Менопаузальный синдром у женщин с cахарным диабетом

В настоящее время численность больных сахарным диабетом (СД) в мире составляет более 371 млн человек, причем 50% не знают о своем заболевании [1]. В Российской Федерации, как и во всех странах мира, сохраняются высокие темпы роста заболеваемости СД, в основном за счет больных СД 2 типа (СД2). По данным Государственного регистра больных СД, за последние 10 лет численность больных СД2 по обращаемости выросла в 2 раза и составила более 3 млн человек (январь 2009 г.). В то же время результаты контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных ФГБУ Эндокринологический научный центр в период с 2002 по 2009 гг., показали, что приблизительно еще 6 млн россиян имеют СД2, но не знают об этом и, следовательно, не получают лечения [2]. Следует отметить, что женщины старше 45 лет болеют СД в 2 раза чаще мужчин [3]. Таким образом, СД можно назвать эпидемией 21 века. 

Распространенность избыточной массы тела и ожирения в мире неуклонно растет. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2008 г. более 1,4 млрд взрослого населения в возрасте двадцати лет и старше имели избыточный вес, из них свыше 200 млн мужчин, и около 300 млн женщин страдали ожирением. По прогнозам экспертов ВОЗ, к 2025 г. количество лиц с ожирением увеличится практически в 2 раза, а высокие темпы роста и широкая распространенность данного заболевания позволили назвать его новой «неинфекционной эпидемией» [4]. По данным обследования национальной выборки взрослого населения России, распространенность избыточной массы тела и ожирения варьирует от 45 до 56% у мужчин и от 56 до 62% у женщин [5].

Климактерий – естественный биологический процесс перехода от репродуктивного периода жизни женщины к старости, который характеризуется постепенным угасанием функции яичников, снижением уровня эстрогенов, прекращением менструальной и репродуктивной функции. Средний возраст наступления менопаузы для женщин Европейского региона и РФ составляет 50–51 год. При этом в условии дефицита эстрогенов женщины живут практически 1/3 своей жизни [6]. Климактерический синдром (КС), развивающийся в условиях дефицита эстрогенов, сопровождается комплексом патологических симптомов, которые возникают в зависимости от фазы и длительности этого периода. Наиболее ранними признаками КС у женщин без эндокринопатий являются нейровегетативные расстройства (приливы жара, потливость, лабильность артериального давления, приступы сердцебиения, тахикардия, экстрасистолия, головокружение) и психоэмоциональные нарушения (нестабильность настроения, депрессия, раздражительность, утомляемость, нарушения сна), которые у 25–30% пациенток сохраняются более 5 лет [7].

По данным ретроспективных анализов у женщин с СД 1 типа (СД1) менопауза наступает раньше в сравнении с женщинами из общей популяции. Так, Dorman J.S. и соавт. установили, что менопауза у женщин с СД1 наступала в более раннем возрасте, нежели у женщин, не страдающих данным заболеванием (41,6 и 48,0 лет соответственно) [8]. В то же время в исследовании, проведенном в Финляндии десятилетием позднее, возраст менопаузы у женщин с СД1 не отличался достоверно значимо от такового в общей популяции. Достоверно значимыми факторами, независимо ассоциированными с более ранним наступлением менопаузы, были микрососудистые осложнения основного заболевания, такие как терминальная стадия диабетической нефропатии и пролиферативная ретинопатия [9]. Soto N. и соавт. установили, что уровень антимюллерова гормона, достаточно точно отражающего фолликулярный резерв, начинает снижаться в возрасте 33 лет и у здоровых женщин, и у пациенток с СД. Однако у последних, перешагнувших данный возрастной рубеж, его уровни достоверно значимо ниже в сравнении с их ровесницами без нарушений углеводного обмена [10]. Предполагается, что в причине развития раннего истощения фолликулярного аппарата яичников у женщин с СД1 большое значение придается прямому токсическому действию стойкой гипергликемии на жизнеспособность ооцита и аутоиммунные реакции (образование аутоантител к яичникам и надпочечникам). После односторонней аднексэктомии у женщин с СД1 риск наступления ранней менопаузы повышается в 10 раз по сравнению с сохраненной двусторонней функцией яичников [8, 10]. Что касается СД2, то в одном из исследований было показано, что у женщин, страдающих этим заболеванием, менопауза наступает раньше в сравнении со здоровыми (46 и 48 лет соответственно) [11]. В то же время в другом исследовании СД2 не был ассоциирован с изменением возраста наступления менопаузы [12].

