ассистент кафедры фармакологии с курсами клинической фармакологии, фармацевтической технологии и последипломного образования
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии, семейной медицины и здорового образа жизни с курсом последипломного образования
Кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой фармакологии с курсами клинической фармакологии, фармацевтической технологии и последипломного образования
ассистент кафедры фармакологии с курсами клинической фармакологии, фармацевтической технологии и последипломного образования
кандидат медицинских наук, преподаватель кафедры медицинской кибернетики
ассистент кафедры фармакологии с курсами клинической фармакологии, фармацевтической технологии и последипломного образования
Обоснование. Когнитивные нарушения являются частым осложнением сахарного диабета 2 типа (СД2), в значительной степени снижают качество жизни и повседневное функционирование пациентов, а также оказывают влияние на приверженность к терапии.
Цель. Изучить характер и частоту когнитивных нарушений у пациентов с СД2, их связь с показателями углеводного обмена.
Материалы и методы. Было обследовано 113 пациентов с СД2 в возрасте 40–70 лет, с продолжительностью заболевания более 12 месяцев; группу контроля составили 33 человека, лица без СД2, сопоставимые по возрасту, полу, уровню образования, наличию сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Комплекс обследования включал клинико-лабораторное обследование, инструментальное, нейропсихологическое тестирование. Для скрининга когнитивных нарушений использовалась Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоСа тест), для исследования лобных функций – FAB (батарея лобной дисфункции).
Результаты. В результате проведенного исследования когнитивные нарушения диагностированы у 53,1±9,2% пациентов с СД2, что статистически значимо выше, чем у лиц контрольной группы – 15,2±12,2%. У пациентов с СД2 преобладали нарушения по лобно-подкорковому типу со снижением функции кратковременной памяти, внимания и конструктивного праксиса. Когнитивные нарушения коррелировали с показателями углеводного обмена (HbA1c, глюкоза натощак), длительностью заболевания 7 [5;12] лет и возрастом пациента.
Выводы. Полученные данные подтверждают влияние гипергликемии как основного патогенетического фактора и длительности заболевания на формирование и прогрессирование когнитивных нарушений у пациентов с СД2.
Background: Cognitive impairment is a common complication of type 2 diabetes, greatly reduce the quality of life and daily functioning of patients, as well as have an impact on their compliance to therapy.
Aim: Explore the nature and frequency of cognitive impairment in patients with type 2 diabetes, their relation to carbohydrate metabolism.
Materials and methods: The study involved 113 patients with type 2 diabetes aged 40–70 years, with disease duration of more than 12 months; Control group consisted of 33 persons, stateless persons with type 2 diabetes, matched by age, sex, level of education, the presence of cardiovascular diseases such as hypertension and coronary heart disease. The complex included a survey of clinical and laboratory tests, instrumental, neuropsychological testing. To screen for cognitive impairment used by the Montreal Cognitive Assessment Scale (MоСа test), for the study of the frontal functions FAB (frontal dysfunction battery).
Results: The study of cognitive impairment were diagnosed in 53,1 ± 9,2% of patients with type 2 diabetes, which is statistically significantly higher than in those in the control group 15,2 ± 12,2%. In patients with type 2 diabetes prevailed violations fronto-subcortical type with a reduction in short-term memory function, attention and constructive praxis. Cognitive impairment correlated with indices of carbohydrate metabolism (HbA1c, fasting glucose), disease duration 7 [5, 12] years and the patient's.
Conclusions: These data confirm the impact of hyperglycemia as a major pathogenic factor and duration of the disease on the formation and progression of cognitive impairment in patients with type 2 diabetes.
Сахарный диабет (СД) – это тяжелое метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов, и сопровождающееся поражением различных органов-мишеней [
В последнее время все больше внимания уделяется поражению ЦНС при СД, которое проявляется клинически значимой когнитивной дисфункцией [4–8]. Ряд исследований подтверждает наличие связи между СД и повышенным риском развития когнитивных нарушений (КН) [9–12]. Помимо приводимых существенных доказательств в пользу того, что при СД 2 типа (СД2) проявляется более выраженное снижение памяти и исполнительной функции [13, 14], в отдельных работах сделан акцент на то, что у пациентов с болезнью Альцгеймера (независимо от стадии заболевания) когнитивные нарушения прогрессируют медленнее в группах больных СД, чем у пациентов, не страдающих диабетом [
Изучение характера и частоты КН у пациентов с СД2, их связи с показателями углеводного обмена.
