Preview

Сахарный диабет

Расширенный поиск

Ассоциация генов ITGB3 и NOS3 с тяжестью течения ишемической болезни сердца при наличии и отсутствии сахарного диабета 2-го типа

https://doi.org/10.14341/DM7875

Полный текст:

Аннотация

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является одним из ключевых предикторов ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений. Но в настоящее время, наряду с метаболическими факторами риска ИБС, особое внимание уделяется изучению генов-кандидатов, в числе которых рассматривают ген тромбоцитарного рецептора к фибриногену ITGB3 и ген эндотелиальной NO-синтазы 3 типа NOS3.

Цель. Оценить ассоциацию полиморфизмов T1565C гена ITGB3 и T-786C гена NOS3 при сочетанном развитии ИБС и СД2 с клиническим состоянием пациентов русской национальности, постоянно проживающих на территории Западно-Сибирского региона.

Материалы и методы. Обследовано 237 больных ИБС, из которых 78 (32,9%) пациентов имели СД2. Амплификацию полиморфных участков выполнили методом аллель-специфичной ПЦР. Статистический анализ проводили с использованием теста Манна-Уитни или теста Крускала-Уоллиса для количественных данных и критерия χ2 Пирсона или точного теста Фишера для дискретных величин.

Результаты. В выборке ИБС+СД2 генотип 786CC гена NOS3 (p=0,039) и аллель 1565C гена ITGB3 (p=0,045) встречались реже, чем среди больных ИБС без СД2. Но в группе ИБС+СД2 среди носителей аллеля 1565C была выше частота ожирения, чем у гомозигот 1565TT (p=0,039), а носители аллеля 786C отличались наибольшей концентрацией глюкозы по сравнению с гомозиготами 786TT (p=0,018). Кроме того, в группе пациентов без СД2 обнаружена ассоциация аллеля 786C с ожирением (p=0,015).

Заключение. Носительство аллеля 1565C гена ITGB3 и аллеля 786C гена NOS3 можно рассматривать в качестве предикторов неблагоприятного течения заболевания при сочетанном развитии ИБС и СД2.

Для цитирования:


Муслимова Э.Ф., Реброва Т.Ю., Афанасьев С.А., Сергиенко Т.Н., Репин А.Н. Ассоциация генов ITGB3 и NOS3 с тяжестью течения ишемической болезни сердца при наличии и отсутствии сахарного диабета 2-го типа. Сахарный диабет. 2016;19(4):302-308. https://doi.org/10.14341/DM7875

For citation:


Muslimova E.F., Rebrova T.Y., Afanasiev S.A., Sergienko T.N., Repin A.N. The association of ITGB3 gene and NOS3 gene with the severity of coronary artery disease with and without type 2 diabetes. Diabetes mellitus. 2016;19(4):302-308. https://doi.org/10.14341/DM7875

Актуальность

Cахарный диабет 2-го типа (СД2) рассматривают в качестве одного из ключевых предикторов ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений [1]. В развитых странах отмечается увеличение случаев нарушения углеводного обмена [2]. При СД2 риск развития сосудистой патологии, в том числе поражений коронарных артерий, возрастает в 2–4 раза. В свою очередь, сочетание СД2 и коронарной недостаточности более чем в 4 раза повышает риск летального исхода [3, 4].

Наряду с метаболическими предикторами на развитие и тяжесть течения ИБС влияют и генетические полиморфизмы. При этом генетически обусловленные особенности ферментов и рецепторов в сочетании со специфическими средовыми воздействиями формируют широкую клиническую вариабельность патологических состояний [5]. Это в полной мере относится к гену ITGB3, кодирующему субъединицу тромбоцитарного рецептора к фибриногену GPIIb/IIIa, и гену NOS3, кодирующему эндотелиальную синтазу оксида азота (NO) 3-го типа.