Вазомоторные проявления КС у женщин с СД выражены слабо и, как правило, перекрываются жалобами эмоционально-психического характера [13]. Следует отметить, что у 90% женщин с СД на первый план выходят жалобы со стороны урогенитального тракта – сухость, зуд и жжение во влагалище, диспареуния, недержание мочи. Это обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дн, в периуретральных мышцах. Кроме того, у женщин с СД на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную роль в развитии мочевых инфекций играют длительная глюкозурия и развитие нейропатии с поражением мочевого пузыря [14].

Прорывом в решении проблемы увеличения средней продолжительности жизни женщины и улучшения качества жизни явилось использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [15]. В период 1980–1990-х гг., при нарастающем интересе к использованию ЗГТ у здоровых женщин, столь сложная группа, как пациентки СД, оставалась в тени, что было связано с наличием потенциальных противопоказаний к применению. В период 1990–2000 гг. улучшение компенсации СД и профилактика сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных могли бы быть получены, исходя из экспериментальных данных, именно с помощью ЗГТ. 

Результаты исследований PEPI, HERS, WHI, MWS и других, опубликованные в 1999–2002 гг., привели к уточнению показаний и базовых принципов ЗГТ (монотерапия эстрогенами у женщин с удаленной маткой, принцип «минимальных эффективных доз», индивидуа­лизация вида и длительности терапии, а также оценка соотношения «польза-риск»). Современная концепция ЗГТ не подразумевает непрерывного проведения гормональной терапии всем женщинам в постменопаузе и назначается по показаниям. При отсутствии менопаузальных симптомов ЗГТ не назначается только с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний или деменции. Оптимальные сроки назначения ЗГТ – пременопауза и ранняя постменопауза (в течение первых 5 лет после последней менструации), когда частота и выраженность жалоб максимальны, и не упущено время для профилактических эффектов ЗГТ. «Начало гормональной терапии в период пременопаузы обеспечивает профилактику таких осложнений климактерия, как переломы и заболевания сердца», так называемое «окно возможностей» [6].

В 2012 г. по инициативе Международного общества по менопаузе с участием представителей ведущих нацио­нальных обществ был разработан международный консенсус по менопаузальной гормональной терапии. Этот документ был опубликован в 2013 г. и содержит ключевые пункты, по которым удалось достичь кон­сенсуса.

1. ЗГТ является наиболее эффективной терапией вазомоторных симптомов, ассоциированных с менопаузой в любом возрасте, но ее польза с большей вероятностью перевесит риски у женщин в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы.
2. ЗГТ обеспечивает эффективную профилактику переломов, связанных с остеопорозом, у женщин с повышенным риском в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы.
3. Данные рандомизированных клинических исследований (РКИ) и мета-анализов свидетельствуют о том, что эстрогенная ЗГТ может снижать риск ишемической болезни сердца (ИБС) и общей смертности при ее использовании в стандартных дозах у женщин в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы. Данные относительно эстроген-гестагенной ЗГТ демонстрируют сходную тенденцию в отношении смертности, но в большинстве РКИ данные препараты не оказывали достоверно значимого влияния на риск ИБС. 
4. Локальная низкодозированная терапия эстрогенами предпочтительна у женщин, у которых менопаузальные симптомы ограничиваются сухостью слизистых влагалища и связанным с ней дискомфортом при половой жизни.
5. Женщинам после гистерэктомии показана системная терапия только эстрогенами, но при интактной матке необходимо добавление прогестагена.
6. Выбор ЗГТ – индивидуальное решение с точки зрения качества жизни, приоритетов здоровья и учета факторов риска, таких как возраст, продолжительность постменопаузы, а также риска венозной тромбоэмболии, инсульта, ИБС и рака молочной железы (РМЖ).
7. Риск венозной тромбоэмболии повышается на фоне ЗГТ, но остается низким у женщин моложе 60 лет. Данные наблюдательных исследований указывают на более низкий риск при трансдермальной терапии.
8. РМЖ у женщин старше 50 лет является сложной проблемой. В первую очередь, повышение риска связано с добавлением прогестагена к эстрогенной терапии и с длительностью приема. Однако риск РМЖ, обусловленный ЗГТ, невелик и исчезает после ее прекращения.
9. Доза и продолжительность терапии должны определяться индивидуально в соответствии с целями терапии и вопросами безопасности.
10. Женщины с преждевременной менопаузой должны получать системную ЗГТ, по крайней мере, до среднего возраста естественной менопаузы.
11. Использование изготовленных по индивидуальному заказу биоидентичных гормональных препаратов не рекомендуется.
12. Современные данные не поддерживают использование ЗГТ у женщин с РМЖ в анамнезе [16].