Было обследовано 113 пациентов с СД2 в возрасте 61 [56; 66] год, 39 мужчин и 74 женщины, длительность заболевания составила 7 [5; 12] лет, 46,9±9,2% – работающих, 53,1±9,25% – пенсионеры. Группу контроля составили 33 человека, средний возраст 62 [53; 67] года, 11 мужчин и 22 женщины, лица без СД2, 81,8±4,8% – работающих, 18,2±13,2% – пенсионеры. В основной группе высшее образование имели 30 (26,5±8,1%), средне-специальное – 53 (46,9±9,2%), среднее – 30 (26,5±8,1%) пациентов. В контрольной группе число лиц с высшим образованием составило 10 (30,3±15,6%), со средне-специальным – 15 (45,5±17%), средним – 8 (24,2±14,6%) человек (табл. 1). В обеих группах пациенты имели ИМТ выше нормы. При этом в основной группе данное значение было значимо выше, чем в контрольной. Это было нами учтено при обсуждении результатов. Важно отметить, что в исследования не были включены пациенты с ожирением третьей степени, так как известно, что ожирение повышает риск воспалительных реакций во всех тканях, в том числе и в головном мозге, что отрицательно воздействует на когнитивные функции человека. Ряд исследований показал, что ожирение у лиц без СД также негативно влияет на когнитивные функции [26, 27].
Таблица 1. Характеристика лиц, включенных в исследование
Группа/показатель | Основная группа (пациенты с СД2),n=113 | Контрольная группа (лица без СД2),n=33 | p |
Пол, n | Мужчины 39 (34,5±8,7%) Женщины 74 (65,5±8,7%) | Мужчины 11 (33,3±16,1%) Женщины 22 (66,7±16,1%) | 0,347 |
Возраст, лет | 61,0 [56,0; 66,0] | 62,0 [53,0; 67,0] | 0,864 |
Индекс массы тела (ИМТ), кг/м2 | 32,0 [29,0; 35,0] | 28,0 [25,0; 32,0] | 0,001 |
Гликемия натощак, ммоль/л | 6,4 [5,3; 7,8] | 3,5 [3,2; 4,5] | 0,001 |
HbA1c, % | 7,2 [6,6; 8,0] | 4,5 [4,0; 5,0] | 0,001 |
Общий холестерин (ОХС), ммоль/л | 5,6 [4,7; 6,1] | 5,6 [4,8; 6,0] | 0,736 |
Триглицериды (ТГ), ммоль/л | 2,0 [1,5; 2,7] | 1,4 [1,0; 1,8] | 0,001 |
Липопротеины высокой плотности (ЛПВП), ммоль/л | 1,2 [1,1; 1,4] | 1,3 [1,2; 1,5] | 0,241 |
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП), ммоль/л | 3,2 [2,4; 3,7] | 3,5 [2,7; 3,7] | 0,303 |
Коэффициент атерогенности (КА) | 3,4 [2,8; 3,9] | 3,43 [2,3; 4,0] | 0,494 |
Артериальная гипертония (АГ), % - 1 степени - 2 степени - 3 степени | 93 (82,3±7,0) 1 (0,9±1,7) 45 (39,8±9,0) 47 (41,6±9,1) | 27 (81,8±13,2) − 13 (39,4±16,6) 14 (42,4±16,8) | 0,949 0,588 0,965 0,932 |
ИБС | 48 (42,5±9,1) | 13 (39,4±16,6) | 0,752 |
Исследование проводили на клинических базах ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого: терапевтическом отделении НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Красноярск ОАО «РЖД», МБУЗ «Городская поликлиника №7» г. Красноярска. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (№ 62/2015 от 27.05.2015 г.), пациентами было подписано информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями включения были: пациенты с СД2 продолжительностью более 12 месяцев, в возрасте 40–70 лет. В исследование включали только тех пациентов, у которых были исключены гипогликемические и кетоацидотические комы за последние 12 месяцев, гипотиреоз, перенесенные нейроинфекции, острое нарушение мозгового кровообращения за предшествующие 6 месяцев, состояния после тяжелых черепно-мозговых травм и операций, тяжелая или нестабильная сопутствующая соматическая патология в настоящее время, гематологические, онкологические, серьезные инфекционные заболевания, прием ноотропных и/или психотропных препаратов в настоящее время, участие в других клинических исследованиях. Контрольная группа формировалась параллельно с основной, в нее включались лица без СД2, пришедшие на диспансеризацию в МБУЗ «Городская поликлиника № 7» г. Красноярска, с учетом критериев включения/исключения.
Всем пациентам проводили объективный осмотр по общепринятой методике стандартного терапевтического обследования с подробным анализом анамнеза, ретроспективно анализировали медицинскую документацию. При проведении клинического обследования и опроса больного использовали индивидуальную регистрационную карту пациента, разработанную с учетом целей и задач настоящего исследования. Диагноз СД2 верифицировали с учетом диагностических критериев Всемирной организации здравоохранения 1999–2006 гг. и Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой – 2017 г. – 8 выпуск) [
Лабораторные методы обследования включали клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (глюкоза, HbA1c, липидный спектр, креатинин).
