Preview

Сахарный диабет

Расширенный поиск

Полиморфизм гена UBE2E2 и риск развития сахарного диабета 2 типа

https://doi.org/10.14341/DM2015346-50

Полный текст:

Аннотация

В последние годы убиквитин-протеасомный путь стал рассматриваться в качестве ключевого механизма белкового обмена. Ученые установили, что данный механизм играет важную роль в синтезе инсулина, имеет огромное значение для β-клеток поджелудочной железы и связан с возникновением инсулино-зависимых заболеваний, наиболее значимым из которых является сахарный диабет 2 типа (СД2), а также такими метаболическими заболеваниями, как ожирение и атеросклероз. Ген UBE2E2 кодирует убиквитин-связанный белок E2E2, который играет важную роль в синтезе и секреции инсулина. Ген UBE2E2 экспрессируется в поджелудочной железе, печени, жировой ткани и в инсулин-секретирующих клетках. Согласно ряду исследований, однонуклеотидные полиморфизмы гена UBE2E2 (rs6780569, rs7612463, rs9812056) связаны с повышенным риском развития СД2 у жителей Японии, Кореи и Китая. Интерес ученых к гену UBE2E2 обусловлен недавними результатами исследований, свидетельствующими о его взаимосвязи с различными заболеваниями.

Для цитирования:


Казакова Е.В., Wu Y., Chen M., Wang T., Sun L., Qiao H. Полиморфизм гена UBE2E2 и риск развития сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2015;18(3):46-50. https://doi.org/10.14341/DM2015346-50

For citation:


Kazakova E.V., Wu Y., Chen M., Wang T., Sun L., Qiao H. Polymorphism of gene UBE2E2 and the risk of developing diabetes type 2. Diabetes mellitus. 2015;18(3):46-50. https://doi.org/10.14341/DM2015346-50

