Возможности применения глиптинов (ингибиторов дипептидилпептидазы-4) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на различных режимах инсулинотерапии

По определению экспертов Всемирной организации здравоохранения, «сахарный диабет является проблемой всех возрастов и всех стран». Это единственное хроническое неинфекционное заболевание, пандемические темпы роста которого обусловили принятие в декабре 2006 г. резолюции Организации Объединенных Наций (ООН), призывающей создавать национальные программы по предупреждению, лечению и профилактике сахарного диабета (СД) и его ослож нений.

Результаты широкомасштабных исследований UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) и Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) убедительно продемонстрировали значение интенсивного контроля гликемии в управлении СД [1, 2, 3].

В последние годы значительное внимание уделяют изучению роли двух гормонов желудочно-кишечного тракта, которые активно участвуют в регуляции секреции инсулина, а, следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. К ним относят глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Одним из подходов использования терапевтических эффектов ГПП-1 и ГИП является ингибирование фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), под воздействием которого в организме происходит их быстрая деактивация. Применение ингибиторов ДПП-4, на фоне приема которых достигается повышение уровня инкретинов, представляет собой физиологический путь восстановления нарушенной продукции инсулина и коррекции уровня глюкагона – ключевых расстройств, которые характерны для СД2.

Патогенетически обусловленный механизм действия этой группы препаратов позволяет успешно использовать их у большинства пациентов с СД2 как в монотерапии, так и в комбинации с метформином и препаратами сульфонилмочевины. Кроме того, в настоящее время мы получаем все больше доказательств того, что применение ингибиторов ДПП-4, таких как вилдаглиптин, эффективно даже на поздних этапах терапии СД2 [4, 5]. В исследованиях продемонстрирована высокая сахаро снижающая эффективность вилдаглиптина у пациентов с относительно длительным течением заболевания [6]. Ингибиторы ДПП-4 значимо снижают базальную и постпрандиальную секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что позволяет значительно улучшить контроль гликемии за счет снижения продукции глюкозы печенью. Вероятно, именно за счет влияния на секрецию глюкагона объясняется сахароснижающее действие ингибиторов ДПП-4, в том числе у пациентов с относительно низкой секрецией инсулина. При этом вилдаглиптин обеспечивает глюкозозависимую регуляцию функции β- и α-клеток, благодаря чему риск развития гипогликемии минимален. Среди преимуществ глиптинов следует также отметить их нейтральное влияние на динамику массы тела и возможность их использования у пациентов со сниженной функцией почек. Таким образом, большой интерес вызывает изучение дополнительных преимуществ, которые может обеспечить применение данной группы препаратов у пациентов с длительным течением СД, не достигших адекватного контроля на инсулинотерапии.

Данные UKPDS четко продемонстрировали неуклонно прогрессирующий характер заболевания [1]. Соответственно, вопрос назначения инсулина в конечном итоге встает перед большинством пациентов СД2. Решение начать инсулинотерапию у больных СД2 зачастую затягивается. Гипогликемические состояния, прибавка массы тела, сложность инсулинотерапии являются основными ограничивающими факторами проведения своевременной интенсификации терапии и достижения адекватного контроля у большего числа пациентов СД2 на инсулинотерапии. Ассоциированная с тяжелыми гипогликемиями повышенная сердечно-сосудистая и общая летальность рассматривается в современной диабетологии как одна из ключевых проблем, решению которой посвящено множество усилий. В связи с этим трудно переоценить ценность препаратов, которые, при добавлении к терапии инсулином, позволяют улучшить показатели гликемии и при этом не повышают риск развития гипогликемических эпизодов. В данном обзоре мы подробнее остановимся на нескольких исследованиях, продемонстрировавших положительные эффекты добавления к лечению вилдаглиптина пациентам на инсулине.

Первое исследование комбинированной терапии инсулином и вилдаглиптином было завершено в 2007 г. V. Fonseca и соавт. [7]. Это было 24-недельное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором пациентам с СД2 и неадекватным гликемическим контролем на терапии инсулином НПХ в дозе >30 Ед/сут (исходный уровень HbA1c 7,5–11%) был добавлен либо вилдаглиптин (n=144) в дозировке 50 мг 2 раза, либо плацебо (n=152). Длительность диабета у включенных в исследование составил в среднем 15 лет. Кроме того, все пациенты находились на инсулинотерапии более 6 лет. На протяжении 12 недель режим инсулинотерапии у пациентов не менялся. Средняя суточная доза инсулина была одинакова в обеих группах терапии (81 Ед – в группе инсулин + вилдаглиптин и 82 Ед – в группе инсулин + плацебо).

Через 24 недели наблюдения значения уровня HbA1c в основной группе снизились на 0,5%, в группе контроля (инсулин в сочетании с плацебо) – всего на 0,2%. Интересно отметить, что у больных в возрасте от 65 лет и старше комбинация инсулина с вилдаглиптином способствовала уменьшению уровня гликогемоглобина (HbA1c) на 0,7%, в то время как в контрольной группе статистически значимой разницы динамики HbA1c в зависимости от возраста отмечено не было [7] (рис. 1).