Инструментальные методы обследования: ультразвуковая допплерография экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий (БЦА).
Нейропсихологические методы обследования проводились с использованием Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа-тест), батареи лобной дисфункции (Frontal Assesment Battery – FAB). МоСа-тест позволяет оценить различные когнитивные сферы: оптико-пространственную деятельность (тест самопроизвольного рисования часов и копирование куба), исполнительные функции (создание альтернирующего пути и способность к абстрактному мышлению), внимание, концентрацию и оперативную память (воспроизведение цифрового ряда в прямом и обратном порядке, серийное вычитание из 100 по 7), речь (повторение двух синтаксически сложных предложений, называние животных), отсроченное воспроизведение (запоминание и воспроизведение 5 слов), ориентировка (год, месяц, день недели, дата, место и город, в котором находимся). FAB оценивает концептуализацию (сходство между предметами), беглость речи, динамический праксис, простую и усложненную реакции выбора, хватательные рефлексы. Максимальное количество баллов 18, нормальным считается результат 16 и более баллов, 12–15 баллов – умеренная лобная дисфункция, менее 12 баллов – выраженная лобная дисфункция [
Статистический анализ осуществлялся с использованием программного пакета IBS SPSS Statistics версия 19. Количественные данные представлены в виде медианы, а также первого и третьего квартилей (Me, Q1–Q3). Номинальные данные представлены в виде процентов и их ошибок (P±ОШ%). Статистическая значимость различий между двумя группами по количественным признакам определялась с помощью критерия U Манна-Уитни, а по номинальным признакам – критерия Хи-квадрат. Для оценки связи между количественными признаками использовался коэффициент корреляции Спирмена. Для оценки влияния различных факторов на развитие когнитивных нарушений использовался показатель отношения шансов и 95% доверительный интервал (ОШ [L; U]). Полученные результаты считались статистически значимыми при уровне значимости менее 0,05 (р<0,05).
Для пациента, страдающего СД2, важно, в какой степени заболевание влияет на его физическое, эмоциональное и социальное благополучие, поэтому одним из важных моментов в исследовании был сбор жалоб больного.
Анализ жалоб пациентов с СД2 и контрольной группы показал наличие таковых в обеих группах. В группе контроля добровольцы предъявляли жалобы на утомляемость – 10 (30,3±15,7%), головную боль – 17 (51,5±17,0%) и снижение памяти – 13 (39,4±16,6%) человек. При этом наиболее частыми жалобами у пациентов с СД2 были: снижение памяти – 66 (58,4±9,0%), утомляемость – 58 (51,3±9,2%), головная боль – 33 (29,2±8,4%), головокружение – 10 (8,8±5,2%) случаев. Снижение памяти проявлялось трудностью к запоминанию новой информации, снижением способности сосредоточиться, сложностями в решении кратковременных задач.
По результатам проведенного МоСа-теста было выявлено, что СД2 может проявляться когнитивной дисфункцией в 53,1±9,2%, что оказалось статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой 15,2±12,2% (p<0,001).
При детальном анализе результатов МоСа-теста зарегистрировано статистически значимое снижение параметров, оценивающих оптико-пространственную деятельность, внимание и память у пациентов с СД2 (рис. 1, 1А). Снижение памяти проявлялось трудностью к запоминанию новой информации, снижением способности сосредоточиться, сложностями в решении кратковременных задач.
Рис. 1. Значение параметров МоСа-теста у пациентов с СД2 и группы контроля
Рис. 1A. Сумма баллов МоСа-теста у пациентов с СД2 и группы контроля
Средний уровень HbA1c у пациентов с СД2 при наличии КН составил 7 [6,5; 8,5] %, что статистически значимо выше, чем у пациентов с СД2 без КН – 5,2 [3,7; 6,4]% (p<0,001). Гликемия натощак у пациентов с СД2 и КН составляла 7 [5,2; 8,4] ммоль/л, без КН – 5,2 [3,7; 6,4] ммоль/л (p<0,001). Была установлена отрицательная связь между показателями углеводного обмена и параметрами МоСа-теста (табл. 2). Данный факт может свидетельствовать о влиянии углеводного обмена на развитие и прогрессирование когнитивного дефицита у пациентов с СД2. Установлено, что СД2 увеличивает риск развития КН более чем в 6 раз (ОШ 6,34 [2,28; 17,59]) (р<0,001).
