%]), бóльшим процентом пациентов, достигших целевых уровней HbA1c, бóльшим или сходным снижением массы тела, сходной частотой гипогликемии и более низкой или сравнимой частотой тошноты в сравнении с эксенатидом короткого действия, вводимым 2 р/сут (см. табл. 2) [41, 42]. Эксенатид, вводимый 1 р/нед, также более эффективно, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут, снижал уровень глюкозы плазмы натощак (LSM [SE] изменение от исходного уровня: DURATION-1 -2,3 [0,2] ммоль/л и -1,4 [0,2] ммоль/л соответственно; P<0,0001; DURATION-5 -1,9 [0,3] ммоль/л и -0,7 [0,3] ммоль/л соответственно, Р=0,0008) [41, 42]. Однако эксенатид, вводимый 2 р/сут, обеспечивал лучший контроль постпрандиальной гликемии (измеряли только в исследовании DURATION-1), чем при введении 1 р/нед (LSM [SE] изменение от исходного уровня: -6,9 [0,5] ммоль/л и -5,3 [0,5] ммоль/л, P=0,0124) [42]. В исследованиях DURATION-1 и DURATION-5 эксенатид, вводимый 1 р/нед, был ассоциирован с большим снижением уровней общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности в сравнении с эксенатидом, вводимым 2 р/сут; изменения артериального давления не различались между группами.

В исследовании LEAD-6 лираглутид был более эффективен, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут, в снижении уровня HbA1c (LSM [SE]: -1,12% [0,08%] и -0,79% [0,08%] соответственно, P<0,0001) и характеризовался большей долей пациентов, достигших целевых уровней HbA1c (см. табл. 2) [43]. Лираглутид также более эффективно, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут, снижал уровень глюкозы плазмы натощак (LSM [SE] изменение от исходного уровня: DURATION-1 -1,61 [0,20] ммоль/л и -0,60 [0,20] ммоль/л соответственно; P<0,0001), но менее эффективно влиял на колебания постпрандиальной гликемии после завтрака (расчетное различие между вариантами лечения [95% ДИ]: 1,33 [0,80, 1,86] ммоль/л; P<0,0001) и ужина (1,01 [0,44, 1,57] ммоль/л; P=0,0005) [43]. Кроме того, лираглутид приводил к большему повышению или меньшему снижению содержания некоторых липидов в сыворотке и характеризовался большей удовлетворенностью лечением, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут Лираглутид был ассоциирован с более низкой частотой гипогликемии, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут, при этом гипогликемия наблюдалась в основном у пациентов, принимавших производные сульфонилмочевины (см. табл. 2). Снижение массы тела в группах лираглутида и эксенатида, вводимого 2 р/сут, было сходным (табл. 2).

В исследовании AWARD-1 применение дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг обеспечивало значимо лучший контроль гликемии, чем применение эксенатида 2 р/сут (см. табл. 2) [44]. При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг (доза, зарегистрированная в России для комбинированной терапии) препарат снижал уровень HbA1c (LSM [SE]) на -1,51% (0,06%) в сравнении с -0,99% (0,06%) при применении эксенатида 2 р/сут (Р<0,001). Снижение уровня глюкозы плазмы натощак при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг также было более выраженным, чем при применении эксенатида 2 р/сут (LSM [SE] изменение от исходного уровня: -43 [2] мг/дл (2,4 [0,1] ммоль/л) и -24 [2] мг/дл (1,3 [0,1] ммоль/л) соответственно, Р<0,001). Дулаглутид в дозе 1,5 мг также был ассоциирован с бóльшим снижением среднего значения всех препрандиальных уровней глюкозы крови в сравнении с плацебо и эксенатидом (Р<0,001 для обоих сравнений) и среднего значения всех постпрандиальных уровней глюкозы в сравнении с эксенатидом (Р=0,047). Однако степень снижения колебаний постпрандиальной гликемии при применении эксенатида 2 р/сут была большей (P<0,001), что, скорее всего, связано с тем, что препрандиальные уровни глюкозы в этой группе лечения были выше. Снижение массы тела и частота тошноты в группе дулаглутида 0,75 мг (но не в группе дулаглутида 1,5 мг) были значимо ниже, чем в группе эксенатида, вводимого 2 р/сут. Гипогликемия в группе дулаглутида 1,5 мг отмечалась реже, чем в группе эксенатида, вводимого 2 р/сут. Применение дулаглутида 1,5 мг также приводило к значимо большему снижению уровней триглицеридов (но не уровня холестерина) в плазме в сравнении с эксенатидом, вводимым 2 р/сут. В группе дулаглутида 1,5 мг (но не в группе эксенатида) отмечалось небольшое, но статистически значимое повышение частоты сердечных сокращений (LSM [SE] изменение от исходного уровня: 2,80 [0,52] в минуту и 1,18 [0,52] в минуту соответственно; P<0,05 при сравнении групп лечения); какие-либо значимые изменения артериального давления отсутствовали в обеих группах лечения.

