Анализ когнитивного статуса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Сахарный диабет (СД) – это тяжелое метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов, и сопровождающееся поражением различных органов-мишеней [1]. По данным Международной диабетической федерации (IDF 2011), численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза, и, согласно прогнозам, к 2030 г. СД будет болеть каждый 10-й житель планеты [2, 3]. В результате метаболических нарушений при СД, вызванных гипергликемией, формируются расстройства различных органов и систем организма, в том числе и центральной нервной системы (ЦНС).

В последнее время все больше внимания уделяется поражению ЦНС при СД, которое проявляется клинически значимой когнитивной дисфункцией [4–8]. Ряд исследований подтверждает наличие связи между СД и повышенным риском развития когнитивных нарушений (КН) [9–12]. Помимо приводимых существенных доказательств в пользу того, что при СД 2 типа (СД2) проявляется более выраженное снижение памяти и исполнительной функции [13, 14], в отдельных работах сделан акцент на то, что у пациентов с болезнью Альцгеймера (независимо от стадии заболевания) когнитивные нарушения прогрессируют медленнее в группах больных СД, чем у пациентов, не страдающих диабетом [15]. Кроме того, клинические исследования показывают, что мягкие когнитивные расстройства при СД2 не ассоциированы с ухудшением контроля гликемии в отличие от деменции [16]. Старостина Е.Г. и соавт. в своей работе приходят к выводу, что контроль гликемии у большинства больных с СД2 не зависит от уровня их интеллекта и образования [17]. При этом клинические наблюдения подтверждают, что уровень гликированного гемоглобина коррелирует с выраженностью когнитивной дисфункции у пациентов, и при успешном контроле гипрегликемии степень этих нарушений частично уменьшается [18]. Гипергликемия, безусловно, играет роль в развитии когнитивной дисфункции, однако непосредственно с ней удается связать лишь умеренный, преимущественно нейродинамический когнитивный дефицит [19]. Более значимую в развитии когнитивного снижения роль могут играть цереброваскулярная или нейродегенеративная патология, ускоряемая метаболическими расстройствами, характерными для СД, и гипогликемические эпизоды [20, 21]. Существуют разные точки зрения и на семиотику КН при СД. Большинство авторов полагают, что для пациентов с СД характерны нейродинамические нарушения когнитивной деятельности – снижение концентрации внимания, затруднение обучения, замедление мышления. Память страдает вторично у пациентов с большой длительностью заболевания [20]. Однако, по данным других исследований, нарушения памяти напрямую связаны с СД, тогда как нейродинамические расстройства вторичны по отношению к сосудистым нарушениям. Такое пристальное внимание к КН обусловлено, прежде всего, изменением возрастного состава населения Российской Федерации в целом, а также увеличением продолжительности жизни пациентов с СД2. Медико-социальную значимость проблемы КН у пациентов с СД трудно переоценить, учитывая распространенность заболевания, частоту осложнений, включая поражение ЦНС, которые приводят к социальной дезадаптации пациентов и несут за собой колоссальные материальные затраты государства на лечение и социальное обеспечение данной группы пациентов. Zilkens RR и соавт. предположили, что КН начинаются в среднем на два года раньше у больных СД и повышают уровень смертности по возрастным группам [22]. Его исследование показало, что важно контролировать когнитивное состояние у пациентов с СД еще до того, как они достигнут возраста 65 лет. Этот же возраст был рекомендован на основе консенсуса документа Международной ассоциации геронтологии и гериатрии и Рабочей группы Европейского диабета для пожилых людей [23]. Поэтому приоритетными сегодня становятся вопросы ранней диагностики недементных КН у пациентов с СД2 для сохранения активной трудовой деятельности и социальной адаптации [24]. Но основной сложностью ранней диагностики и своевременной коррекции КН у пациентов с СД2 является недостаточность объективных критериев диагностики и отсутствие в МКБ-10 кода данного заболевания. Традиционно для диагностики КН используется нейропсихологическое тестирование с использованием различных тестов и шкал [25].

