Эффективность комбинированной терапии диабетической дистальной нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа

Введение

Диабетическая дистальная нейропатия – одно из частых и тяжелых осложнений сахарного диабета 2 типа (СД2), которое играет ведущую роль в развитии синдрома диабетической стопы (СДС). Распространенность диабетической нейропатии (ДН) увеличивается с длительностью СД до 50–90%. ДН лежит в основе 50–75% нетравматических ампутаций у больных СД [1–6].

Основными метаболическими факторами развития ДН выступают гипергликемия и вариабельность гликемии (ВГ), окислительный стресс, неферментативное гликирование белков, а также системное воспаление с повышением С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов [2–9]. Вследствие этого нарушается внутриклеточная осморегуляция, эндоневральный кровоток, проводимость по нервным волокнам и цитотоксический эффект конечных продуктов гликирования (КПГ), которые воздействуют на липидный обмен, взаимодействуя с атерогенными фракциями липидного спектра и активизируют процессы перекисного окисления липидов.

Для оценки гликемического контроля применяют непрерывное мониторирование гликемии (НМГ) и самоконтроль гликемии (СКГ). В реальной клинической практике НМГ используется у детей и взрослых больных СД 1 типа в связи с выраженной лабильностью заболевания, склонностью к гипогликемиям, а также при помповой инсулинотерапии. Высокая стоимость систем НМГ и сенсоров ограничивает их применение у больных СД2. СКГ позволяет выявлять ВГ с расчетом стандартного отклонения (standard deviation, SD) и коэффициента вариабельности (coefficient of variation, CV). Активное отношение пациента к управлению своим заболеванием, формирование устойчивого навыка самоконтроля представляется наиболее важным звеном цикла обучающей структурированной программы для больных СД2 в качестве обратной связи, позволяющей своевременно оптимизировать терапию [10].

Современные подходы в лечении СД и профилактике осложнений основаны на достижении индивидуального целевого гликемического контроля и патогенетически обоснованных методов терапии. В ряде рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных в рамках доказательной медицины, – ALADIN (AlphaLipoic Acid in Diabetic Neuropathy), SYDNEY (Symptomatic Diabetic Neuropaty Trial), NATAN II (Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy II), DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie Study) установлена эффективность альфа-липоевой кислоты при ДН, улучшение «позитивной» и «негативной» неврологической симптоматики. В исследовании ALADIN III не выявлено статистически достоверного улучшения по шкале TSS (Total Symptom Score) между группами больных, получающих липоевую кислоту и плацебо, но наблюдается уменьшение по шкале NIS-LL (Neuropathy Impairment Score – Lower Limb) [11]. Имеются данные о дозозависимом эффекте препаратов альфа-липоевой кислоты 600 мг при внутривенном введении и последующем пероральном приеме в отдаленном периоде [12, 13]. Вместе с тем, назначение альфа-липоевой кислоты при острой болевой форме ДН с аллодинией было недостаточно неэффективным [14]. Альфа-липоевая кислота влияет на показатели углеводного обмена, в основном, за счет повышения активности аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы (АМПК) [15]. Возрастание активности АМПК путем усиления транслокации ГЛЮТ4 повышает утилизацию глюкозы, приводит к подавлению синтеза холестерина и триглицеридов, усилению липолиза и снижению продукции глюкозы [16]. Известно, что недостаток витаминов В1, В6, В12 способствует развитию периферических нейропатий. Тиамин оказывает положительное влияние на регенерацию нервных волокон, обеспечивает энергией аксоноплазматический транспорт, уменьшает выраженность метаболических нарушений, обусловленных гипергликемией [17]. Создание жирорастворимых форм тиамина, обладающих наибольшей биодоступностью и проникновением в периферический нерв, позволяет проводить длительную терапию на ранней стадии диабетической нейропатии, задержать ее прогрессирование и развитие осложненных форм [12, 18, 19].

В этой связи представляется актуальным дальнейшее изучение сочетанного применения альфа-липоевой кислоты и витаминов группы В, включая жирорастворимые формы на разных стадиях ДН с учетом различного действия на патогенетические механизмы развития диабетической дистальной нейропатии, ведущего фактора риска СДС.

Цель

Изучение состояния углеводного, липидного обмена и неврологического статуса у больных СД2 с ДН под влиянием комбинированной терапии.

