Применение инсулина лизпро в терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа: обзор литературы

Введение

В Российской Федерации, как и во всем мире, сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико-социальную проблему. По данным Государственного регистра больных сахарным диабетом, в 2013 г. в России насчитывалось около 3,6 млн человек с диа­бетом [1, 2], при этом подавляющее большинство (90%) – пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД2) [3]. К началу 2015 г. эта цифра увеличилась до 4 млн [1, 2], то есть более чем на 10% всего за 2 года. По данным Международной Диабетической Федерации, в России в 2013 г. около 10,9 млн взрослого населения могут иметь СД, это составляет 10% всего населения в возрасте 20–79 лет [4]. Исходя из данной информации, становится ясно, что большое число случаев СД остаются невыявленными.

Экономические затраты на лечение диабета в России довольно высоки. Так, только в 2013 г. диабет стал причиной более чем 100 000 случаев смерти [4], при этом общая стоимость лечения диабета оценивалась в 375 млрд рублей в год (12,4 млрд долларов) [1]. Несмотря на эти расходы, около 75% пациентов, получающих лечение по поводу СД2, не достигают эффективного гликемического контроля (гликированный гемоглобин [HbA1c] <7%) [3], что является крайне важным, поскольку именно эффективный контроль гликемии позволяет предотвратить развитие микро- и макрососудистых осложнений данного заболевания [5, 6]. В условиях масштаба развивающейся эпидемии СД доступность новых подходов к терапии может способствовать улучшению гликемического контроля у пациентов с СД2 в России.

Когда изменение образа жизни и терапия пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) у пациентов с СД2 не позволяют достичь эффективного контроля гликемии, важным является своевременное начало инсулинотерапии с подбором эффективных доз, а также своевременное проведение интенсификации инсулинотерапии. Существуют разные схемы инсулинотерапии: добавление базального инсулина к терапии ПССП, базис-болюсный режим и терапия готовыми смесями инсулина. Из всех существующих режимов терапия базальным инсулином является самым простым вариантом, предполагающим назначение одной или двух инъекций в день и несложный контроль глюкозы крови, однако этот вариант, как правило, является недостаточно эффективным для долгосрочного контроля гликемии [7, 8]. Базис-болюсный режим инсулинотерапии, включающий многократные инъекции базального и прандиального инсулинов, является самым физиологичным из всех трех вариантов инсулинотерапии, однако требует дополнительного обучения пациентов самостоятельному управлению СД и проведению частого самоконтроля гликемии [7, 8]. Наконец, терапия готовыми смесями инсулина в виде 1–3 инъекций в день обеспечивает контроль гликемии как натощак, так и после приемов пищи, и при этом является простым вариантом терапии для пациентов с СД2, требуя проведения менее частого самоконтроля гликемии, чем при базис-болюсном режиме. При этом готовые смеси инсулина обеспечивают более эффективный контроль HbA1c, чем терапия базальным инсулином [9]. Согласно Российским Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом, использование базального инсулина на этапе старта инсулинотерапии показано для пациентов с преимущественно выраженной гипергликемией натощак при исходном уровне HbA1c выше целевого значения не более чем на 1–1,5%. Готовые смеси инсулина также рассматриваются в качестве стартового режима инсулинотерапии в случае гипергликемии как натощак, так и после приема пищи при уровне HbA1c превышающем целевое значение более чем на 1,5% [10].

В настоящее время в России доступны несколько видов готовых смесей аналогов инсулина (табл. 1). Поскольку готовые смеси инсулина лизпро были внесены в программу льготного лекарственного обеспечения в России в 2015 г., не все врачи могут иметь достаточный опыт работы с данными видами инсулина. Поэтому целью обзора является предоставление актуальной информации об эффективности и безопасности использования инсулина лизпро и готовых смесей инсулина лизпро в лечении пациентов с СД2 на этапе начала и интенсификации инсулинотерапии на основании данных крупномасштабных рандомизированных клинических исследований.