В крупном мета-анализе 107 РКИ S.R. Salpeter и соавт. показали, что прием ЗГТ позволяет снизить риск СД на 30% в сравнении с плацебо или отсутствием лечения. Кроме того, у женщин, не страдающих СД и получавших ЗГТ, отмечались менее выраженное абдоминальное ожирение и меньшая окружность талии, а также более благоприятный липидный профиль [17].

По данным мета-анализа S.R. Salpeter и соавт., у женщин с СД, получавших ЗГТ, отмечались более низкие уровни глюкозы и концентрации инсулина натощак, а также менее выраженная инсулинорезистентность в сравнении с пациентками, принимавшими плацебо или не получавшими лечения [17]. Тем не менее авторы систематического кокрановского обзора, опубликованного в 2013 г., заключают, что в настоящее время количество данных об использовании ЗГТ у женщин с СД1 недостаточно. Эти авторы рассмотрели результаты лишь одного РКИ, включавшего женщин с СД1 и CД2. В данном исследовании показатели липидного профиля, гликемии, артериального давления и индекса массы тела не отличались достоверно значимо в группах женщин, получавших ЗГТ и плацебо [18]. По данным Программы медицинского обслуживания Северной Калифорнии (Kaiser Permanente Medical Care Program of Northern California) женщины с СД2 на фоне ЗГТ имеют более низкий уровень гликированного гемоглобина, чем женщины сходной возрастной группы без нарушений углеводного обмена (независимо от возраста, этнической принадлежности, массы тела, длительности СД) [19]. Благоприятное действие эстрогенового компонента на снижение уровня гликированного гемоглобина, вероятно, обусловлено улучшением чувствительности тканей к инсулину и супрессией глюкогенеза в печени [20]. 

В настоящее время данные все большего числа экспериментальных и клинических наблюдательных исследований говорят о ренопротективном эффекте эстрадиола. В культуре мезангиальных клеток эстрадиол ингибирует апоптоз, увеличивает экспрессию металлопротеиназ и снижает синтез коллагена типов I и IV. В исследовании Szekacs B. и соавт. прием комбинации эстрадиола и норгестрела приводил к снижению выраженности протеинурии и улучшению клиренса креатинина у женщин с СД и артериальной гипертензией [21].

В настоящее время СД не является противопоказанием к проведению ЗГТ, а общие рекомендации по использованию ЗГТ у данной категории женщин не отличаются от таковых для их здоровых сверстниц. Особое внимание обращается на пациенток с повышенным риском развития ИБС, которая лидирует в структуре причин смертности у женщин в постменопаузе. У женщин с СД риск ИБС повышен и ассоциирован с дислипидемией, ожирением, артериальной гипертензией и увеличением воспалительной активности. Howard B.V. и соавт. обнаружили, что ЗГТ у женщин с нарушением толерантности к глюкозе приводит к прогрессированию атеросклероза, что сопровождается увеличением уровня С-реактивного белка [22]. Согласно данным Программы медицинского обслуживания Северной Калифорнии использование эстроген-гестагеновой ЗГТ приводило к увеличению риска инфаркта миокарда у женщин, недавно перенесших это грозное заболевание, и к снижению риска у пациенток, не имевших его в недавнем прошлом [19]. В ряде исследований было показано, что ЗГТ у женщин с СД не обеспечивает протективного эффекта на сердечно-сосудистую систему [23]. Lamon-Fava S. и соавт. показали, что ИБС на фоне ЗГТ прогрессирует в достоверно значимо большей степени у женщин с СД в сравнении с пациентками без нарушений углеводного обмена [24].