Материалы и методы

В открытом сравнительном нерандомизированном исследовании в эндокринологическом отделении ГБУ РО ОКБ проведено обследование 78 больных (18 мужчин и 60 женщин) СД2 с длительностью заболевания 11,7±5,2 лет; средний возраст составил 56,4±3,8 лет, ИМТ 30,8±4,3 кг/м2, длительность диабетической нейропатии – 10,8±3,8 лет. У 21,7% больных диагностирована диабетическая ретинопатия, у 53,4% – диабетическая нефропатия, у 81% – артериальная гипертензия. В лечении больных СД2 сахароснижающая терапия проводилась согласно принципам стратификации: монотерапия – бигуаниды, ингибиторы ДПП-4 (вилдаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин), препараты сульфонилмочевины (СМ) (глимепирид, гликлазид, глибенкламид) – 18% (14 чел.); комбинированная пероральная терапия: бигуаниды в сочетании с препаратами СМ и ингибиторами ДПП-4 – 27% (21 чел.), комбинированная пероральная терапия в сочетании с аналогами инсулина пролонгированного действия (гларгин, детемир) – 31% (24 чел.) и базис-болюсная инсулинотерапия аналогами ультракороткого и пролонгированного действия – 24% (19 чел.). Статины и фибраты пациентам не назначались. Титрация дозы инсулина и коррекция пероральной сахароснижающей терапии не проводились. Критерии исключения: прием антиоксидантов и тиаминсодержащих препаратов в течение последнего месяца до начала исследования; нейропатия иного генеза; злоупотребление алкоголем.

В 1-ю группу вошли 58 больных СД2 с ДН, которым в качестве дополнительной терапии назначались препараты альфа-липоевой кислоты (октолипен, тиоктацид, тиогамма, берлитион) по 600 мг/сут в/в капельно и витамины группы B (комбилипен, мильгамма) по 2 мл/сут в/м в течение 2 недель с дальнейшим пероральным приемом препаратов альфа-липоевой кислоты по 600 мг/сут и жирорастворимых форм тиаминсодержащих витаминов – комбилипен табс, мильгамма композитум, бенфогамма в течение 12 недель. Вторая – группа сравнения – 20 больных СД2 с ДН находились только на сахароснижающей терапии. Обследуемые были сопоставимы по возрасту, длительности СД, ДН, ИМТ и наличию сопутствующих заболеваний. Контрольную группу составили 18 здоровых лиц. Все больные проходили обучение в Школе диабета по структурированной программе, разработанной отделением программного обучения и лечения ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России [20].

Изучалась динамика параметров углеводного обмена: исследование HbA1c – на автоматическом анализаторе NycoCard Reader II, вариабельность гликемии оценивалась по 8 точкам с расчетом стандартного отклонения (standard deviation, SD) и коэффициента вариабельности (coefficient of variation, CV). Расчет стандартного отклонения производили в программе Excel по формуле: s=√Σni-1(X–X')2/n-1, где X – анализируемый показатель, X' – среднее значение показателя, n – количество значений в анализируемой совокупности данных, коэффициент вариабельности рассчитывался по формуле: V=s/X'.

Достижение целевого гликемического контроля оценивалось индивидуально по HbA1c в зависимости от возраста, наличия осложнений и/или риска тяжелой гипогликемии и ожидаемой продолжительности жизни (ОПЖ). Показатели липидного обмена: общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ) с расчетом холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и индекса атерогенности (ИА) определяли ферментативным методом с использованием биохимического анализатора Olimpus 400 (Япония) в биохимической лаборатории ГБУ РО ОКБ. Исследование неврологического статуса проводилось в кабинете «Диабетическая стопа». Для оценки «позитивной» неврологической симптоматики применяли шкалу TSS (Ziegler D. с соавт.). Исследование вибрационной, тактильной, болевой чувствительности, сухожильных рефлексов, снижения мышечной силы в нижних конечностях проводилось по шкале неврологического дефицита NIS-LL, температурной – с помощью комплексного устройства Twin-Tip (Германия). Для оценки болевого синдрома и его интенсивности использовались болевой опросник Мак-Гилла c расчетом индекса числа выбранных дескрипторов (ИЧВД) и рангового индекса боли (РИБ) и визуально-аналоговая шкала (ВАШ), определяющая действительную выраженность боли в 10-балльной системе. Проводилась стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ) n. tibialis и n. peroneus с помощью ЭНМГ-анализатора «Синапсис» (Россия) с определением амплитуды М-ответа, скорости распространения возбуждения (СРВ) и резидуальной латентности (РЛ).

Все исследования проводили при поступлении и через 12 недель.

Для статистической обработки материала использовалась программа STATISTICA 10. Данные представлены в виде M±m. Связь между различными показателями устанавливали, используя t-критерий Стьюдента. Нормальность распределения проверялась критерием Колмогорова-Смирнова. Связь между различными показателями устанавливали с помощью корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Все больные подписали информированное согласие, утвержденное Этическим комитетом ГБОУ ВПО РязГМУ им. И.П. Павлова (протокол №5 от 7.12.2012 г.).