Таблица 1

Готовые смеси аналогов инсулина, доступные в настоящее время в Российской Федерации

Начало терапии инсулином

Применение готовой смеси инсулина лизпро на этапе старта инсулинотерапии изучалось в нескольких исследованиях. Недавно были опубликованы два исследования – DURABLE [11–14] и PARADIGM [15], в которых проводилось сравнение терапии готовой смесью инсулина лизпро с другими стартовыми режимами инсулинотерапии у пациентов с СД2.

DURABLE: лизпро микс 25 в сравнении с базальным инсулином

DURABLE – исследование, в котором изучались эффективность и безопасность инсулина лизпро микс 25 (ХM25; Хумалог® Микс 25™, Eli Lilly and Company, Индианаполис, Индиана, США) в режиме двух инъекций в день и базального инсулина (инсулин гларгин), вводимого однократно в комбинации с ПССП (табл. 2) у пациентов с СД2 и недостаточным контролем гликемии (HbA1c>7%) на терапии ПССП, ранее пациенты не получали инсулин [11, 12]. Все пациенты в этом исследовании продолжали прием ПССП во время 24-недельной (начальной) фазы терапии, а также на протяжении последующей 96-недельной (продленной) фазы, целью которой было оценить удержание целевых показателей гликемии.

Таблица 2

Исследования, в которых проводилось изучение эффективности и безопасности готовых смесей инсулина лизпро на этапе начала инсулинотерапии у пациентов с СД2

Примечания:

a Пациенты, у которых HbA1c был ≤7,0 в конце начальной фазы, переходили в фазу удержания (продленную).

b СМ были отменены перед тем, как была добавлена вторая инъекция ХM25 в группе ХM25 или первая инъекция инсулина лизпро в группе гларгин/лизпро.

Сокращения: ГПН = глюкоза плазмы натощак; гларгин = инсулин гларгин; HbA1c = гликированный гемоглобин; лизпро = инсулин лизпро; ХM25 = инсулин лизпро микс 25; MET = метформин; NR = данные не сообщены в публикации; NS = незначительный (значение Р не предоставлено в публикации); ПССП = пероральные сахароснижающие препараты; OL = (open-label) открытое исследование; ПИО = пиоглитазон; ППГК = постпрандиальная глюкоза крови; ППГП = постпрандиальная глюкоза плазмы; R = рандомизированный; NI = (noninferiority) неменьшей эффективности; NIM = (noninferiority margin) заранее определенный предел неменьшой эффективности; ГК = самостоятельно контролируемая глюкоза крови; ГП = самостоятельно контролируемая глюкоза плазмы; СМ = производные сульфонилмочевины.

Результаты исследования DURABLE показали, что терапия с помощью инсулина Хумалог Микс 25 обеспечивала лучший гликемический контроль, чем терапия с помощью базального инсулина (табл. 2). Так, средняя динамика уровня HbA1c от исходного значения до конечной точки в конце начальной и продленной фаз была более выраженной в группе инсулина Хумалог Микс 25 по сравнению с группой базального инсулина (начальная фаза: ХМ25 -1,8% vs базальный инсулин -1,7%, Р=0,005; продленная фаза ХM25 -1,6% vs базальный инсулин -1,4%, P=0,017). Также больший процент пациентов на терапии инсулином Хумалог Микс 25 достиг целевых показателей HbA1c<7% в конце начальной и продленной фаз, чем на терапии базальным инсулином. И, что важно, пациенты в группе инсулина Хумалог Микс 25 дольше удерживали достигнутый целевой уровень HbA1c≤7%, чем пациенты в группе базального инсулина.