В последнее время сахарный диабет 2 типа (СД2) приобретает все большую медицинскую и социальную значимость [1]. Высокие смертность и нетрудоспособность среди больных СД2 сделали это заболевание приоритетной проблемой здравоохранения всех стран мира. Согласно статистическим данным, в 2011 г. в мире насчитывалось 366 млн больных СД2, при этом к 2030 г. прогнозируется рост числа больных до 552 млн [2]. Данное заболевание является причиной 4,6 млн ежегодных смертей в мире, что составляет 8,2% от общей смертности (International Diabetes Federation, 2011 г.). Хотя механизм развития СД2 досконально не изучен, многие исследования свидетельствуют о том, что это генетическое заболевание, и его возникновение связано не только с влиянием факторов окружающей среды [3]. Общеизвестно, что отягощенный семейный анамнез — основной фактор риска развития СД2. В клинической практике часто встречаются больные СД2 с отягощенной наследственностью. При наличии СД2 у одного из родителей риск развития данного заболевания на протяжении всей жизни у потомка составляет около 30−40%, у обоих родителей — 70% [4, 5, 6]. Более того, риск возникновения СД2 у лица, брат или сестра которого больны данным заболеванием, возрастает в 2—4 раза по сравнению с нормальной популяцией [7]. Полученные данные способствовали проведению большого количества исследований для выявления генетических факторов риска СД2. На данный момент преимущественно с помощью полногеномного исследования (GWAS — genome-wide association study) выявлено более 75 генов предрасположенности к СД2 [8, 9]. Большинство первичных исследований данного рода было проведено среди европейцев. Тем не менее, недавно начали появляться исследования риска развития СД2 среди японцев, корейцев и китайцев. Взаимосвязь между риском развития сахарного диабета и локусом гена UBE2E2 была впервые выявлена в полногеномном исследовании, проведенном на населении Японии. УБИКВИТИН В последние годы убиквитин-протеасомный путь стал рассматриваться в качестве ключевого механизма белкового обмена. Данный путь участвует в регуляции различных клеточных процессов, таких как пролиферация, дифференцировка, передача сигналов, регуляция транскрипции и ответ на воздействие стрессовых факторов [10, 11]. Убиквитин — небольшой белок, связывающийся ковалентными связями с другими клеточными белками, что вызывает их деградацию протеасомами [12, 13]. Убиквитинирование считается посттрансляционной модицификацией белка, как и фосфорилирование [14, 15]. Процесс убиквитинирования включает в себя последовательное участие трех типов белков: убиквитин-активирующего белка (E1), убиквитин-конъюгирующего белка, или белка-переносчика убиквитина; UCB или E2) и убиквитинпротеинлигазы (E3) [16]. Недавние исследования показали, что ингибирование активности протеасом может опосредованно снижать синтез инсулина [12]. Рис. 1. Роль убиквитин-протеасомной системы в функционировании β-клеток поджелудочной железы. Insulin mRNA - инсулиновая мРНК; Insuline gene – ген инсулина; ERAD - белковая деградация в эндоплазматическом ретикулуме; Ubiquitin-Proteasome - убиквитин-протеасомы; IAPP - островковый амилоидный полипептид; Insulin granules - гранулы инсулина; VDC-channel – потенциал-зависимый кальциевый канал; KATP-channel – К+-АТФ-азный канал Убиквитин-протеасомная система регулирует мембранные каналы, например активные каналы прямого тока и К-АТФ-азные каналы (I), а также участвует в регуляции транскрипции проинсулина (II), однако эти механизмы досконально не изучены [13]. Более того, убиквитин-протеасомная система входит в состав системы белковой деградации в эндоплазматическом ретикулуме (система ERAD) (III) и разрушает белки неправильной структуры. Убиквитин-протеасомная система также снижает содержание амилоида в β-клетках поджелудочной железы, который обычно накапливается в островковом аппарате поджелудочной железы у пациентов с СД2 и является следствием депонирования островкового амилоидного полипептида (IV) [14, 15]. Ученые установили, что в панкреатических β-клетках мышей, характеризующихся патологией секреции инсулина, отмечается снижение активности ряда генов убиквитин-протеасомной системы. Эти данные позволяют предположить, что дефекты данной системы способны нарушать секрецию инсулина [16]. Ген UBE2E2 экспрессируется в поджелудочной железе, печени, жировой ткани и в инсулин-секретирующих клетках [9, 17]. Ген UBE2E2 кодирует убиквитин-конъюгирующий белок E2E, который играет важную роль в синтезе и секреции инсулина. С