Рис. 1. Динамика HbA1c в основной группе и группе пациентов старше 65 лет при добавлении вилдаглиптина к инсулину [7].

Необходимо отметить, что эпизоды гипогликемии регистрировались существенно реже в основной группе, что, вероятно, обусловлено повышением чувствительности α-клеток поджелудочной железы к глюкозе, так, в группе плацебо было зарегистрировано 10 эпизодов тяжелых гипогликемий, в то время как в группе вилдаглиптина – 0 [7]. Эти данные являются чрезвычайно актуальными, учитывая и прогрессивный рост распространенности СД2 в старшей возрастной группе, и увеличение продолжительности жизни пациентов с относительно ранним дебютом заболевания и, соответственно, необходимостью назначения инсулинотерапии с течением времени. Следует также отдельно подчеркнуть, что риск развития тяжелых гипогликемий у пожилых пациентов значительно выше [8]. В 28-недельном продолжении основного исследования динамика снижения частоты гипогликемий у пациентов, получавших вилдаглиптин + инсулин, стала еще более очевидной [9] (рис. 2).

Рис. 2. Снижение риска гипогликемий при добавлении вилдаглиптина к инсулину [9].

В 2011 г. были опубликованы данные многоцентрового исследования по оценке эффективности и безопасности добавления вилдаглиптина пациентам на терапии инсулином или инсулином в комбинации с метформином [10]. В данном исследовании средняя длительность заболевания составила 13 лет, а средняя продолжительность терапии инсулином – около 5 лет. Терапию базальным инсулином получали 40% пациентов, 60% находились на терапии готовыми смесями препаратов инсулина. Согласно дизайну исследования, доза инсулина оставалась стабильной на протяжении всего пе риода наблюдения. Более 60% пациентов также получали метформин (средняя доза 1900 мг/сут).

Исходно средний уровень HbA1c составлял 8,8%. После 24 недель лечения в группе вилдаглиптина отмечалось снижение показателя на 0,8%, при этом межгрупповая разница составила 0,7% (p<0,001). Следует отметить, что значительное снижение HbA1c при добавлении вилдаглиптина отмечалось у всех пациентов, независимо от того, находились они только на инсулинотерапии или дополнительно принимали метформин. Очень важно отметить, что улучшение гликемического контроля не сопровождалось повышением риска гипогликемий и увеличением массы тела [10].

Часто инсулинотерапия показана пациентам с длительным течением СД2 и тяжелой почечной недостаточностью. У данной категории пациентов особенно сложно достичь эффективного управления гликемией, вследствие ограничения терапевтических возможностей и наличия сопутствующих заболеваний. В исследовании Lukashevich V. et al. участвовали 515 больных с хронической болезнью почек (ХБП) 3–5 стадии, которым назначался вилдаглиптин в дозировке 50 мг в сутки. Группа контроля получала плацебо [11]. При этом подавляющее большинство пациентов с 4 и 5 стадиями ХБП (80%; n=178) находились на инсулинотерапии. Средняя доза инсулина составляла 52 Ед/сут. Среди данной когорты был проведен отдельный анализ, для оценки безопасности применения вилдаглиптина у особых категорий больных [12]. Исходный уровень HbA1c был несколько ниже, чем в предыдущих двух исследованиях (в среднем 7,7%). Через 24 недели терапии в группе вилдаглиптина зафиксировано значительное улучшение гликемического контроля. Так, амплитуда снижения HbA1c достигла 0,9% при межгрупповой разнице – 0,6% (p<0,001) (рис. 3). Известно, что при интенсификации терапии и достижении значений HbA1c<7%, существует возрастающая опасность гипогликемических эпизодов. Однако в данном исследовании обе группы имели сравнимый профиль безопасности по гипогликемиям: в группе вилдаглиптина риск развития тяжелой гипогликемии составил 2,0%, в группе контроля – 2,6% (p<0,001). При этом в группе вилдаглиптина не отмечалось прибавки массы тела. Эти данные свидетельствует о безопасности применения вилдаглиптина в  комбинации с инсулином у сложной категории пациентов с СД2.

Рис. 3. Динамика HbA1c (%) при применении вилдаглиптина в комбинации с инсулином у пациентов с СД2 и ХБП 3–5 ст.

В проспективном нерандомизированном многоцентровом обсервационном исследованиии Ved P. et al. было установлено, что назначение препаратов Галвус или ГалвусМет пациентам с СД2 на инсулинотерапии позволяет достичь не только эффективного снижения уровня HbA1c, но и уменьшения суточной дозы инсулина [13]. В него были включены пациенты в возрасте от 18 до 70 лет, с ИМТ≥23 кг/м2 и ≤35 кг/м2 с неадекватным контролем гликемии, получающие стабильные дозы инсулина в течение не менее трех месяцев, предшествующих исследованию. Все пациенты имели уровень HbA1c≥7%, глюкозу плазмы натощак ≥140 мг/дл и постпрандиальный уровень гликемии ≥200 мг/дл.