Известно, что наличие аллеля 1565C полиморфизма T1565C гена ITGB3 определяет функциональные изменения рецептора GPIIb/IIIa, обусловливающие усиление сигнальной функции комплекса и повышение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов in vitro [6]. Носительство аллеля 1565C сопряжено с высоким риском развития инфаркта миокарда (ИМ), агрессивным протеканием атеротромботической болезни и более высокой смертностью [7, 8]. Полиморфизм T-786C гена NOS3, а именно аллель 786С определяет меньшую активность фермента eNOS и, следовательно, сниженный синтез NO, что предрасполагает к более длительному коронароспазму [9]. Поскольку NO ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток и окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), то формирование недостатка NO будет служить базой для развития ИБС [10, 11].

Значимость проявления генетического полиморфизма и его вклад в патогенез мультифакторных заболеваний, в том числе СД2 и ИБС, во многом определяется своеобразием различных популяций и особенностями образа жизни различных когорт населения. Знание этнотерриториальной специфичности в распределении аллельных вариантов генов-кандидатов важно для оценки риска развития заболевания и его распространенности в регионе [5]. Это обусловливает актуальность изучения ассоциации полиморфизмов генов ITGB3 и NOS3 с тяжестью течения ИБС в популяции Западно-Сибирского региона.

Цель

Оценить ассоциацию полиморфизмов T1565C гена ITGB3 и T-786C гена NOS3 при сочетанном развитии ИБС и СД2 с клиническим состоянием пациентов русской национальности, постоянно проживающих на территории Западно-Сибирского региона.

Материалы и методы

Набор клинического материала проводился на базе отделения реабилитации больных сердечно-сосудистыми заболеваниями Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт кардиологии» Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук с 2011 по 2014 гг. Работа была одобрена Комитетом по биомедицинской этике НИИ кардиологии. Все пациенты дали информированное согласие на проведение исследований.

Обследовано 237 не состоящих в родстве человек, среди которых было 198 мужчин и 39 женщин. Проводили изучение анамнеза, физикальное обследование, инструментальную и лабораторную диагностику. Всем пациентам был поставлен диагноз ИБС. Они получали стандартную терапию в соответствии с рекомендациями Российского кардиологического сообщества от 2013 г.

Пациенты были разделены на две группы. В одну группу (n=159) вошли больные ИБС без нарушений углеводного обмена (группа ИБС), в другую (n=78) – пациенты, у которых ИБС была сопряжена с СД2 (группа ИБС+СД2). У больных с сочетанной патологией длительность заболевания СД2 составляла на момент исследования 1–3 года. Эти пациенты наблюдались у эндокринолога и получали индивидуально подобранную терапию. Определение гликированного гемоглобина осуществлялось на анализаторе Konelab 20XTi (Thermo Scientific, США). Значение гликированного гемоглобина составило 6,4% (5,7; 7,1). Измерение уровня глюкозы проводилось на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 60i (Thermo Scientific, США). Уровень глюкозы в группе ИБС+СД2 составил 6,4 (5,9; 7,3) ммоль/л.

Выделение ДНК из образцов цельной крови осуществляли с помощью набора реагентов Wizard Genomic DNA Purification Kit (Promega, США). Амплификацию полиморфных участков исследуемых генов выполняли методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием коммерческих наборов «SNP-express» (НПФ ЛИТЕХ, Россия). Детекцию продуктов ПЦР осуществляли электрофоретическим методом в 3% агарозном геле на основе однократного трис-боратного буфера (Sigma, USA) с добавлением бромистого этидия (Sigma, США).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием стандартного пакета программ SPSS v.13.0 (IBM Corporation, США). Для анализа количественных данных использовали тест Манна-Уитни для двух независимых групп или тест Крускала-Уоллиса для нескольких независимых групп. Результаты представляли в виде медианы и интерквартильного размаха. Для сравнения дискретных величин использовали критерий χ2 Пирсона или двусторонний точный тест Фишера. Качественные данные представляли как абсолютные и относительные частоты n (%). Для всех видов анализа статистически значимыми считались различия при уровне р<0,05.