Лучший гликемический контроль на терапии инсулином Хумалог Микс 25 не сопровождался увеличением частоты ночных и тяжелых гипогликемических реакций. В начальной фазе исследования общая частота гипогликемических реакций была несколько выше в группе инсулина Хумалог Микс 25, однако частота ночных гипогликемий, напротив, была ниже, чем на терапии базальным инсулином. Частота тяжелых гипогликемических реакций не различалась между группами терапии. В течение 120 недель исследования у пациентов в группе инсулина Хумалог Микс 25 наблюдалась несколько большая прибавка массы тела, чем у пациентов на базальном инсулине. Анализ профиля безопасности инсулина Хумалог Микс 25 и базального инсулина гларгин представлен в таблице 2.

В исследовании DURABLE проводилась дополнительная оценка эффективности и безопасности терапии в зависимости от возраста [14] и индекса массы тела (ИМТ) пациентов [13]. Результаты анализа эффективности и безопасности терапии инсулином Хумалог Микс 25 в подгруппе пациентов в возрасте ≥65 лет были сопоставимы с результатами основного анализа [14]. В частности, в конечной точке исследования среднее снижение HbA1c от исходного уровня было значительно больше в группе Хумалог Микс 25 по сравнению с группой базального инсулина (ХM25 -1,56% vs базальный инсулин -1,24%, P=0,003). Также в группе инсулина Хумалог Микс 25 при сравнении с группой базального инсулина в большем проценте случаев пациенты достигали цели терапии по уровню HbA1c<7% в конечной точке исследования (ХM25 49,2% vs базальный инсулин 30,4%, P=0,003). Длительность удержания достигнутого целевого уровня HbA1c≤7% на терапии инсулином Хумалог Микс 25 составила 19,6 месяцев в сравнении с 14,4 месяцами на терапии базальным инсулином (P=0,007). С точки зрения безопасности не выявлено различий между группами терапии по частоте общих и тяжелых гипогликемических реакций. Однако прибавка массы тела в группе инсулина Хумалог Микс 25 была несколько выше, чем в группе базального инсулина (среднее увеличение веса ХM25 5,47 кг vs базальный инсулин 3,10 кг, P=0,001).

Анализ результатов исследования, проведенный в зависимости от исходного значения ИМТ (при объединении начальной и продленной фаз исследования), продемонстрировал несколько различий между группами терапии для пациентов с ИМТ≥25 кг/м2, при этом отсутствовали какие-либо различия в группе пациентов с ИМТ<25 кг/м2 [13]. Так, по оценке изменения скорректированного среднего значения методом наименьших квадрантов было выявлено, что для пациентов с ИМТ≥25 кг/м2 снижение HbA1c было большим в группе терапии ХМ25 по сравнению с базальным инсулином (ХM25 -2,01% vs базальный инсулин -1,86%, P=0,001). Аналогично, процент пациентов с ИМТ≥25 кг/м2, достигших целевых значений HbA1c≤7%, был значительно выше в группе инсулина ХМ25 по сравнению с группой базального инсулина (ХM25 48,4% vs базальный инсулин 41,1%, P=0,002). Наконец, общая частота гипогликемических реакций у пациентов с ИМТ≥25 кг/м2 также была значимо выше в группе ХМ25 по сравнению с группой базального инсулина (ХM25 20,1 vs базальный инсулин 12,0, P<0,001).

PARADIGM: ХM25 в сравнении с режимом базальный + прандиальный инсулин

PARADIGM – исследование, в котором проводилось сравнение эффективности и безопасности терапии инсулином Хумалог Микс 25 и терапии в режиме базальный + прандиальный инсулин (инсулин гларгин плюс инсулин лизпро [Humalog®, Eli Lilly and Company, Индианаполис, Индиана, США]) у пациентов с СД 2 и недостаточным контролем гликемии (HbA1c≥7% и <11%) на терапии ПССП, ранее не получавших инсулин (табл. 2) [15]. Пациенты в этом исследовании начинали инсулинотерапию либо с одной инъекции инсулина Хумалог Микс 25 с постепенным добавлением 2 и 3 инъекций при необходимости, либо с одной инъекции инсулина гларгин с последовательным добавлением инсулина лизпро до 3 инъекций в день. Все пациенты продолжали получать ПССП в течение 48-недельного периода наблюдения, за исключением производных сульфонилмочевины, которые отменялись при добавлении второй инъекции инсулина Хумалог Микс 25 и первой инъекции инсулина лизпро.