ЦЕЛЬ

Изучение характера и частоты КН у пациентов с СД2, их связи с показателями углеводного обмена.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Было обследовано 113 пациентов с СД2 в возрасте 61 [56; 66] год, 39 мужчин и 74 женщины, длительность заболевания составила 7 [5; 12] лет, 46,9±9,2% – работающих, 53,1±9,25% – пенсионеры. Группу контроля составили 33 человека, средний возраст 62 [53; 67] года, 11 мужчин и 22 женщины, лица без СД2, 81,8±4,8% – работающих, 18,2±13,2% – пенсионеры. В основной группе высшее образование имели 30 (26,5±8,1%), средне-специальное – 53 (46,9±9,2%), среднее – 30 (26,5±8,1%) пациентов. В контрольной группе число лиц с высшим образованием составило 10 (30,3±15,6%), со средне-специальным – 15 (45,5±17%), средним – 8 (24,2±14,6%) человек (табл. 1). В обеих группах пациенты имели ИМТ выше нормы. При этом в основной группе данное значение было значимо выше, чем в контрольной. Это было нами учтено при обсуждении результатов. Важно отметить, что в исследования не были включены пациенты с ожирением третьей степени, так как известно, что ожирение повышает риск воспалительных реакций во всех тканях, в том числе и в головном мозге, что отрицательно воздействует на когнитивные функции человека. Ряд исследований показал, что ожирение у лиц без СД также негативно влияет на когнитивные функции [26, 27].

Таблица 1. Характеристика лиц, включенных в исследование

Исследование проводили на клинических базах ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого: терапевтическом отделении НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Красноярск ОАО «РЖД», МБУЗ «Городская поликлиника №7» г. Красноярска. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (№ 62/2015 от 27.05.2015 г.), пациентами было подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями включения были: пациенты с СД2 продолжительностью более 12 месяцев, в возрасте 40–70 лет. В исследование включали только тех пациентов, у которых были исключены гипогликемические и кетоацидотические комы за последние 12 месяцев, гипотиреоз, перенесенные нейроинфекции, острое нарушение мозгового кровообращения за предшествующие 6 месяцев, состояния после тяжелых черепно-мозговых травм и операций, тяжелая или нестабильная сопутствующая соматическая патология в настоящее время, гематологические, онкологические, серьезные инфекционные заболевания, прием ноотропных и/или психотропных препаратов в настоящее время, участие в других клинических исследованиях. Контрольная группа формировалась параллельно с основной, в нее включались лица без СД2, пришедшие на диспансеризацию в МБУЗ «Городская поликлиника № 7» г. Красноярска, с учетом критериев включения/исключения.

Всем пациентам проводили объективный осмотр по общепринятой методике стандартного терапевтического обследования с подробным анализом анамнеза, ретроспективно анализировали медицинскую документацию. При проведении клинического обследования и опроса больного использовали индивидуальную регистрационную карту пациента, разработанную с учетом целей и задач настоящего исследования. Диагноз СД2 верифицировали с учетом диагностических критериев Всемирной организации здравоохранения 1999–2006 гг. и Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой – 2017 г. – 8 выпуск) [1]. Были проведены консультации специалистов: невролога, офтальмолога, кардиолога.

Лабораторные методы обследования включали клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (глюкоза, HbA1c, липидный спектр, креатинин).

Инструментальные методы обследования: ультразвуковая допплерография экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий (БЦА).

Нейропсихологические методы обследования проводились с использованием Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа-тест), батареи лобной дисфункции (Frontal Assesment Battery – FAB). МоСа-тест позволяет оценить различные когнитивные сферы: оптико-пространственную деятельность (тест самопроизвольного рисования часов и копирование куба), исполнительные функции (создание альтернирующего пути и способность к абстрактному мышлению), внимание, концентрацию и оперативную память (воспроизведение цифрового ряда в прямом и обратном порядке, серийное вычитание из 100 по 7), речь (повторение двух синтаксически сложных предложений, называние животных), отсроченное воспроизведение (запоминание и воспроизведение 5 слов), ориентировка (год, месяц, день недели, дата, место и город, в котором находимся). FAB оценивает концептуализацию (сходство между предметами), беглость речи, динамический праксис, простую и усложненную реакции выбора, хватательные рефлексы. Максимальное количество баллов 18, нормальным считается результат 16 и более баллов, 12–15 баллов – умеренная лобная дисфункция, менее 12 баллов – выраженная лобная дисфункция [28].