Результаты

В общей выборке больных ИБС стенокардия напряжения диагностирована у 219 (92,4%) пациентов, при этом стенокардию I функционального класса (ФК) имели 47 (21,5%) пациентов. Стенокардия II и III ФК была выявлена у 98 (44,7%) и у 74 (33,8%) пациентов соответственно. Артериальная гипертензия (АГ) обнаружена у 209 (88,2%) человек, причем 60 (25,3%) обследованных лиц имели гипертрофию левого желудочка (ЛЖ). Кроме того, у 91 (38,4%) пациента обнаружено ожирение (индекс массы тела превышал 30 кг/м2).

В нашем исследовании группа ИБС+СД2 была представлена пациентами более старшего возраста, чем группа больных ИБС без СД2 (p=0,001). Согласно результатам, приведенным в табл. 1, в случае сопряженного развития ИБС и СД2 среди пациентов статистически значимо шире были распространены АГ (p=0,026) и ожирение (p<0,001). Кроме того, в данной группе была выше частота гипертрофии ЛЖ (p=0,021). В то же время, рассматриваемые группы пациентов не различались между собой по распространенности I, II, III ФК стенокардии.

При определении частоты полиморфных вариантов в общей выборке пациентов было установлено, что носителями генотипа 1565TT гена ITGB3 являлись 155 (65,4%) человек, у 76 (32,1%) пациентов выявлен генотип 1565TC и только у 6 (2,5%) пациентов – генотип 1565CC. Частота аллеля 1565T составила 81,4%, а аллеля 1565C – 18,6%. Носителями генотипов 786TT и 786CC гена NOS3 являлись 88 (37,1%) и 34 (14,3%) пациента соответственно. Генотип 786TC выявлен у 115 (48,5%) человек. Частоты аллелей 786T и 786C составили 61,4% и 38,6%. Распределение частот генотипов полиморфизмов T1565C гена ITGB3 и T-786C гена NOS3 в общей выборке пациентов соответствует равновесию Харди-Вайнберга (p=0,351 и p=0,716).

В табл. 2 представлены результаты сравнительного анализа распределения частот генотипов и аллелей между группой ИБС и группой ИБС+СД2. Оказалось, что среди пациентов выборки ИБС+СД2 генотип 786CC гена NOS3 встречался почти в 3 раза реже (p=0,039), чем среди больных ИБС без нарушений углеводного обмена. В группе ИБС+СД2 была также обнаружена более низкая (p=0,045) частота аллеля 1565C гена ITGB3.

Согласно результатам, представленным в табл. 3, в группе больных ИБС без нарушений углеводного обмена носители разных полиморфных вариантов гена ITGB3 оказались сопоставимыми по частоте ФК стенокардии, АГ, гипертрофии ЛЖ и ожирения. Напротив, в группе ИБС+СД2 обнаружены различия в частоте ожирения между гомозиготами 1565TT и носителями аллеля 1565C (генотипы TC и CC), причем случаи ожирения встречались чаще в выборке пациентов с аллелем 1565C (p=0,039).

Данные, полученные при анализе ассоциации полиморфизма T-786C гена NOS3 с факторами неблагоприятного течения ИБС при наличии СД2, отражены в табл. 4. В группе больных ИБС без СД2 среди гомозигот 786TT стенокардия I ФК встречалась чаще, чем среди носителей аллеля 786C, но наблюдаемая тенденция не была статистически значимой (p=0,085). В обеих рассматриваемых группах отсутствовали различия по частоте встречаемости АГ и гипертрофии ЛЖ. Но в выборке пациентов без СД2 обнаружена ассоциация аллеля 786C с ожирением (p=0,015), так как показатель отношения шансов для аллеля 786C составил 1,82 [95% CI: 1,12–2,95]. В то же время в группе ИБС+СД2 гомозиготы 786TT отличались наименьшей концентрацией глюкозы по сравнению с носителями генотипов 786TC и 786CC, что может свидетельствовать о более тяжелом течении СД2 при наличии аллеля 786C.

Обсуждение

В нашем исследовании среди пациентов с сочетанной патологией ИБС и СД2 доля лиц с ожирением, АГ, а также гипертрофией ЛЖ преобладала по сравнению с группой больных ИБС, не имеющих нарушений углеводного обмена. Эти результаты полностью согласуются с известным фактом, что инсулинорезистентность взаимосвязана с АГ, нарушением функций микроциркуляции, сочетается с ожирением и хроническим слабовыраженным воспалением [12].