На старте исследования всем пациентам была проведена интенсификация терапии либо вилдаглиптином 50 мг, либо фиксированной комбинацией вилдаглиптин+метформин (50/500, 850 или 1000 мг). Титрацию доз препаратов проводили в соответствии с целевыми показателями гликемии. Через 12 недель наблюдения уровень HbA1c снизился с 9,1% до 7,6% (амплитуда снижения составила 1,4%), кроме того уровень гликемии натощак достиг 124,93±30,11 мг/дл в сравнении с 194,94±56,19 мг/дл исходно, показатель постпрандиальной гликемии к концу исследования составлял 172,05±37,41 мг/дл в сравнении с 287,60±78,15 мг/дл исходно (p<0,0001). На этом фоне было зафиксировано существенное снижение средней дозы инсулина с 36,26±18,21 Ед на момент включения в исследование до 26,87±16,49 Ед через 12 недель терапии (p<0,0001).

В отделении диабетической стопы ФГБУ Эндокринологический научный центр на регулярной основе проходят стационарное лечение пациенты с СД2 и синдромом диабетической стопы. В большинстве случаев при поступлении выявляется неудовлетворительное состояние контроля гликемии, требующее коррекции сахароснижающей терапии. При этом приходится учитывать ряд особенностей течения заболевания с учетом наличия сопутствующих осложнений и длительности СД, а также особенностей ведения пациентов с синдромом диабетической стопы. Прежде всего, это: ограничение двигательной активности, а значит ухудшение действия инсулина и увеличение вероятности прибавки массы тела; наличие сопутствующей ХБП, а значит, высокого риска гипогликемий и необходимость отмены или адаптации дозы сахароснижающих препаратов; а также наличие автономной нейропатии – и, следовательно, нарушение распознавания и контррегуляции гипогликемий. Все эти факторы становятся еще более актуальными у тех пациентов с СД2, которые уже получают лечение препаратами инсулина и при этом не имеют удовлетворительного контроля гликемии. Следовательно, представляется важным анализ данных по оценке эффективности и безопасности добавления к лечению инсулином ингибиторов ДПП-4 у данной категории пациентов. В отделении лечения диабетической стопы с марта 2012 по март 2015 года были проанализированы 64 истории болезни пациентов с СД2, соответствующие следующим критериям: наличие СД2, HbA1c>7,5% на фоне различных режимов инсулинотерапии в комбинации или без сопутствующей пероральной сахароснижающей терапии, возможность мониторинга состояния гликемического контроля не менее чем в течение 6 месяцев. Всем пациентам с целью улучшения гликемического контроля к терапии препаратами инсулина был добавлен ДПП-4 (препарат Галвус) в суточной дозе 100 мг, при исходном приеме метформина – осуществлена замена на препарат Галвус Мет. Было отмечено улучшение показателей гликемии натощак и через 2 часа после приема пищи в ходе периода госпитализации на 2,7±1,7 ммоль/л и 4,5±1,9 ммоль/л в среднем, при долгосрочном наблюдении динамика HbA1c составила в среднем 0,9% (рис. 4). У 20 пациентов на базис-болюсной инсулинотерапии улучшение гликемического контроля сопровождалось снижением суточной дозы инсулина на 18% от исходных показателей. Тяжелых гипогликемических эпизодов за время наблюдения в целом в группе не было отмечено ни у одного пациента. Существенной динамики массы тела по группе также не отмечалось, хотя у отдельных пациентов сочетание модификации питания и рационального использования сахароснижающей терапии сопровождалось значимым снижением массы тела.

Рис. 4. Динамика гликированного гемоглобина и снижение дозы инсулина при добавлении к инсулинотерапии вилдаглиптина.

Заключение

На основании данных исследований и собственного опыта можно сделать вывод о том, что добавление к терапии инсулином глиптинов расширяет терапевтические возможности у пациентов с СД2 с длительным течением и неудовлетворительным контролем заболевания. Особенно это важно для пациентов с тяжелой сопутствующей патологией. Немаловажным фактором целесообразности такой комбинации могли бы стать данные фармакоэкономического анализа с учетом снижения необходимости интенсификации инсулинотерапии, снижения доз инсулина и благоприятным профилем безопасности в отношении риска развития тяжелых гипогликемий и прибавки массы тела.

Информация о конфликте интересов

Галстян Г.Р. выступает с лекциями и является членом международных и отечественных советов экспертов, поддерживаемых компаниями ООО «Ново Нордиск», «Эли Лилли Восток СА», «Санофи», «Новартис», «Астра Зенека», «Берингер Ингельхайм» и ООО «МСД Фармасьютикалс».

Сергеева С.В. декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с написанием настоящей статьи.