Статистический анализ осуществлялся с использованием программного пакета IBS SPSS Statistics версия 19. Количественные данные представлены в виде медианы, а также первого и третьего квартилей (Me, Q1–Q3). Номинальные данные представлены в виде процентов и их ошибок (P±ОШ%). Статистическая значимость различий между двумя группами по количественным признакам определялась с помощью критерия U Манна-Уитни, а по номинальным признакам – критерия Хи-квадрат. Для оценки связи между количественными признаками использовался коэффициент корреляции Спирмена. Для оценки влияния различных факторов на развитие когнитивных нарушений использовался показатель отношения шансов и 95% доверительный интервал (ОШ [L; U]). Полученные результаты считались статистически значимыми при уровне значимости менее 0,05 (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Для пациента, страдающего СД2, важно, в какой степени заболевание влияет на его физическое, эмоциональное и социальное благополучие, поэтому одним из важных моментов в исследовании был сбор жалоб больного.

Анализ жалоб пациентов с СД2 и контрольной группы показал наличие таковых в обеих группах. В группе контроля добровольцы предъявляли жалобы на утомляемость – 10 (30,3±15,7%), головную боль – 17 (51,5±17,0%) и снижение памяти – 13 (39,4±16,6%) человек. При этом наиболее частыми жалобами у пациентов с СД2 были: снижение памяти – 66 (58,4±9,0%), утомляемость – 58 (51,3±9,2%), головная боль – 33 (29,2±8,4%), головокружение – 10 (8,8±5,2%) случаев. Снижение памяти проявлялось трудностью к запоминанию новой информации, снижением способности сосредоточиться, сложностями в решении кратковременных задач.

По результатам проведенного МоСа-теста было выявлено, что СД2 может проявляться когнитивной дисфункцией в 53,1±9,2%, что оказалось статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой 15,2±12,2% (p<0,001).

При детальном анализе результатов МоСа-теста зарегистрировано статистически значимое снижение параметров, оценивающих оптико-пространственную деятельность, внимание и память у пациентов с СД2 (рис. 1, 1А). Снижение памяти проявлялось трудностью к запоминанию новой информации, снижением способности сосредоточиться, сложностями в решении кратковременных задач.

Рис. 1. Значение параметров МоСа-теста у пациентов с СД2 и группы контроля

Рис. 1A. Сумма баллов МоСа-теста у пациентов с СД2 и группы контроля

Средний уровень HbA1c у пациентов с СД2 при наличии КН составил 7 [6,5; 8,5] %, что статистически значимо выше, чем у пациентов с СД2 без КН – 5,2 [3,7; 6,4]% (p<0,001). Гликемия натощак у пациентов с СД2 и КН составляла 7 [5,2; 8,4] ммоль/л, без КН – 5,2 [3,7; 6,4] ммоль/л (p<0,001). Была установлена отрицательная связь между показателями углеводного обмена и параметрами МоСа-теста (табл. 2). Данный факт может свидетельствовать о влиянии углеводного обмена на развитие и прогрессирование когнитивного дефицита у пациентов с СД2. Установлено, что СД2 увеличивает риск развития КН более чем в 6 раз (ОШ 6,34 [2,28; 17,59]) (р<0,001).

Таблица 2. Связь показателей углеводного обмена и параметров МоСа-теста у пациентов с СД2

Примечание: значимость корреляции *р<0,001

Также была выявлена отрицательная связь между параметрами МоСа-теста и длительностью заболевания: внимание (r=-0,219, p<0,01), абстрактное мышление (r=-0,204, p<0,05), память (r=-0,212, p<0,05). Чаще КН на основании МоСа-теста диагностировались у пациентов с длительностью заболевания 7 [5; 12], шкалы FAB 7 [5; 16] лет.

По результатам шкалы FAB умеренная лобная дисфункция выявлена у 42 (37,2±8,9%) пациентов с СД2, а выраженная лобная дисфункция – у 1 (0,9±1,7%) пациента. При этом наиболее часто отмечалось снижение показателей в задании «концептуализация». В контрольной группе умеренная лобная дисфункция выявлена статистически значимо реже, всего у 3 (9,1±9,8%) пациентов (рис. 2, 2А).