Основным результатом исследования PARADIGM была равная эффективность в отношении гликемического контроля обеих схем инсулинотерапии (см. табл. 2). В конечной точке исследования не было отмечено значительных различий между группами по динамике уровня HbA1c (изменение скорректированного среднего значения): ХM25 -1,84% vs гларгин+лизпро -1,80%, а также по проценту пациентов, достигших цели HbA1c <7%. Таким образом, эффективность терапии инсулином Хумалог Микс 25, измеренная по динамике HbA1c, оказалась не меньшей, чем эффективность терапии инсулином гларгин + лизпро. Также в конечной точке исследования не было отмечено различий между группами по среднесуточным дозам инсулина (ХM25: 0,71 Ед./кг vs гларгин + лизпро 0,71 Ед./кг) и по числу инъекций инсулина в сутки (ХM25: 2,14 инъекции vs гларгин + лизпро 2,25  инъекции).

Обе схемы инсулинотерапии продемонстрировали одинаковый профиль безопасности (см. табл. 2). Так, не было выявлено различий между группами по частоте общей и тяжелой гипогликемий, а также по динамике массы тела.

Выводы

Таким образом, результаты исследований DURABLE и PARADIGM показали, что начало инсулинотерапии с помощью готовой смеси инсулина Хумалог Микс 25 обеспечивает эффективный контроль гликемии, который сопоставим с возможностями применения последовательной базис-болюсной стратегии инсулинотерапии (начало терапии с инсулина гларгин и последовательного добавления инсулина лизпро), а также имеет больший потенциал эффективности, чем терапия базальным инсулином. Достижение эффективного гликемического контроля на терапии инсулином Хумалог Микс 25 в исследованиях DURABLE и PARADIGM не сопровождалось увеличением частоты ночных и тяжелых гипогликемических реакций, хотя в начальной фазе исследования DURABLE отмечено незначительное увеличение частоты общих гипогликемий при сравнении с базальным инсулином. Но стоит отметить, что частота всех гипогликемических реакций, включая общие, ночные и тяжелые, была сопоставима между сравниваемыми группами на конец продленной фазы исследования DURABLE и после 48 недель наблюдения в исследовании PARADIGM.

Интенсификация инсулинотерапии

В течение последних лет было опубликовано несколько исследований, в которых изучалось использование готовых смесей инсулина лизпро микс 25 (ХM25; Хумалог® Микс 25™, Eli Lilly and Company) [16, 17] и лизпро микс 50 (ХM50; Хумалог® Микс 50™, Eli Lilly and Company) при интенсификации инсулинотерапии [17–19]. А также были представлены результаты нового исследования AUTONOMY, в котором изучалось применение инсулина лизпро на этапе интенсификации инсулинотерапии у пациентов с СД2, при этом пациенты самостоятельно проводили титрацию прандиального инсулина с использованием двух предложенных алгоритмов [20].

Исследования интенсификации инсулинотерапии с помощью готовых смесей инсулина лизпро

ХM50 в сравнении с базальным инсулином

Robbins DC и соавт. [18] представили результаты исследования, целью которого было сравнение эффективности и безопасности применения ХM50 в режиме трех инъекций в день с базальным инсулином гларгин у пациентов с СД2 и недостаточным контролем гликемии (HbA1c≥6,5% и <11%) на терапии базальным инсулином в сочетании с метформином и/или производными сульфонилмочевины (табл. 3) [18]. В исследовании около 80% пациентов, ранее получавших инсулинотерапию, продолжили прием метформина в течение всего 24-недельного периода исследо­вания.