помощью убиквитин-протеасомной системы происходит выявление белковых субстратов и последующее каталитическое разрушение белков. Данная система осуществляет контроль над качеством белков, транскрипцией генов и функционированием клеток [11]. Функции гена UBE2E2 в β-клетках поджелудочной железы стали изучаться лишь недавно. Вероятно, что многие функции β-клеток находятся в тесной взаимосвязи с убиквитин-протеасомной системой. СТРОЕНИЕ ГЕНА UBE2E2 Kimura и соавт. (1997 г.) из В-клеток человека выделили ранее неизвестный человеческий белок E2 (UBE2E2) с уникальной N-терминальной последовательностью. Исследования с применением флуоресцентной гибридизации in situ показали, что ген, ответственный за синтез данного белка, локализуется на хромосоме 3p24.2 [18]. Рис. 2. Хромосома 3 – NC_000003.11. Согласно современным данным, ген UBE2E2 имеет следующую локализацию — хромосома 3: 23,203,020—23,591,793. Ген UBE2E2 (Homo sapiens) характеризуется наличием 17 246 однонуклеотидных полиморфизмов. Ген имеет 6 транскриптов (вариантов сплайсинга). В табл. 1 представлены последовательности экзонов и интронов данного гена. Таблица 1. Варианты сплайсинга гена UBE2E2 Название Идентификационный номер транскрипта Пары нуклеотидных оснований Белок Биотип Кодирующая последовательность по системе CCDS Последовательность по базе RefSeq Маркер UBE2E2-001 ENST00000396703 2748 201 aa Кодирующий белок CCDS2637 NM_152653 NP_689866 Уровень поддержки транскрипта (TSL):1GENCODE основной UBE2E2-003 ENST00000425792 1248 201 аа Кодирующий белок CCDS2637 - Уровень поддержки транскрипта (TSL):2GENCODE основной UBE2E2-004 ENST00000452894 665 164 аа Кодирующий белок - - Кодирующая последовательность CDS 3' незавершенная. Уровень поддержки транскрипта (TSL): 3 UBE2E2-201 ENST00000613545 282 94 аа Кодирующий белок - - Уровень поддержки транскрипта (TSL):5’GENCODE основной UBE2E2-002 ENST00000335798 1330 92 аа Нонсенс-опосредованная деградация - - Уровень поддержки транскрипта (TSL):1 UBE2E2-005 ENST00000427371 579 89 аа Нонсенс-опосредованная деградация - - Уровень поддержки транскрипта (TSL):3 В табл. 2 представлена информация об экзонах и интронах данного гена. Таблица 2. Экзоны и интроны гена UBE2E2 No. Экзон / Интрон Начало Конец Пусковая фаза Завершающая фаза Длина 5' – обратная транскрипция 1 ENSE00001525976 23,203,293 23,203,464 - - 172 Интрон 1-2 23,203,465 23,208,691 5,227 2 ENSE00001525974 23,208,692 23,208,875 - 2 184 Интрон 2-3 23,208,876 23,217,261 8,386 3 ENSE00001648562 23,217,262 23,217,312 2 2 51 Интрон 3-4 23,217,313 23,499,607 282,295 4 ENSE00001730682 23,499,608 23,499,740 2 0 133 Интрон 4-5 23,499,741 23,532,553 32,813 5 ENSE00003670823 23,532,554 23,532,701 0 1 148 Интрон 5-6 23,532,702 23,589,733 57,032 6 ENSE00001525971 23,589,734 23,591,793 1 - 2,060 3'–прямая транскрипция СВЯЗЬ ГЕНА UBE2E2 С РАЗЛИЧНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ Интересно, что специфические варианты строения гена UBE2E2 связаны с повышенным риском развития немелкоклеточного рака легкого и СД2 (rs 6780569 и rs 7612463, rs 9812056). A.A. Dmitriev и соавт. показали, что ген UBE2E2 участвует в процессе канцерогенеза (p<0,05). Также было предложено использовать UBE2E2 в качестве одного из биомаркеров метастазов аденокарциномы легких. Наряду с UBE2E2 было выделено 19 маркеров, позволяющих диагностировать немелкоклеточный рак легкого, при этом чувствительность и специфичность методики оценивалась более чем в 80% (до 100%) [19]. За последние годы было проведено несколько исследований по оценке взаимосвязи между полиморфизмами UBE2E2 и СД2. В некоторых исследованиях было доказано наличие связи между однонуклеотидными полиморфизмами UBE2E2 (rs 6780569, rs 7612463, rs 9812056) и риском развития СД2 среди японцев и корейцев [20, 21]. Toshimasa Yamauchi и соавт. не выявили статистически значимой взаимосвязи между указанными полиморфизмами гена и СД2 среди европейцев (p>0,05). В данной работе европейская популяция была разделена на исследуемую группу (6980 человек) и контрольную группу (8615 человек). Однако ввиду того, что среди исследуемых европейцев не было выявлено выраженных изменений гена UBE2E2, ученым не удалось полностью исключить вероятность того, что UBE2E2 может быть связан с СД2 у жителей Европы. Причина данного несоответствия в европейской популяции может быть следствием генетической разнородности и неравновесным распределением аллелей вследствие различного географического расселения и генетического происхождения