Компонентами «диабетической» (метаболической) дислипидемии, развивающейся под влиянием инсулинорезистентности, являются увеличение в крови содержания триглицеридов (ТГ), уменьшение уровня ЛПВП и гиперпродукция малых плотных частиц ЛПНП. В исследовании Friday K.E. и соавт. отмечалось достоверно значимое снижение постпрандиального увеличения уровней ТГ у женщин с СД на фоне ЗГТ в сравнении с плацебо [25]. Lamon-Fava S. обнаружили достоверно не значимое увеличение уровня ТГ на фоне ЗГТ у пациенток с СД, которое, однако, не отличалось достоверно от такового у женщин без нарушений углеводного обмена. Кроме того, этими авторами было показано, что у женщин с СД увеличение концентрации атеропротективных субпопуляций ЛПВП на фоне ЗГТ достоверно менее выражено в сравнении со здоровыми сверстницами [24].

СД сопровождается неблагоприятными отклонениями в системе гемостаза. Это проявляется в повышении адгезии и агрегации тромбоцитов, в увеличении содержания фибриногена, факторов V, VII и VIII в плазме, в дисбалансе комплекса тромбин-антитромбин, увеличении концентрации ингибитора активатора плазминогена-1, что естественно способствует тромбообразованию. Однако имеющиеся в настоящее время немногочисленные данные о влиянии ЗГТ на систему гемостаза у женщин с СД2 свидетельствуют об улучшении показателей фибринолиза на фоне ее применения [26].

В связи с вышеперечисленным, подбор компонентов для ЗГТ у женщин с СД должен быть индивидуальным с целью нивелирования неблагоприятных биологических эффектов половых стероидов на липидный спектр крови, систему гемокоагуляции/фибринолиза и достижения положительных результатов. При этом следует использовать нейтральный в метаболическом отношении гестагеновый компонент, и желателен парентеральный путь введения ЗГТ.

Биологически доступный эстроген оказывает кардио­протективный эффект (через углеводный, липидный обмены, систему гемостаза). Эффект осуществляется как посредством влияния на снижение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, так и за счет улучшения функционирования эндотелия сосудов (посредством активации синтеза оксида азота и простациклина, способствуя снижению резистентности сосудов). При этом фармакокинетика экзогенного эстрадиола такова, что физиологическая ЗГТ возможна только при использовании парентеральных форм [27].

Способность абсорбировать половые стероиды различна у каждой конкретной пациентки и зависит от распределения эстрогеновых рецепторов и от их аффинности к экзогенному эстрадиолу при участии эндотелия сосудов. По современным данным, эстрогены могут оказывать прямое влияние на накопление гликогена в печени, уменьшать секрецию глюкагона и усиливать чувствительность мышц к поглощению глюкозы, нивелируя проявления инсулинорезистентности. При трансдермальном пути введения эстрогенов (при отсутствии первичного прохождения через печень) отрицательных изменений углеводного обмена не происходит, также не происходит и увеличения массы тела [23]. В отличие от пероральных форм, терапевтические дозы трансдермальных эстрогенов не приводят к увеличению уровня эстрона, ТГ, ангиотензина и не снижают уровня антитромбина III [28]. 

Важно отметить, что влияние ЗГТ на углеводный и липидный обмен зависит не только от дозы и химической формулы эстрогена, а также от способа его введения, но и от наличия или отсутствия в режиме ЗГТ прогестагенового компонента.

В настоящее время женщинам с интактной маткой для ЗГТ в пери- и постменопаузе является обязательным назначение гестагена в течение 10–14 дней с целью предотвращения развития гиперпластического процесса эндометрия. Оптимальный режим ЗГТ для женщин в постменопаузе – непрерывное назначение гестагенов, что приводит к атрофии эндометрия и к отсутствию нежелательных кровотечений отмены. При этом для снижения частоты гиперплазии эндометрия более важна продолжительность приема гестагенов, чем их суточная доза. Низкие дозы и циклический прием гестагенов позволяют уменьшить их негативное влияние на показатели липидного спектра крови [29].

В настоящее время считается, что прогестерон связывается с цитолитическими рецепторами β-клеток поджелудочной железы. Прогестерон и гестагены могут способствовать возникновению инсулинорезис­тентности в периферических тканях за счет уменьшения поглощения глюкозы скелетной мускулатурой и захвата глюкозы липидами [30]. Микронизированный натуральный прогестерон не взаимодействует с эстрогеном и может использоваться как перорально, так и парентерально. У женщин в период постменопаузы микронизированный прогестерон в оптимальных для данного периода дозах не снижает уровень ХС ЛПВП, не влияет на метаболизм глюкозы и не устраняет благоприятное влияние эстрогенов на артериальную стенку. Положительными являются и его антиальдостероновый эффект, антиандрогенный эффект за счет блокады 5-α-редуктазы и взаимодействия с рецепторами тестостерона в эндометрии, нейропротективное воздействие, благотворное влияние на настроение и сон [13, 30].