В то же время, согласно полученным нами данным, между группами пациентов с ИБС, при наличии и отсутствии СД2, отсутствовали различия по тяжести течения стенокардии напряжения. Эти результаты могут быть отражением особенности течения разных стадий коморбидных заболеваний. При сочетании ИБС и гипергликемии в результате перекрестной адаптации и включения альтернативных механизмов кардиопротекции может происходить повышение устойчивости миокарда к ишемии, что находит подтверждение как в клинической практике при наблюдении за пациентами [13], так и в экспериментах на животных [14].

Особенности течения ИБС при наличии сахарного диабета могут определяться и эффектами, обусловленными полиморфизмами генов. Так, нами были обнаружены различия в распределении частот генотипов и аллелей у больных ИБС, при наличии и отсутствии СД2. При этом гомозиготный генотип 786CC гена NOS3 чаще встречался среди пациентов без СД2, чем в группе пациентов, имеющих ИБС, сопряженную с СД2. Возможно, обнаруженное перераспределение частот встречаемости генотипов обусловлено тем, что у пациентов с сопряженным развитием ИБС и СД2 могут развиваться специфические осложнения, приводящие к элиминации этих больных из выборки еще до начала исследования. В пользу этого свидетельствует тот факт, что в группе больных ИБС, с СД2, носительство аллеля 786С гена NOS3 оказалось сопряжено с более высокой концентрацией глюкозы.

Неблагоприятное прогностическое значение носительства гомозиготного генотипа 786CC гена NOS3 продемонстрировано в работе C. Vecoli et al. (2012) [15]. Авторами этого исследования было показано, что пациенты с систолической дисфункцией ЛЖ, являющиеся носителями генотипа 786CC, отличались большим уровнем глюкозы и инсулина в крови. При этом носительство данного генотипа являлось независимым предиктором инсулинорезистентности. В свою очередь, инсулинорезистентность приводит к повышению концентрации свободных жирных кислот, что индуцирует нарушение функционирования eNOS и приводит к снижению продукции NO. Кроме того, гипергликемия сопровождается усилением окислительного стресса, одним из последствий которого является ингибирование вазодилатационного, противовоспалительного и антиагрегантного действия NO, что способствует прогрессированию ИБС [2, 16].

Согласно полученным нами данным, аллель 1565C гена ITGB3 также был более распространен в группе больных ИБС без СД2 по сравнению с группой ИБС+СД2. Хотя в обеих рассматриваемых группах отсутствовала сопряженность между носительством аллеля 1565C и содержанием глюкозы, результаты других исследователей показывают ассоциацию аллеля 1565C с повышенным уровнем гликированного гемоглобина у больных сахарным диабетом и более высоким риском смерти в выборке пациентов без диабета при уровне HbA1c от 5,5% до 6,5% [17]. Однако среди носителей аллеля 1565C с сочетанной патологией ИБС и СД2 было более распространено ожирение, чем среди гомозигот 1565TT. Ожирение также является значимым фактором риска прогрессирования и ИБС, и СД2. Кроме того, указывается на сопряженность аллеля 1565C гена ITGB3 с низким порогом активации тромбоцитов и их повышенной агрегацией, что обусловливает более высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [6, 8].

Заключение

Наличие СД2 в выборке больных ИБС сопряжено с АГ, гипертрофией ЛЖ и ожирением. Однако тяжесть ФК стенокардии не различалась между группой пациентов с ИБС, сопряженной с СД2, и больными без нарушения углеводного обмена. Генотип 786CC гена NOS3 и аллель 1565C гена ITGB3 в группе ИБС, с СД2, встречались с меньшей частотой, чем в группе пациентов без СД2. В то же время в выборке больных ИБС, сочетанной с СД2, имела место ассоциация между носительством аллеля 1565C гена ITGB3 с более высокой частотой ожирения. В этой же группе пациенты с аллелем 786C гена NOS3 отличались повышенной концентрацией глюкозы, что может быть расценено как свидетельство более тяжелого течения СД2. Это позволяет рассматривать носительство аллеля 1565C гена ITGB3 и аллеля 786C гена NOS3 в качестве предикторов неблагоприятного течения заболевания при сочетанном развитии ИБС и СД2.

