Стратегии лечения сахарного диабета 2 типа: почему мы не видим «слона в посудной лавке»?

Введение

Роль инсулинотерапии в лечении сахарного диабета 2 типа (СД2) неоднозначна и широко дискутируется. Некоторые ученые и практикующие специалисты активно используют инсулинотерапию как способ интенсификации лечения, другие, напротив, проявляют негативизм по отношению к данной тактике [1, 2]. Противоречия возрастают на протяжении последних лет в связи с появлением ряда настораживающих результатов исследований в отношении эффективности и безопасности инсулинотерапии при СД2. Так, в одном из последних исследований авторы обнаружили, что в противовес препаратам производных сульфонилмочевины (СМ) добавление инсулинотерапии к лечению метформином ассоциировано с повышением риска различных несмертельных сердечно-сосудистых событий, а также общей смертности пациентов с СД2 [3]. Этот результат был неожиданностью для исследователей, так как исходно ожидалось, что инсулин, как наиболее сильный сахароснижающий препарат, будет уменьшать смертность у пациентов с СД2. Более того, при сравнении тенденций специфических причин смерти обнаружили:

• увеличение смертности от сердечно-сосудистых осложнений на 21%;

• увеличение смертности от онкологических заболеваний на 85% (рак был наиболее частой причиной смерти в категории общей смертности);

• увеличение общей смертности на 36%.

Эти результаты весьма обескураживающие, и в то же время они вполне объяснимы.

«СЛОН»

В приведенном ниже обзоре дискуссия идет о роли инсулинотерапии в лечении СД2, в особенности о ее отрицательных сторонах. Авторы убеждены, что попытки скрыть или проигнорировать негативное влияние инсулинотерапии в рамках интенсификации лечения СД2 должны быть настолько же безуспешны, насколько могут быть безуспешны попытки не заметить «слона в посудной лавке». Для более структурного изложения мате­риала мы использовали метафору «ELEPHANT», которую далее будем использовать в качестве аббревиатуры.

E (Evidence). С позиции доказательной медицины, инсулинотерапия не является обязательной частью стратегии интенсификации лечения СД2.

В течение двух последних десятилетий ранняя интенсификация лечения пациентов с СД2, в том числе путем перевода их на инсулинотерапию, рассматривается как единственно верная терапевтическая стратегия. Несмотря на всеобщую популярность, такой подход никогда не был обоснован с позиции доказательной медицины. На деле, множество исследований опровергает целесообразность этого уже успевшего устояться в среде врачей подхода к лечению.

По данным последних исследований, интенсификация сахароснижающей терапии не приводит к снижению смертности от сердечно-сосудистых осложнений, как не приводит и к снижению частоты несмертельных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2. Hemmingsen В. и соавт. [2] в мета-анализе 20 исследований, включавших в совокупности более 30 000 пациентов, показали полное отсутствие преимуществ интенсификации сахароснижающей терапии перед традиционной тактикой ведения в отношении смертности от сердечно-сосудистых событий и общей смертности. При этом они подтвердили, что интенсификация лечения приводит к снижению частоты развития микрососудистых осложнений, но при этом повышает частоту гипогликемий.

По данным Yudkin J., который рассчитал индекс NNT (Number Needed to Treat), интенсифицированная инсулинотерапия не оказывает сколь-либо значимое влияние на конечные точки. По его расчетам, для предотвращения одного инфаркта миокарда с несмертельным исходом интенсификацию сахароснижающей терапии необходимо проводить у 143 человек в течение 5 лет, а для предотвращения одного случая терминальной почечной недостаточности – у 627 человек [4].

L (Life). Исследования рутинной клинической практики указывают на существенные недостатки и побочные эффекты инсулинотерапии.

Даже в исследовании UKPDS инсулинотерапия и препараты СМ не продемонстрировали значимых преимуществ над монотерапией метформином в отношении сердечно-сосудистых исходов [5].