Несколько систематических обзоров и метаанализов сравнивали АР ГПП-1 короткого и длительного действия. В одном метаанализе АР ГПП-1, вводимые 1 р/нед, были более эффективны, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут, в снижении уровня HbA1c и сопровождались сравнимой динамикой массы тела и частотой гипогликемии [22]. В другом метаанализе АР ГПП-1 (включая лираглутид) были ассоциированы с более низкой частотой тошноты и рвоты, но с более высокой частотой диареи, чем АР ГПП-1 короткого действия [45]. Еще в одном метаанализе было показано, что снижение массы тела по сравнению с инсулинотерапией при применении АР ГПП-1 длительного действия (включая лираглутид) обычно меньше, чем при применении АР ГПП-1 короткого действия [46]. Это может быть обусловлено уменьшением степени замедления скорости опорожнения желудка при применении агонистов длительного действия из-за тахифилаксии рецептора ГПП-1 с длительной активацией [12]. Систематический обзор (с ограниченным метаанализом) показал, что АР ГПП-1, вводимые 1 р/нед, как правило, более эффективны, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут, в снижении уровня HbA1c и глюкозы плазмы натощак, при сопоставимом влиянии на динамику массы тела [47]. В обзоре также сделан вывод о том, что лираглутид обеспечивает лучший гликемический контроль, чем эксенатид, вводимый 1 р/нед, или албиглутид, но не превосходит дулаглутид [47].

Совокупность данных свидетельствует о том, что АР ГПП-1 длительного действия, вводимые 1 р/нед, обеспечивают лучший гликемический контроль, чем большинство АР ГПП-1 короткого действия. Большее влияние на контроль HbA1c, вероятно, связано со снижением уровня глюкозы плазмы натощак в результате длительной активации рецепторов ГПП-1. На основании исследований, проведенных на сегодняшний день, можно утверждать, что лираглутид оказался наиболее эффективным из АР ГПП-1 в снижении уровня HbA1c. Среди АР ГПП-1, вводимых 1 р/нед, только дулаглутид продемонстрировал не меньшую эффективность в сравнении с лираглутидом.

Приверженность, средства введения и предпочтения пациента

Как и сами АР ГПП-1, устройства, используемые для их введения, эволюционировали после появления эксенатида, вводимого 2 р/сут (табл. 3). Все АР ГПП-1, вводимые ежедневно (эксенатид 2 р/сут, ликсисенатид, лираглутид), выпускаются в виде предварительно заполненных многодозовых шприц-ручек, которые требуют от пациента использования и утилизации новой иглы для каждой инъекции, а в случае лираглутида – установки подходящей дозы [48-50]. В противоположность этому, все АР ГПП-1, вводимые 1 р/нед, выпускаются в виде однодозовых устройств. Эксенатид, вводимый 1 р/нед, выпускается в виде однодозовой контурной упаковки, содержащей несколько компонентов, которые требуют сборки, или в виде одноразовой шприц-ручки; оба устройства требуют от пациента тщательного перемешивания препарата и прикрепления отдельной иглы перед выполнением инъекции [31]. Албиглутид также выпускается в виде одноразовой шприц-ручки, которая требует перемешивания и прикрепления иглы [34]. Дулаглутид, напротив, выпускается в виде предварительно заполненной, предварительно собранной одноразовой шприц-ручки с предварительно прикрепленной иглой; не требует перемешивания [51]. Применение средств для введения АР ГПП-1 основано на результатах разработки шприц-ручек для введения инсулина, которые продемонстрировали способность помогать в преодолении барьеров терапии, включая снижение страха перед иглами, переносимость, удобство, простоту использования и социальную приемлемость [52].

Таблица 3. Сравнительная характеристика средств введения АР ГПП-1

Примечания: 2 р/сут – два раза в сутки; АР ГПП-1 – агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; 1 р/нед – один раз в неделю.

Хотя АР ГПП-1 обычно обеспечивают лучший контроль гликемии, чем ПССП, инъекционная форма введения может сделать их непривлекательными для некоторых пациентов. Опросы, в которых оценивали предпочтения пациентов при выборе между ингибитором ДПП-4 (ситаглиптином) и АР ГПП-1, вводимыми 1 р/сут (т.е. лираглутидом), выявили противоречивые результаты [53–55]. Эти опросы показывают, что способ применения (пероральный или инъекционный) является основной причиной предпочтения ситаглиптина, тогда как влияние на уровень HbA1c и массу тела являются главными причинами предпочтения лираглутида [53–55]. Соответственно, пациенты с ожирением, избыточной массой тела или более высокими уровнями HbA1c, как правило, предпочитают лираглутид, тогда как другие пациенты, особенно пожилые, склонны предпочитать ситаглиптин [53–55]. Насколько нам известно, предпочтения пациентов при выборе между АР ГПП-1, вводимым 1 р/нед, и ингибитором ДПП-4 или другими пероральными препаратами не изучались ни в одном из исследований.