Необходимы дальнейшие исследования роли полиморфизмов T-786C гена NOS3 и T1565C гена ITGB3 в прогрессировании ИБС при наличии СД2 для более глубокого понимания патогенетических механизмов, лежащих в основе этих заболеваний.

Дополнительная информация

Информация о конфликте интересов и спонсорстве

Работа выполнена по открытому плану НИИ кардиологии. Авторы статьи заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Муслимова Э.Ф. – генетический анализ, статистический анализ, интерпретация результатов, подготовка текста статьи; Реброва Т.Ю. – интерпретация результатов, проверка критически важного интеллектуального содержания; Афанасьев С.А. – концепция и дизайн исследования, проверка критически важного интеллектуального содержания; окончательное утверждение для публикации рукописи; Сергиенко Т.Н. – формирование групп исследования; Репин А.Н. – концепция и дизайн исследования, окончательное утверждение для публикации рукописи.

Список литературы

1. Mendis S, Puska P, Norrving B, editors. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. Geneva: WHO; 2011.

2. Ryden L, Grant PJ, Anker SD, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2014;35(27):1824-1824. doi: 10.1093/eurheartj/ehu076

3. Nwaneri C, Cooper H, Bowen-Jones D. Mortality in type 2 diabetes mellitus: magnitude of the evidence from a systematic review and meta-analysis. The British Journal of Diabetes & Vascular Disease.2013;13(4):192-207. doi: 10.1177/1474651413495703

4. Juutilainen A, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Type 2 Diabetes as a «Coronary Heart Disease Equivalent»: An 18-year prospective population-based study in Finnish subjects. Diabetes Care.2005;28(12):2901-2907. doi: 10.2337/diacare.28.12.2901

5. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Кучер А.Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. – Томск: Печатная мануфактура; 2007. [Puzyrev VP, Makeeva OA, Freidin MB. Geneticheskoe raznoobrazie narodonaseleniya i bolezni cheloveka. Tomsk: Pechatnaya manufaktura; 2007. (in Russ).]

6. Сироткина О.В. Молекулярно-генетические механизмы активации тромбоцитов и чувствительности к антиагрегантным препаратам у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. – 2010. – №4-1 – С. 69-76. [Sirotkina OV. The molecular-genetic mechanisms of platelets activation and sensitivity to antiplatelet therapy in patients with cardio-vascular disease. Medico-biological and socio-psychological problems of safety in emergency situations. 2010;(4-1):69-76. (in Russ).]

7. Пчелина С.Н., Сироткина О.В., Шейдина А.М., и др. Генетические факторы риска развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, проживающих в Северо-Западном регионе России. // Кардиология. – 2007. – Т. 47. – №7 – С. 29-34. [Pchelina SN, Sirotkina OV, Sheidina AM, et al. Genetic factors of risk of development of myocardial infarction in young men living in north-west region of Russia. Cardiology. 2007;47(7):29-34. (in Russ).]

8. Galasso G, Santulli G, Piscione F, et al. The GPIIIA PlA2 polymorphism is associated with an increased risk of cardiovascular adverse events. BMC Cardiovasc Disord. 2010;10:41. doi: 10.1186/1471-2261-10-41

9. Nakayama M, Yasue H, Yoshimura M, et al. T-786->C Mutation in the 5’-Flanking Region of the Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Is Associated With Coronary Spasm. Circulation.1999;99(22):2864-2870. doi: 10.1161/01.cir.99.22.2864

10. Erbs S, Baither Y, Linke A, et al. Promoter but not exon 7 polymorphism of endothelial nitric oxide synthase affects training-induced correction of endothelial dysfunction. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2003;23(10):1814-1819. doi: 10.1161/01.ATV.0000090128.11465.18

11. Yaghoubi AR, Khaki-Khatibi F. T-786C single-nucleotide polymorphism (SNP) of endothelial nitric oxide synthase gene and serum level of vascular endothelial relaxant factor (VERF) in non-diabetic patients with coronary artery disease. African Journal of Biotechnology. 2012;11(93):15945-15949. doi: 10.5897/ajb12.104

12. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. – М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство»; 2012. [Ivashkin VT, Drapkina OM, Korneeva ON. Klinicheskie varianty metabolicheskogo sindroma. Moscow: Izdatel’stvo «Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo»; 2012. (in Russ.)]