Результаты и обсуждение

При сравнительном анализе у больных СД2 с ДН под влиянием сахароснижающей терапии с включением препаратов альфа-липоевой кислоты в дозе 600  мг и жирорастворимых форм витаминов группы B в 1-й группе через 12 недель выявлено снижение HbA1c с 8,9±0,5% до 7,7±0,3% (p<0,05), во 2-й группе – с 9,1±0,4% до 8,2±0,2% (p>0,05, p1>0,05) (p1 – между группами). Показатели углеводного обмена в 1-й и 2-й группах по данным 8-точечного гликемического контроля существенно не различались, кроме снижения гликемии перед обедом в 1-й группе. При оценке вариабельности гликемии методом СКГ через 12 недель выявленное снижение стандартного отклонения гликемии (SD) в 1-й группе не имело достоверного отличия от показателей 2-й группы, так же, как и снижение коэффициента вариабельности (CV), что может свидетельствовать о невыраженном влиянии препаратов альфа-липоевой кислоты и жирорастворимых витаминов группы B на стабилизацию гликемии у исследуемых групп. Достижение индивидуального целевого гликемического контроля – HbA1c<7,5% составило 78% в 1-й группе и 61% – во 2-й. В обеих группах имелась дислипидемия с повышением атерогенных фракций липидного спектра, снижение индекса атерогенности через 12 недель – в 1-й группе (p<0,05) (табл. 1).

При анализе неврологических изменений у больных СД2 с ДН в 1-й группе через 12 недель по шкале TSS выявлено достоверное уменьшение симптоматики в области голеней и стоп: жжение, онемение (рис. 1).

По шкале NIS-LL в 1-й группе через 12 недель имело место повышение тактильной, болевой, температурной чувствительности и мышечной силы (рис. 2).

По болевому опроснику Мак-Гилла в 1-й группе отмечалось сокращение длительности и уменьшение распространения ощущения физического воздействия, что выражалось снижением значения РИБ, фиксирующего выбор дескрипторов первых 13 подклассов сенсорной шкалы, сопровождающегося снижением ИЧВД. Имелась согласованность динамики показателей ВАШ с данными, полученными при обследовании по болевому опроснику Мак-Гилла (эвалюативная шкала) (табл. 2).

При ЭНМГ-обследовании n. tibialis и n. peroneus у пациентов с СД2 с ДН выявлено снижение скорости распространения возбуждения, снижение амплитуды М-ответа и увеличение РЛ. Через 12 недель проведенной комбинированной терапии наблюдалась тенденция к возрастанию амплитуды М-ответа, уменьшению РЛ и увеличению СРВ по исследуемым нервам (рис. 3).

Выявлена средняя прямая корреляционная связь между уровнем HbA1c и неврологическими проявлениями шкалы NIS-LL (r=0,42, p=0,027), обратная связь болевого опросника Мак-Гилла и СРВ (r=-0,36, p=0,019). Установлена прямая корреляционная зависимость гликемии перед обедом с неврологическими проявлениями шкалы NIS-LL (r=0,54, p=0,035), показателями РЛ (r=0,38, p=0,002), обратная корреляционная связь средней силы с показателями амплитуды М-ответа (r=-0,74, p=0,043). Во 2-й группе обнаружена прямая связь между показателями HbA1c и данными ВАШ (r=0,27, p=0,004), прямая связь HbA1c с данными шкалы TSS (r=0,42, p=0,039), обратная связь HbA1c с СРВ (r=-0,31, p=0,012). Выявлена прямая корреляционная зависимость гликемии перед обедом с данными шкалы TSS (r=0,41, p=0,006), показателями РЛ (r=0,56, p=0,028), обратная корреляционная связь средней силы с показателями амплитуды М-ответа (r=-0,43, p=0,019).

Выводы

1. У больных СД2 с ДН под влиянием сахароснижающей терапии препаратов альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг и в комбинации с жирорастворимыми формами витаминов группы B через 12 недель выявлено улучшение неврологических симптомов по шкалам TSS, NIS-LL и достижение индивидуального целевого гликемического контроля (HbA1c<7,5%) у 78% со снижением индекса атерогенности.

2. Проведенное исследование подтверждает обоснованность применения альфа-липоевой кислоты в сочетании с витаминами группы B в лечении дистальной ДН, предиктора развития СДС в реальной клинической практике.

Продолжено исследование выраженности сенсомоторных изменений в зависимости от типа СД, стадии ДН, а также при СД 1 типа с проведением непрерывного мониторирования гликемии, что позволит расширить диагностические возможности и минимизировать прогрессирование ДН – лидирующей причины нетравматических ампутаций.

Дополнительная информация

Информация о конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие потенциальных и иных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Информация о финансировании

Исследование и публикация работы проведены без внешнего финансирования.

Участие авторов

Дубинина И.И. – координация проекта, разработка концепции и дизайна исследования, редактирование; Берстнева С.В. – поисково-аналитическая работа, курация пациентов, редактура текста, Баранов В.В. – поисково-аналитическая работа, клинические исследования, написание текста, Азимкова Л.В. – лабораторные исследования.