В 2013 г. Currie C. и соавт. опубликовали результаты исследования, обобщившего данные 85 000 человек с СД2 из Регистра Великобритании. Этих пациентов наблюдали более 10 лет (с 2000 до 2010 гг.). В данном исследовании среди получавших инсулинотерапию пациентов смертность от рака была выше на 40%, а также значительно чаще случались сердечно-сосудистые катастрофы:

- при монотерапии инсулином – на 74%;

- при комбинированной терапии инсулином и метформином – на 22%.

Эта тенденция сохранилась даже после стратификации пациентов по HbA1c и категоризации пациентов по тяжести заболевания (низкая смертность, высокая смертность) [6].

В когортном исследовании пациентов с СД2 в Канаде подтверждено, что инсулинотерапия статистически достоверно увеличивает общую смертность, а также обнаружена прямая корреляция частоты развития смертельного исхода с дозами получаемой инсулинотерапии: чем выше доза инсулина, тем выше смертность [7].

Канцерогенный эффект инсулинотерапии

Gerstein H.C. и соавт. в 2012 г. [8] опубликовали результаты исследования, в котором приняли участие 12 537 человек с СД2 и предиабетом. Пациенты с СД2 получали инсулин гларгин в течение 6 лет. Авторы сделали вывод об отсутствии преимуществ инсулина гларгин в отношении заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых событий. Важно отметить, что средние применявшиеся в исследовании дозы инсулина были относительно низкими и могли быть расценены как «физиологические» (в пределах 0,31–0,4 ЕД/кг массы тела пациента). Авторы доложили об отсутствии значимой разницы между группами по частоте возникновения онкологических заболеваний, а также по частоте развития отдельных видов рака (рак легких, рак молочной железы, колоректальный рак, рак простаты и др.).

Однако данная статья была подвергнута повторному анализу и критике. В частности, Currie С. отмечал, что низкая распространенность рака среди включенных в исследование пациентов (в 3–4 раза ниже, чем в общей популяции) наиболее вероятно связана с намеренным исключением пациентов с онкологической предрасположенностью из исследования на этапе скрининга. Также было отмечено, что деление пациентов на группы в зависимости от получаемой дозы инсулина проведено не было, что не позволяет оценить возможную связь дозы инсулина и встречаемости рака. При этом деление пациентов по признаку наличия и дозировке метформина в схеме лечения осуществлено не было [9].

Результаты исследований предсказуемы?

Currie С. в разделе «дискуссия» упомянутой выше статьи писал: «Негативное влияние инсулинотерапии на сердечно-сосудистые исходы и частоту развития онкологических заболеваний могло быть реализовано несколькими путями. После перевода на инсулинотерапию и в процессе подбора доз по мере улучшения показателей гликемического контроля у пациентов увеличивался вес: снижение HbA1c на каждый 1% сопровождалось увеличением массы тела на ~2 кг. Повышение веса могло декомпенсировать нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и стимулировать онкологические процессы. Кроме того, сам инсулин – фактор роста, оказывающий проатерогенный и митогенный эффекты. Увеличение его содержания в крови могло стимулировать рост клеток в точках малигнизации и способствовать прогрессированию атеросклеротических поражений сосудов» [6].

Несмотря на высокую вероятность их истинности, приведенные объяснения нельзя считать исчерпывающими.

E (Energy). Энергетическая (гравицентрическая) концепция терапии СД2. Энергосберегающая (проэнергетическая) и энерготеряющая (антиэнергетическая) терапия.