В нескольких исследованиях изучались предпочтения пациентов и простота использования средств для введения АР ГПП-1. В небольшом открытом пилотном исследовании удовлетворенность пациентов при применении ликсисенатида и лираглутида была выше, чем при применении шприц-ручки эксенатида 2 р/сут; шприц-ручка ликсисенатида также была быстрее в использовании и характеризовалась меньшим количеством ошибок при использовании в сравнении со шприц-ручкой эксенатида [56]. В неконтролируемом открытом исследовании шприц-ручки дулаглутида большинство пациентов, ранее не выполнявших инъекции, сообщили, что использование шприц-ручки было «простым» или «очень простым» (99%) и удобным (98,1%), и что они были удовлетворены проведением инъекций (97,1%) [57]. Характеристики шприц-ручки дулаглутида, получившие наивысшие оценки, были связаны с наличием предварительно прикрепленной иглы, автоматическим введением дозы, что устраняло необходимость дополнительных манипуляций с иглой, пациент не вводит себе иглу под кожу, игла скрыта от глаз пациента [57]. В экспериментальном исследовании дискретного выбора, в котором использовались гипотетические препараты, смоделированные по типу дулаглутида и лираглутида, пациенты с СД2 без предшествующего опыта применения инъекционных препаратов отдавали явное предпочтение однодозовым шприц-ручкам перед многодозовыми [58]. Тип средства для введения препарата пациенты оценивали как второй по важности аспект терапии после частоты дозирования.

Введение АР ГПП-1 длительного действия 1 р/нед является очевидным преимуществом в сравнении с их аналогами короткого действия. Как отмечалось выше, пациенты в эксперименте с дискретным выбором оценивали частоту дозирования как наиболее важный аспект АР ГПП-1, отдавая явное предпочтение препаратам с введением 1 р/нед [58]. Менее частое введение также ассоциировано с лучшей приверженностью лечению, что продемонстрировано в исследованиях, в которых приверженность терапии АР ГПП-1 длительного действия была выше, чем приверженность терапии АР ГПП-1 короткого действия [59, 60].

Выводы

АР ГПП-1 являются новым классом сахароснижающих препаратов, основанных на воспроизведении инкретинового эффекта, который часто снижен при СД2. Помимо основного эффекта – глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина – АР ГПП-1 воздействуют на ряд тканей-мишеней, включающих желудочно-кишечный тракт, головной мозг, сердечно-сосудистую и иммунную системы. Эти эффекты не только приводят к улучшению гликемического контроля, но также улучшают сердечно-сосудистые исходы и приводят к снижению массы тела, особенно в сравнении с большинством других сахароснижающих препаратов. АР ГПП-1 длительного действия демонстрируют значимо лучший гликемический контроль при аналогичном или меньшем риске развития гипогликемии и нежелательных эффектов в отношении ЖКТ, чем их аналоги короткого действия. Кроме того, лекарственные формы, вводимые 1 р/нед, предлагают пациентам удобство в виде меньшего количества инъекций и простоту в использовании однодозовых устройств, что обусловливает бóльшую удовлетворенность пациентов и их приверженность лечению. Эти преимущества АР ГПП-1 были признаны в международных руководствах по терапии сахарного диабета, которые рекомендуют их в качестве терапевтической опции для пациентов с СД2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне ПССП [1-3].

Дополнительная информация

Финансирование работы

Написание рукописи осуществлялось при спонсорской поддержке компании «Эли Лилли энд Компани», которая является производителем/лицензиатом дулаглутида.

Конфликт интересов

Каратаева Е.А. и Юдович Е.А. являются сотрудниками компании OOO «Лилли Фарма», Галстян Г.Р. сотрудничал с компаниями «Лилли Фарма Лтд.», «Ново Нордиск», «АстраЗенека», «МСД» [MSD], «Берингер Ингельхайм» [Boehringer Ingelheim], «Новартис» [Novartis], «Такеда» [Takeda], «Санофи» и «Сервье» [Servier] в качестве консультанта, члена консультативного совета и/или докладчика.

Благодарности

Помощь в написании медицинского текста была предоставлена Rebecca Lew, PhD, CMPP и Mark Snape, MB BS, CMPP из «ПроСкрайб – Энвижн Фарма Груп» [ProScribe – Envision Pharma Group] и финансировалась «Эли Лилли энд Компани». Услуги «ПроСкрайб» соответствовали международным рекомендациям по надлежащей публикационной практике (GPP3).

Участие авторов

Все авторы участвовали в подготовке, критическом пересмотре и утверждении окончательного варианта рукописи.