Таблица 3

Исследования, в которых изучались эффективность и безопасность инсулина лизпро или готовых смесей инсулина лизпро на этапе интенсификации инсулинотерапии у пациентов с СД 2 типа

Примечания:

a Исследование включало разных пациентов, получавших и не получавших ранее инсулин (приблизительно 20% в каждой группе не получали ранее инсулин); однако результаты не были стратифицированы с предыдущей инсулинотерапией.

b Пациенты самостоятельно титровали прандиальный инсулин лизпро на основании уровня гликемии перед приемом пищи предыдущего дня (Q1D) или на основании среднего уровня гликемии перед приемом пищи за 3 предшествующих дня (Q3D).

Сокращения: ГКН = глюкоза крови натощак; ГПН = глюкоза плазмы натощак; гларгин = инсулин гларгин; HbA1c = гликированный гемоглобин; лизпро = инсулин лизпро; ХM25 = инсулин лизпро микс 25; ХM50 = инсулин лизпро микс 50; MET = метформин; NR = данные не сообщены в публикации; NS = незначительный (значение Р не предоставлено в публикации); ПССП = пероральные сахароснижающие препараты; OL = (open-label) открытое исследование; ПИО = пиоглитазон; ППГК = постпрандиальная глюкоза крови; ППГП = постпрандиальная глюкоза плазмы; R = рандомизированный; NI = (noninferiority) неменьшей эффективности; NIM = (noninferiority margin) заранее определенный предел неменьшей эффективности; ГК = самостоятельно контролируемая глюкоза крови; ГП = самостоятельно контролируемая глюкоза плазмы; СМ = производные сульфонилмочевины.

В результате было показано, что терапия с помощью ХM50 обеспечивала лучший контроль HbA1c, чем терапия базальным инсулином (см. табл. 3). Так, в конечной точке исследования среднее снижение HbA1c от исходного уровня было значимо больше в группе ХM50 по сравнению с группой базального инсулина (ХM50 -0,7% vs базальный инсулин -0,4%, P<0,001). Также на терапии инсулином ХМ50 больший процент пациентов достиг цели HbA1c≤7%.

При анализе профиля безопасности двух режимов инсулинотерапии не было выявлено различий по встречаемости тяжелой гипогликемии. Однако общая частота гипогликемических реакций была значительно выше в группе ХM50 по сравнению с группой базального инсулина. Кроме того, пациенты в группе терапии ХM50 имели большую прибавку массы тела.

ХM50 в сравнении с базис-болюсным режимом инсулинотерапии

Rosenstock и соавт. [19] представили результаты исследования, в котором изучались эффективность и безопасность инсулина ХM50 в режиме трех инъекций в день в сравнении с базально-болюсным режимом (инсулин гларгин плюс инсулин лизпро) у пациентов с СД2 и недостаточным контролем гликемии (HbA1c≥7,5% и ≤12%) на базальном инсулине в сочетании с ПССП (см. табл. 3) [19]. Все пациенты в этом исследовании продолжали получать ПССП (кроме производных сульфонилмочевины и меглитинида) в течение всего 24-недельного периода исследования.

В результате было показано, что оба режима инсулинотерапии привели к значительному улучшению гликемического контроля (см. табл. 3). В конечной точке исследования средний уровень HbA1c в обеих группах терапии составил менее 7% (ХM50 6,78%, базис-болюсная терапия 6,95%). Однако по динамике изменения уровня HbA1c от исходного значения до конечной точки в исследовании не меньшая эффективность терапии ХM50 в сравнении с базис-болюсным режимом все же не была продемонстрирована. А также в меньшем проценте случаев пациенты достигали цели HbA1c<7% на терапии ХM50. Сами авторы данного исследования делают предположение, что незначительные различия в результатах между группами терапии могли быть следствием менее агрессивного подхода к титрации ХM50 по причине отсутствия клинического опыта применения данной готовой смеси инсулина на момент исследования.

Оба режима инсулинотерапии показали одинаковый профиль безопасности. Так, не было выявлено каких-либо различий между группами терапии по частоте общей и тя