различных представителей популяции [21]. Выявление взаимосвязи не означает, что замещение нуклеотидов, характерных для специфического полиморфизма, будет оказывать непосредственное влияние на фенотип. Таким образом, вероятно, что некоторые причинные варианты полиморфизма могут присутствовать в каких-либо соседних генах. Ученые также доказали, что наличие полиморфизма rs7612463 в гене UBE2E2 связано с возникновением СД2 у японцев (3622 человека в исследуемой группе, 2356 человек — в контрольной). Более того, полногеномное исследование показало, что при наличии рискового аллеля rs7612463 (СС+СA) отмечалось существенное снижение гомеостаза в оценочной модели β-клеток поджелудочной железы (HOMA-β) по сравнению с клетками без рисковых аллелей (АА). Таким образом, было предположено, что аллель rs7612463 связан со снижением секреции инсулина [21]. Тем не менее, Minoru Iwata и соавт., исследуя 14 полиморфизмов гена UBE2E2, включая rs7612463 (724 больных СД2 и 763 контрольных участника), не выявили ни одного однонуклеотидного полиморфизма, который значимо коррелировал с риском развития СД2 у японцев (p=0,207). Данное различие по сравнению с предшествующими исследованиями было объяснено недостаточной мощностью исследования [22]. В недавно опубликованном исследовании Alharbi K. и соавт. (2014 г.) не было обнаружено значимой взаимосвязи между полиморфизмом rs7612463 и риском развития СД2 в популяции из Саудовской Аравии (376 человек в исследуемой группе, 380 контрольных участников) [23]. Мы также провели исследование типа случай-контроль для оценки роли однонуклеотидных полиморфизмов гена UBE2E2 на риск возникновения СД2 среди населения Хань на северо-востоке Китая. В исследование были включены 1957 испытуемых, включая 964 больных СД2 и 993 испытуемых контрольной группы. Мы показали, что генотип AC был связан с повышенным риском увеличения общего содержания холестерина (p=0,031) и триглицеридов (p=0,039). Полученные результаты свидетельствуют о том, что полиморфизм rs7612463 связан с СД2, при этом наличие гомозиготного генотипа AA снижает риск возникновения заболевания в китайской популяции. Кроме того, гетерозиготный генотип может снижать риск развития СД2, обусловленный инсулинорезистентностью[24]. На сегодняшний день проведено несколько исследований для оценки взаимосвязи между генетическими изменениями и гестационным сахарным диабетом (ГСД). Kim J. и соавт. представили результаты изучения связи между вариантами гена UBE2E2 (полиморфизмы rs6780569 и rs7612463) и риском развития ГСД у жительниц Кореи (1104 женщины в исследуемой группе, 967 в контрольной) [25]. Несмотря на имеющиеся доказательства того, что убиквитин-протеасомный путь контролирует инсулиновые сигнальные пути, ученые обнаружили, что полиморфизмы гена UBE2E2 не оказывали влияние на клетки HOMA-B или HOMA-IR и могли приводить только к изменению концентрации глюкозы крови натощак. Это может быть следствием патогенетических различий между ГСД и СД2. Тем не менее, для установления причины необходимы дополнительные исследования [26]. ПЕРСПЕКТИВЫ Изучение гена UBE2E2 представляет огромный интерес для различных стран. Тем не менее, ученым не всегда удается установить статистически значимую взаимосвязь между однонуклеотидными полиморфизмами и риском развития СД2 (исследования проводились среди японцев, корейцев, китайцев, европейцев и жителей Саудовской Аравии). Противоречивость данных может быть связана с гетерогенностью однонуклеотидных полиморфизмов гена и рядом патогенетических различий сахарного диабета (ГСД и СД2), при этом некоторые варианты полиморфизмов, по всей видимости, могут встречаться в различных участках одного и того же гена или в соседних генах. Роль убиквитина в передаче инсулиновых сигналов досконально не изучена, поэтому требуются дополнительные исследования для изучения механизмов влияния UBE2E2 и его однонуклеотидных полиморфизмов на риск развития СД2 и атеросклероза. ИНФОРМАЦИЯ О ФИНАНСИРОВАНИИ И КОНФЛИКТЕ ИНТЕРЕСОВ Авторы заявляют об отсутствии явного и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Данное исследование финансировалось Национальным фондом естественных наук Китая (National Natural Science Foundation of China) (81172742 и 81473053) и в рамках проекта 937 (2014 CB542401) Фонда естественных наук провинции Хэйлунцзян (Natural Science Foundation of Heilongjiang Province) (ZD201220). Спонсоры не участвовали в разработке дизайна исследования, сборе и анализе информации, в публикации и подготовке статьи.