В 2013 г. авторы настоящей статьи опубликовали работу, в которой был теоретически обоснован новый подход к выбору тактики лечения СД2 с позиции энергетического обмена [10]. В работе освещена точка зрения, согласно которой, СД2 есть не что иное, как патофизио­логическая (защитная) реакция организма на длительное избыточное поступление энергетических ресурсов. С этой точки зрения легко обосновать возможность быстрого регресса СД2 даже при длительном анамнезе заболевания [11]. При этом прямая корреляция между избытком калорий и метаболическими расстройствами (в т.ч. выраженностью гипергликемии как их маркера) – хорошо известный факт [12]. Так же, как и корреляция между «интоксикацией» калориями и смертностью от рака [13]. С этих позиций все сахароснижающие препараты авторы предлагают делить на 2 категории: проэнергетические (в основном – оказывающие гипогликемический эффект) и антиэнергетические (в основном – оказывающие антигипергликемический эффект) лекарственные средства. Можно сказать, что если пациент в результате лечения набирает вес (то есть усваивает избыточно поступающую в организм энергию), то такое лечение относится к проэнергетическому. С другой стороны, если в результате лечения вес пациента снижается или, как минимум, не увеличивается, такое лечение следует считать антиэнергетическим. Стоит отметить, что если прогрессивное увеличение массы тела рассматривать как естественное течение СД2 [5], то так называемые «нейтральные» по влиянию на вес препараты на самом деле окажутся антиэнергетическими.

Учитывая результаты исследований, можно сделать вывод, что переизбыток калорий приводит к увеличению заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых катастроф и онкологических заболеваний. Избыток калорий может влиять на здоровье человека как непосредственно (оксидативный стресс, медиаторы воспаления, иммунологический дисбаланс) [14], так и через жировую ткань (токсичные эффекты адипокинов, разрушение GLP-1 с помощью DPP-4) [15].

Таблица 1 позволяет наглядно представить, что потенциально все проэнергетические сахароснижающие препараты стимулируют набор веса, приводя к повышению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и рака. В противовес им, антиэнергетические препараты обусловливают снижение массы тела или отсутствие его увеличения, тем самым косвенно подавляя канцерогенез и снижая заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и обусловленную ими смертность.

Классическим антиэнергетическим сахароснижающим препаратом является метформин, переключающий процесс образования/накопления энергии на альтернативный неэффективный для организма путь – с аэробного гликолиза на анаэробный [16]. Таким образом, метформин существенно снижает продукцию энергии в клетках, способствует снижению веса человека и, тем самым, заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии и рака.

Исходя из гравицентрической концепции, от нового класса сахароснижающих препаратов – ингибиторов SGLT2 (sodium-glucose co-transporters 2) – также можно ожидать положительного влияния на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых событий и рака, что и демонстрируют последние исследования [17].

Нарастает количество данных, свидетельствующих о негативном влиянии инсулина на сердечно-сосудистый и онкологический риск при СД2 [18, 19]. Интересно отметить, что результаты последних исследований еще раз окончательно подтвердили влияние пиоглитазона на развитие рака мочевого пузыря [20, 21].

В противоположность им, применение ингибиторов SGLT2 может оказывать значительное положительное влияние на пациентов с онкологическими заболеваниями [22]. Безопасность в отношении сердечно-сосудистых осложнений была доказана для ингибиторов DPP4 (ситаглиптина) в исследовании TECOS [23], а последние публикации демонстрируют преимущества агонистов GLP-1 (лираглутид) по влиянию на сердечно-сосудистые риски [24]. Все вышеперечисленные данные в целом свидетельствуют в пользу энергетической теории СД2.

P (Physiological dosing). Инсулин следует применять только в физиологичных дозах.

Ряд исследований, в том числе опубликованная авторами данной статьи в 2011 г. работа [25], показывают, что инсулинотерапия в физиологичных дозировках (не более 0,6ЕД/кг массы тела пациента) не приводит к увеличению массы тела и повышению частоты гипогликемий, оказывающих в совокупности со снижением HbA1c и концентрации липидов в крови наиболее значимое влияние на сердечно-сосудистый риск. Эта закономерность сохраняется и при применении препаратов смешанного инсулина [25], и даже при помповой инсулинотерапии у пациентов с СД2 [26]. Сравнительно низкие дозы инсулина (в среднем до 0,4ЕД/кг массы тела пациента) могут служить объяснением относительно слабого влияния инсулинотерапии на сердечно-сосудистые и онкологические исходы в результатах исследования ORIGIN [8].