Таблица 2. Связь показателей углеводного обмена и параметров МоСа-теста у пациентов с СД2
Параметры/показатель | Оптико-пространственная деятельность | Внимание | Память |
HbA1c, % | -0,425* | -0,336* | -0,410* |
Гликемия натощак, ммоль/л | -0,427* | -0,313* | -0,436* |
Примечание: значимость корреляции *р<0,001
Также была выявлена отрицательная связь между параметрами МоСа-теста и длительностью заболевания: внимание (r=-0,219, p<0,01), абстрактное мышление (r=-0,204, p<0,05), память (r=-0,212, p<0,05). Чаще КН на основании МоСа-теста диагностировались у пациентов с длительностью заболевания 7 [5; 12], шкалы FAB 7 [5; 16] лет.
По результатам шкалы FAB умеренная лобная дисфункция выявлена у 42 (37,2±8,9%) пациентов с СД2, а выраженная лобная дисфункция – у 1 (0,9±1,7%) пациента. При этом наиболее часто отмечалось снижение показателей в задании «концептуализация». В контрольной группе умеренная лобная дисфункция выявлена статистически значимо реже, всего у 3 (9,1±9,8%) пациентов (рис. 2, 2А).
Рис. 2. Значение параметров шкалы FAB у пациентов с СД2 и группы контроля
Рис. 2A. Сумма баллов МоСа-теста у пациентов с СД2 и группы контроля
Корреляционный анализ показал наличие отрицательной связи между показателями шкалы FAB и параметрами углеводного обмена (табл. 3), что, в свою очередь, может свидетельствовать о влиянии нарушенного углеводного обмена на формирование и прогрессирование лобной дисфункции у пациентов с СД2. Также установлено, что СД2 увеличивает риск развития лобной дисфункции более, чем в 6 раз (ОШ 6,14 [1,8; 21,4]) (р=0,002).
Таблица 3. Связь показателей углеводного обмена и параметров шкалы FAB у пациентов с СД2
Параметры/показатель | Концептуализация | Беглость речи | Усложненная реакция выбора | Исследование хватательных рефлексов |
HbA1c, % | -0,331* | -0,255* | -0,207** | |
Гликемия натощак, ммоль/л | -0,306* | -0,271* | -0,182** |
Примечание: значимость корреляции *р<0,001, ** р<0,05
В проведенном исследовании когнитивная дисфункция широко распространена среди пациентов с СД2 в 53,1±9,2% случаев и превышает средние популяционные показатели для данной возрастной категории (11–17%) [
При детальном анализе результатов нейропсихологического тестирования у пациентов с СД2 было установлено снижение когнитивных функций в виде пространственных расстройств, нарушения концептуализации, снижения памяти и внимания. В основе данных нарушений лежат недостаточность регуляции когнитивной деятельности и нейродинамические нарушения. Данный тип когнитивных нарушений наиболее типичен для хронической сосудистой мозговой недостаточности. Полученные нами данные согласуются с данными литературы, в которых основными видами КН при СД являются снижение памяти, интеллектуальной гибкости, замедление мышления и недостаточность внимания [30, 31, 32].
В настоящем исследовании установлена отрицательная ассоциация между показателями углеводного обмена, такими как гликемия натощак, HbA1c, длительность заболевания, и КН у пациентов с СД2. При этом длительность заболевания растет с увеличением возраста пациента, который является независимым фактором риска развития и прогрессирования КН.
КН при СД2 проявлялись в виде пространственных расстройств, нарушения концептуализации, снижения памяти и внимания.
Одной из основных причин когнитивной дисфункции, по данным исследования, являются нарушения углеводного обмена, так как у пациентов с СД2 был выявлен высокий уровень достоверной значимости различий когнитивных функций, которые коррелировали с показателями углеводного обмена, гликемией натощак и уровнем HbA1c.
Рекомендовано внести нейропсихологическое тестирование с использованием различных шкал (MMSE, MoCa) в алгоритм диспансерного наблюдения для скрининга КН пациентов с СД2, не достигших индивидуальных целей лечения и/или с длительностью заболевания более 7 лет.
При планировании противодиабетической терапии необходимо учитывать наличие, характер и степень выраженности когнитивного дефицита, что обеспечит не только успешность терапии СД, но и предупредит развитие грубых КН.
Финансирование работы. Работа выполнена при финансовой поддержке грант-программы «УМНИК» 2015 Фонда Бортника в рамках реализации научного проекта «Разработка метода диагностики и коррекции когнитивных нарушений у пациентов СД 2 типа».
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведением исследования и публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Гацких И.В. – сбор и обработка материала, написание текста; Петрова М.М. – концепция и дизайн исследования; Веселова О.Ф. – сбор и обработка материала; Шалда Т.П. – сбор и обработка материала; Наркевич А.Н. – статистическая обработка полученных данных; Брикман И.Н. – анализ полученных данных
The authors declare that there are no conflicts of interest present.