Список литературы

1. Zimmet P, Alberti KGMM, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature. 2001;414(6865):782-787. doi: 10.1038/414782a

2. Wild S, Roglic G, Green A, et al. Global Prevalence of Diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes care. 2004;27(5):1047-1053. doi: 10.2337/diacare.27.5.104

3. Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. The Lancet. 2005;365(9467):1333-1346. doi: 10.1016/S0140-6736(05)61032-X

4. Kobberling J, Tillil H. Empirical risk figures for first degree relatives of non-insulin dependent diabetics. The Genetics of Diabetes Mellitus. 1982; 201–209.

5. Rich SS. Mapping Genes in Diabetes: Genetic Epidemiological Perspective. Diabetes. 1990;39(11):1315-1319. doi: 10.2337/diab.39.11.1315

6. Meigs JB, Cupples LA, Wilson PW. Parental transmission of type 2 diabetes: the Framingham Offspring Study. Diabetes. 2000;49(12):2201-2207. doi: 10.2337/diabetes.49.12.2201

7. Hemminki K, Försti A, Bermejo JL. Re: “Underlying genetic models of inheritance in established type 2 diabetes associations”. American Journal of Epidemiology. 2010;171(10):1153-1154. doi: 10.1093/aje/kwq058

8. Billings LK, Florez JC. The genetics of type 2 diabetes: what have we learned from GWAS? Annals of the New York Academy of Sciences. 2010;1212:59-77. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05838.x

9. Sanghera DK, Blackett PR. Type 2 Diabetes Genetics: Beyond GWAS. Journal of diabetes & metabolism. 2012;3(198):6948. doi: 10.4172/2155-6156.1000198

10. Hershko A., Ciechanover A. The ubiquitin system. Annual Review of Biochemistry. 1998;67:425-479. doi: 10.1146/annurev.biochem.67.1.425

11. Weissman AM. Themes and variations on ubiquitylation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2(3):169-178. doi: 10.1038/35056563

12. Hicke L. Gettin’ down with ubiquitin: turning off cell-surface receptors, transporters and channels. Trends in Cell Biology. 1999;9(3):107-112. doi: 10.1016/S0962-8924(98)01491-3

13. Strous GJ, Govers R. The ubiquitin-proteasome system and endocytosis. Journal of Cell Science. 1999;112(10):1417-1423.

14. Koepp DM, Harper JW, Elledge SJ. How the cyclin became a cyclin. Cell. 1999;97(4):431-434. doi: 10.1016/S0092-8674(00)80753-9

15. Laney JD, Hochstrasser M. Substrate Targeting in the ubiquitin system. Cell. 1999;97(4):427-430. doi: 10.1016/S0092-8674(00)80752-7

16. López-Avalos MD, Duvivier-Kali VF, Xu G, et al. Evidence for a role of the ubiquitin-proteasome pathway in pancreatic islets. Diabetes. 2006;55(5):1223-1231. doi: 10.2337/db05-0450

17. Goldstein G, Scheid M, Hammerling U, et al. Isolation of a polypeptide that has lymphocyte-differentiating properties and is probably represented universally in living cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1975;72(1):11-15. doi: 10.1073/pnas.72.1.11

18. Kimura M, Hattori T, Matsuda Y, et al. cDNA cloning, characterization, and chromosome mapping of UBE2E2 encoding a human ubiquitin-conjugating E2 enzyme. Cytogenetic and Genome Research. 1997;78(2):107-111. doi: 10.1159/000134639

19. Dmitriev AA, Kashuba VI, Haraldson K, et al. Geneticandepigeneticanalysisofnon-smallcelllungcancerwithNotI-microarrays. Epigenetics. 2012;7(5):502-513. doi: 10.4161/epi.19801