H (Harm should be avoided). Высокие (сверхфизиологичные) дозы инсулина действуют как проэнергетические препараты и вредны.

Согласно гравицентрической концепции, высокие дозы сахароснижающих препаратов с проэнергетическим эффектом, такие как инсулин, неизбежно увеличивают заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистой и онкологической патологии. Инсулин может быть сильнейшим проэнергетическим препаратом в случае использования его в сверхфизиологичных дозах. К сожалению, используемые повсеместно схемы титрации доз инсулина не имеют ограничений – в них не предусмотрена максимально допустимая доза с учетом веса пациента. Это позволяет многим эндокринологам применять инсулинотерапию в сверхфизиологичных дозах в широкой клинической практике. Подобная интенсификация, значимо влияя на массу тела пациентов, может стать причиной формирования замкнутого круга процессов прогрессирования СД2. Это можно назвать синдромом двойного «П»: Передозирование и Переедание. В его рамках высокие дозы инсулина позволяют пациенту продолжать, переедая, усваивать и запасать энергию в виде жира, при этом наращивая вес, а прогрессивное увеличение веса заставляет постепенно увеличивать дозу инсулина, требуемую для поддержания целевых показателей гликемического контроля. Следует отметить, что при использовании инсулина в физиологичных дозах увеличения веса пациента не происходит, и порочный круг патофизиологических процессов не формируется [25–27].

По мере того, как тактика интенсификации и «перелечивания» пациентов с СД2 становится все более широко распространенной, увеличивается и число экспертов, указывающих на опасность таких действий. Например, Kasia Lipska из медицинской школы Йельского университета пишет: «... назначение пациентам лечения, способного оказать больше вреда, чем пользы, неприемлемо.Primum non nocere. Прежде всего, не навреди!... Мы все стараемся помочь своим пациентам, но теперь меня беспокоит ощущение того, что иногда мы забываем истинное значение этой фразы. Избыточные усилия по поддержанию гликемического контроля – один из таких примеров» [28, 29].

Почему инсулинотерапия дает худшие результаты лечения, чем использование препаратов сульфонилмочевины?

С позиции гравицентрической концепции, производные сульфонилмочевины являются проэнергетическими препаратами. Соответственно, от их применения теоретически следует ожидать повышения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых причин и рака среди пациентов с СД2. Такие данные уже получены и на практике в нескольких исследованиях на больших выборках пациентов [6, 30]. В 2014 г. опубликован Кокрейновский обзор (мета-анализ), подтверждающий, что прием препаратов сульфонилмочевины может приводить к крайне нежелательным побочным эффектам в противовес метформину [31]. Возвращаясь к публикации в JAMA [3], мы обнаруживаем, что инсулинотерапия все же в большей степени увеличивает сердечно-сосудистый и онкологический риски. Почему так? Вероятно, ответом может быть интенсификация и прогрессивная титрация доз инсулина. Препараты сульфонилмочевины имеют предельно допустимую дозировку, инсулин – нет, его дозу можно увеличивать в десятки раз без каких-либо ограничений (по сути, единственным ограничением являются гипогликемии).

A (Algorithm). Алгоритм выбора сахароснижающей терапии СД2 с позиции гравицентрической концепции.

В 2013 г. опубликована статья, содержащая алгоритм выбора сахароснижающей терапии для СД2 [32]. Данный алгоритм позволяет практикующим специалистам изменять схему лечения СД2 с позиции гравицентрической концепции, избегая таким образом тактики, способной привести к повышению риска сердечно-сосудистых событий и онкологических процессов, в том числе посредством передозировки инсулина. Стоит отметить, что инсулинотерапия занимает значительное место в опубликованном алгоритме, однако неоднократно подчеркивается, что инсулин должен назначаться в физиологичных дозах – не более 0,6 ЕД/кг массы тела пациента в сутки (рис. 1).