13. Кондратьева Д.С., Афанасьев С.А., Козлов Б.Н., и др. Функциональная недостаточность саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов при хронических патологиях сердца. // Трансляционная медицина. – 2012. – Т. ١٣. – №2 – С. 61-65. [Kondratieva DS, Afanasiev SA, Koslov BN, Popov SV. Functional insufficiency of the sarcoplasmic reticulum of cardiomyocytes in chronic heart disease. Translational Medicine. 2012;13(2):61-65. (in Russ)]

14. Afanasiev SA, Kondratieva DS, Rebrova TY, et al. Coupling of the Functional Stability of Rat Myocardium and Activity of Lipid Peroxidation in Combined Development of Postinfarction Remodeling and Diabetes Mellitus. J Diabetes Res. 2016;2016:2548689. doi: 10.1155/2016/2548689

15. Vecoli C, Andreassi MG, Liga R, et al. T(-786)-->C polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with insulin resistance in patients with ischemic or non ischemic cardiomyopathy. BMC Med Genet. 2012;13:92. doi: 10.1186/1471-2350-13-92

16. Кравченко Н.А., Ярмыш Н.В. Регуляция экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и дисфункция сосудистого эндотелия при сердечно-сосудистой патологии // Цитология и генетика. – 2008. – Т. 42. – №4 – С. 69-81. [Kravchenko NA, Yarmish NV. Regulation of endothelial NO synthase expression and dysfunction of vessel endothelium at cardiovascular pathology. Cytology and Genetics. 2008;42(4):69-81. (in Russ).]

17. Stratmann B, Xu T, Meisinger C, et al. PLA1A2 platelet polymorphism predicts mortality in prediabetic subjects of the population based KORA S4-Cohort. Cardiovasc Diabetol. 2014;13:90. doi: 10.1186/1475-2840-13-90


Об авторах

Эльвира Фаритовна Муслимова
ФГБНУ Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия
младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-клеточной патологии и генодиагностики
Конфликт интересов: Конфликт интересов отсутсвует


Татьяна Юрьевна Реброва
ФГБНУ Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия
к.м.н., научный сотрудник лаборатории молекулярно-клеточной патологии и генодиагностики
Конфликт интересов: Конфликт интересов отсутсвует


Сергей Александрович Афанасьев
ФГБНУ Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия
д.м.н., профессор, руководитель лаборатории молекулярно-клеточной патологии и генодиагностики
Конфликт интересов: Конфликт интересов отсутсвует


Татьяна Николаевна Сергиенко
ФГБНУ Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия
к.м.н., научный сотрудник отделения реабилитации больных ССЗ
Конфликт интересов: Конфликт интересов отсутсвует


Алексей Николаевич Репин
ФГБНУ Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук
Россия
д.м.н., профессор, руководитель отделения реабилитации больных ССЗ
Конфликт интересов: Конфликт интересов отсутсвует


Дополнительные файлы

Для цитирования:


Муслимова Э.Ф., Реброва Т.Ю., Афанасьев С.А., Сергиенко Т.Н., Репин А.Н. Ассоциация генов ITGB3 и NOS3 с тяжестью течения ишемической болезни сердца при наличии и отсутствии сахарного диабета 2-го типа. Сахарный диабет. 2016;19(4):302-308. https://doi.org/10.14341/DM7875

For citation:


Muslimova E.F., Rebrova T.Y., Afanasiev S.A., Sergienko T.N., Repin A.N. The association of ITGB3 gene and NOS3 gene with the severity of coronary artery disease with and without type 2 diabetes. Diabetes mellitus. 2016;19(4):302-308. https://doi.org/10.14341/DM7875

Просмотров: 40


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)