Рис. 2. Значение параметров шкалы FAB у пациентов с СД2 и группы контроля

Рис. 2A. Сумма баллов МоСа-теста у пациентов с СД2 и группы контроля

Корреляционный анализ показал наличие отрицательной связи между показателями шкалы FAB и параметрами углеводного обмена (табл. 3), что, в свою очередь, может свидетельствовать о влиянии нарушенного углеводного обмена на формирование и прогрессирование лобной дисфункции у пациентов с СД2. Также установлено, что СД2 увеличивает риск развития лобной дисфункции более, чем в 6 раз (ОШ 6,14 [1,8; 21,4]) (р=0,002).

Таблица 3. Связь показателей углеводного обмена и параметров шкалы FAB у пациентов с СД2

Примечание: значимость корреляции *р<0,001, ** р<0,05

ОБСУЖДЕНИЕ

В проведенном исследовании когнитивная дисфункция широко распространена среди пациентов с СД2 в 53,1±9,2% случаев и превышает средние популяционные показатели для данной возрастной категории (11–17%) [29]. В качестве объективных диагностических маркеров когнитивной дисфункции были использованы результаты нейропсихологического тестирования, МоСа-тест, шкала FAB. Была выявлена отрицательная связь между когнитивными функциями и возрастом пациентов с СД2. У лиц пожилого возраста определяется легкая когнитивная дисфункция, которая обусловлена морфофункциональными изменениями возрастного характера. Однако данные возрастные изменения в головном мозге служат лишь фоном для развития того или иного патологического процесса, который может носить сосудистый, метаболический, дегенеративный или иной характер.

При детальном анализе результатов нейропсихологического тестирования у пациентов с СД2 было установлено снижение когнитивных функций в виде пространственных расстройств, нарушения концептуализации, снижения памяти и внимания. В основе данных нарушений лежат недостаточность регуляции когнитивной деятельности и нейродинамические нарушения. Данный тип когнитивных нарушений наиболее типичен для хронической сосудистой мозговой недостаточности. Полученные нами данные согласуются с данными литературы, в которых основными видами КН при СД являются снижение памяти, интеллектуальной гибкости, замедление мышления и недостаточность внимания [30, 31, 32].

В настоящем исследовании установлена отрицательная ассоциация между показателями углеводного обмена, такими как гликемия натощак, HbA1c, длительность заболевания, и КН у пациентов с СД2. При этом длительность заболевания растет с увеличением возраста пациента, который является независимым фактором риска развития и прогрессирования КН.

ВЫВОДЫ

КН при СД2 проявлялись в виде пространственных расстройств, нарушения концептуализации, снижения памяти и внимания.

Одной из основных причин когнитивной дисфункции, по данным исследования, являются нарушения углеводного обмена, так как у пациентов с СД2 был выявлен высокий уровень достоверной значимости различий когнитивных функций, которые коррелировали с показателями углеводного обмена, гликемией натощак и уровнем HbA1c.

Рекомендовано внести нейропсихологическое тестирование с использованием различных шкал (MMSE, MoCa) в алгоритм диспансерного наблюдения для скрининга КН пациентов с СД2, не достигших индивидуальных целей лечения и/или с длительностью заболевания более 7 лет.

При планировании противодиабетической терапии необходимо учитывать наличие, характер и степень выраженности когнитивного дефицита, что обеспечит не только успешность терапии СД, но и предупредит развитие грубых КН.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Финансирование работы. Работа выполнена при финансовой поддержке грант-программы «УМНИК» 2015 Фонда Бортника в рамках реализации научного проекта «Разработка метода диагностики и коррекции когнитивных нарушений у пациентов СД 2 типа».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведением исследования и публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Гацких И.В. – сбор и обработка материала, написание текста; Петрова М.М. – концепция и дизайн исследования; Веселова О.Ф. – сбор и обработка материала; Шалда Т.П. – сбор и обработка материала; Наркевич А.Н. – статистическая обработка полученных данных; Брикман И.Н. – анализ полученных данных