Важно подчеркнуть, что соблюдение пациентом предписанного лечения (комплаентность), вероятно, является вторым из наиболее важных факторов, влияющих на выбор терапевтической тактики в представленном алгоритме, после ИМТ.

Интересно отметить, что оценка комплаентности во многих странах строится на основании данных медицинской документации, преимущественно по количеству лекарственных средств, приобретенных пациентом в течение запрашиваемого временного интервала. Наши неопубликованные данные показывают, что в целом только 10% всех больных СД2 приобретают более 90% предписанных им лекарств.

N (No). Правило «Пяти отрицаний». Вероятно, НЕТ большой разницы между разными типами инсулина.

В статье, посвященной описанию гравицентрической концепции [10], представлены и основные подходы к выбору сахароснижающей терапии для лечения СД2, обобщенные в правило «пяти отрицаний». НЕ ДОПУСКАТЬ:

• каскадного наращивания фармакотерапии у полнеющих пациентов;

• набора массы тела при любой разновидности лечения;

• назначения проэнергетических сахароснижающих препаратов (оказывающих гипогликемический эффект);

• длительной инсулинотерапии у пациентов с морбидным ожирением;

• назначения инсулина в сверхфизиологичных дозах (более 0,5–0,6 ЕД/кг массы тела в сутки).

Безусловно, правило «пяти отрицаний» подходит только для «классического» СД2 – на него не следует ориентироваться в редких случаях тяжелой инсулинорезистентности, липодистрофий или вторичного СД (например, вследствие гиперкортицизма). Также авторы алгоритма не предполагают рутинного использования анализа крови на содержание С-пептида для определения тактики выбора сахароснижающей терапии. Это обусловлено тем, что эндогенная секреция инсулина и С-пептида может быть временно подавлена, например, большими дозами вводимого извне инсулина, липо- и глюкозотоксичностью или избыточным содержанием в крови глюкагона. В этих случаях интерпретация результатов анализа на С-пептид будет ошибочной. В то же время, с точки зрения патофизиологии, увеличение массы тела у пациента с ожирением просто невозможно без гиперинсулинемии, а значит, и проведения анализа на С-пептид этим пациентам не требуется. Опять же, на основе динамики ИМТ можно получить полноценное представление об эндогенной продукции инсулина и определить терапевтическую тактику. Исследование крови на инсулин/С-пептид следует проводить для диагностически сложных и неоднозначных случаев СД.

Есть ли принципиальное различие между разными типами инсулина для лечения СД2?

Вероятно, ответ будет отрицательным, хотя и сама дискуссия, очевидно, теряет свою актуальность.

В июне 2014 г. JAMA опубликовал статью о влиянии генно-инженерных аналогов на клинические исходы лечения СД [33]. Несмотря на кардинальное увеличение доли аналогов инсулина по отношению к рекомбинантным инсулинам человека с 18,9% в 2000 г. до 91,5% в 2010 г. в США, а также несмотря на значительное увеличение стоимости лечения (цена каждого назначения практически удвоилась [34]), частота побочных эффектов значимо не снизилась (в том числе не уменьшилась частота развития гипогликемий). И хотя сообщество пациентов в целом не намерено переставать использовать аналоги инсулина, опубликованная статья отмечает быстро нарастающее сомнение в отношении эффективности и безопасности инсулинотерапии с применением генно-инженерных аналогов. С точки зрения гравицентрической концепции, дискуссия о типах инсулина в принципе кажется неактуальной: не столь важно, какой инсулин лучше или хуже, если большинство пациентов, очевидно, можно успешно лечить без применения инсулина вообще.

T (Therapy and cure). Новая терапевтическая стратегия, основанная на деинтенсификации.