Медроксипрогестерона ацетат (МПА) и левоноргестрел в пероральной форме обладают отрицательным эффектом на углеводный обмен – приводят к ухудшению толерантности к глюкозе [31]. Норэтистерона ацетат обладает нейтральным действием по отношению к углеводному. Биологические эффекты вышеуказанных прогестагенов значительно отличаются от микронизированного прогестерона. Это особенно показательно при сравнении МПА и микронизированного натурального прогестерона. МПА снижает благоприятное влияние ЗГТ на липидный спектр крови и ухудшает периферическую функцию инсулина [29]. В 2005 г. в исследовании Sites С.K. было показано обратимое появление инсулинорезистентности на время проведения ЗГТ в течение 2 лет на 26 женщинах, получавших ЗГТ (конъюгированные эстрогены + МПА) [32]. 

Дидрогестерон (ретропрогестерон) по химической структуре и фармакологическому действию является аналогом натурального прогестерона, но в отличие от него имеет предсказуемую биоактивность после приема внутрь. Дидрогестерон обладает исключительно прогестагенной активностью и лишен анаболических или андрогенных эффектов, а также глюкокортикоидных свойств. Следовательно, дидрогестерон не устраняет протективного действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, что имеет определенные преимущества при назначении этого препарата женщинам с СД и ожирением без гипертриглицеридемии. Дидрогестерон, назначаемый в циклическом режиме в суточной дозе 20 мг, не оказывает влияния на чувствительность к инсулину, а в суточной дозе 10 мг может приводить к снижению концентрации инсулина [33, 34]. 

Новое, 4-е поколение гестагенов представлено дроспиреноном – особым гестагеном, обладающим прогестероновым, антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектом, положительно влияющим на липидный спектр крови, снижающим артериальное давление и не влияющим на углеводный обмен [35, 36]. В ряде исследований было показано, что суточная доза дроспиренона 2 мг является минимально эффективной в отношении снижения артериального давления [37]. При этом следует подчеркнуть, что «Анжелик» не является препаратом для лечения артериальной гипертензии, и у женщин с данной патологией препарат должен назначаться с осторожностью в сочетании с традиционными гипотензивными препаратами. В исследовании Григорян О.Р. и др. также было показано, что препарат «Анжелик» является оптимальным средством, обеспечивающим дополнительные терапевтические преимущества для ведения периода постменопаузы у женщин с СД и артериальной гипертензией [38].

Таким образом, в препаратах для ЗГТ у женщин с СД предпочтительно использовать следующие гестагены: микронизированный прогестерон, ретропрогестерон- дидрогестерон и дроспиренон – гестаген 4-го поколения и следовать следующим положениям.

1. Наименьшая необходимая доза эстрогена должна быть сбалансирована пропорциональной дозой гестагена.
2. Выбранная доза эстрогена должна учитывать все потребности в сохранении здоровья женщины.
3. Для женщин с ожирением и/или нарушениями углеводного обмена выбор гестагена крайне важен. Предпочтение отдается нейтральным гестагенам.
4. Единственный путь для достижения этих целей у женщин с гипертриглицеридемией – парентеральное назначение 17β-эстрадиола в виде геля и микронизированного прогестерона (у женщин с интактной маткой).
5. Для контроля приемлемости и вариабельности абсорбции, связывания половых стероидов необходимо регулярно оценивать уровни Е2 и ФСГ.

Данные рекомендации в первую очередь относятся к пациенткам с ожирением или с гипертриглицеридемией. При этом длительность лечения и доза эстрогенового и прогестагенового компонентов должны быть подобраны индивидуально. Пациенткам с индексом массы тела более 40 кг/м2 ЗГТ не проводится до тех пор, пока масса тела не будет снижена на 10% от исходной. Выбор режима ЗГТ должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае.

Автор декларирует отсутствие конфликта интересов в связи с написанием данной статьи.