20. Park KS. The search for genetic risk factors of type 2 diabetes mellitus. Diabetes & Metabolism Journal. 2011;35(1):12-22. doi: 10.4093/dmj.2011.35.1.12

21. Yamauchi T, Hara K, Maeda S, et al. A genome-wide association study in the Japanese population identifies susceptibility loci for type 2 diabetes at UBE2E2 and C2CD4A-C2CD4B. Nature genetics. 2010;42(10):864-868. doi: 10.1038/ng.660

22. Iwata M, Maeda S, Kamura Y, et al. Genetic risk score constructed using 14 susceptibility alleles for type 2 diabetes is associated with the early onset of diabetes and may predict the future requirement of insulin injections among Japanese individuals.Diabetes care. 2012;35(8):1763-1770. doi: 10.2337/dc11-2006

23. Alharbi KK, Khan IA, Al-Sheikh YA, et al. Lack of association between UBE2E2 gene polymorphism (rs7612463) and type 2 diabetes mellitus in a Saudi population. Acta Biochimica Polomica. 2013;61(4):769-772.

24. Kazakova EV, Wu YH, Zhou ZY, et al. Association between UBE2E2 variant rs7612463 and type 2 diabetes mellitus in a Chinese Han Population. Acta Biochimica Polomica. 2015;62(2):241-245. doi: 10.18388/abp.2014_936

25. Kim JY, Cheong HS, Park B-L, et al. Putative association between UBE2E2 polymorphisms and the risk of gestational diabetes mellitus. Gynecological Endocrinology. 2013;29(10):904-908. doi: 10.3109/09513590.2013.813465

26. Rome S, Meugnier E, Vidal H. The ubiquitin-proteasome pathway is a new partner for the control of insulin signaling. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. 2004;7(3):249-254. doi: 10.1097/00075197-200405000-00002


Об авторах

Елена Владимировна Казакова
Харбинский медицинский университет
Китай
M.D., степень магистра, сотрудник отделения эндокринологии, ассистент профессора, второй госпиталь Хабринского университета, пров. Хэйлунцзян.
Конфликт интересов:

авторы заявляют, что никаких конкурирующих интересов не существует.



Yanhui Wu
Харбинский медицинский университет
Китай
M.D., степень магистра, сотрудник отделения эндокринологии, Вторая больница при Харбинском медицинском университете
Конфликт интересов:

авторы заявляют, что никаких конкурирующих интересов не существует.



Meijun Chen
Харбинский медицинский университет
Тайвань
M.D., степень магистра. сотрудник отделения эндокринологии, Вторая больница при Харбинском медицинском университете
Конфликт интересов: авторы заявляют, что никаких конкурирующих интересов не существует.


Tongtong Wang
Харбинский медицинский университет
Китай
M.D., степень магистра, сотрудник отделения эндокринологии, Вторая больница при Харбинском медицинском университете
Конфликт интересов: авторы заявляют, что никаких конкурирующих интересов не существует.


Lulu Sun
Харбинский медицинский университет
Китай
M.D.  - степень магистра. сотрудник отделения эндокринологии
Конфликт интересов: авторы заявляют, что никаких конкурирующих интересов не существует.


Hong Qiao
Харбинский медицинский университет
Тайвань
MD, PhD, сотрудник отделения эндемических заболеваний, Вторая больница при Харбинском медицинском университете
Конфликт интересов: авторы заявляют, что никаких конкурирующих интересов не существует.


Дополнительные файлы

Для цитирования:


Казакова Е.В., Wu Y., Chen M., Wang T., Sun L., Qiao H. Полиморфизм гена UBE2E2 и риск развития сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2015;18(3):46-50. https://doi.org/10.14341/DM2015346-50

For citation:


Kazakova E.V., Wu Y., Chen M., Wang T., Sun L., Qiao H. Polymorphism of gene UBE2E2 and the risk of developing diabetes type 2. Diabetes mellitus. 2015;18(3):46-50. https://doi.org/10.14341/DM2015346-50

Просмотров: 96


ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)