Неотъемлемой частью гравицентрической концепции является деинтенсификация фармакотерапии. По мере того, как пациенты переходят от приема проэнергетических препаратов к антиэнергетическим, их вес снижается, что влечет устранение инсулинорезистентности, а следовательно и потребности в фармакотерапии. Вполне вероятно, что при такой тактике многие пациенты смогут полностью отказаться от инсулинотерапии, а некоторые – достичь ремиссии СД2. Так, в ранее опубликованном пилотном исследовании с участием 54 пациентов с СД2 (средняя длительность заболевания составила 17 лет) мы наблюдали значительное уменьшение потребности в инсулине (на 50% от исходной) и развитие ремиссии СД2 (частичной или полной) у 20% участников (у 13% пациентов инсулинотерапия была полностью отменена) [35].

Клинический случай

Ниже приведен типичный случай ведения пациента по пути деинтенсификации фармакотерапии.

Мы наблюдали мужчину 64 лет, женатого, имеющего двоих детей. Анамнез: СД2 диагностирован за 15 лет до текущего наблюдения. Мать пациента имела СД2, получала комбинированную сахароснижающую терапию, включая инсулин и пероральные сахароснижающие препараты, умерла в возрасте 92 лет. Отец пациента умер в возрасте 90 лет, сахарным диабетом не болел. Сопутствующие заболевания: гипертония и дислипидемия, для лечения которых пациент получал эналаприл (по 5 мг/сут), безафибрат (по 400 мг/сут) и ацетилсалициловую кислоту (100 мг/сут). Для лечения СД2 пациент получает инсулинотерапию (с 2005 г.): инсулин гларгин по 65 ЕД/сут в вечернее время и инсулин глулизин по 35 ЕД 3 р/сут до еды. Также он принимает комбинированный препарат вилдаглиптина и метформина (50 мг/850 мг) 2 раза в сутки. HbA1c к моменту настоящего наблюдения составил 9,3%. Результаты непрерывного мониторирования гликемии до проведения деинтенсификации и через 3 месяца после начала лечения на основе гравицентрической концепции представлены на рис. 2 и 3. Клиническая характеристика пациента и его схемы лечения приведены в табл. 2.

Заключение

Мы живем в удивительное время. С одной стороны, мы наблюдаем серьезный кризис, обусловленный отсутствием ожидаемого эффекта от применения классического терапевтического подхода к лечению СД2 (иначе, почему мы продолжаем проигрывать в этой войне?), основанного на иллюзорных убеждениях прошлого века, а именно – на глюкозоцентризме и бесконечной интенсификации и как базовых элементах стратегии сахароснижающей терапии. С другой стороны, мы видим все большее количество исследований, убедительно демонстрирующих серьезные побочные эффекты «слепой» интенсификации фармакотерапии СД2. Публикуемые результаты фактически требуют пересмотра традиционного подхода. Но поскольку применение инсулина является неотъемлемой частью стратегии интенсификации лечения СД2, и традиция использования инсулинотерапии глубоко укоренилась в сознании большей части врачебного сообщества во всем мире, серьезная критика в отношении интенсификации воспринимается крайне тяжело (хотя мы и предполагаем, что в ближайшее время данных для критики станет больше).

Очевидно, всем нам необходимо пересмотреть свои взгляды на сахароснижающую терапию СД2 и инсулинотерапию в частности. Представленная в данной статье аббревиатура «ELEPHANT» призвана напоминать об этом. В конце концов, при правильном назначении (при соответствующих показаниях и в адекватных дозах), инсулин – превосходное сахароснижающее средство. Но в то же время, мы выражаем обеспокоенность и ожидаем серьезных изменений взглядов медицинского сообщества на инсулинотерапию в целом, соглашаясь в этом с Craig Currie, сказавшим в одном из интервью [9]: «…вероятно, со временем появится больше актуальных данных, способных напугать многих. Ситуация кардинально меняется. Я думаю, что в течение 2–3 лет (не более 5 лет) инсулин будет сильно ограничен в показаниях для применения при СД2. "Слон в посудной лавке" – это инсулин».

Дополнительная информация

Источники финансирования

Финансирование всех затрат, связанных с подготовкой настоящей публикации, осуществлено авторами за свой счет.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.