Прогностическое значение содержания адипоцитокинов у пациентов с инфарктом миокарда и различными вариантами нарушений углеводного обмена

Показано, что сочетание множественных факторов сердечно-сосудистого риска при сахарном диабете 2 типа (СД2) более чем в два раза увеличивает смертность пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) [1]. В настоящее время активно изучаются факторы, которые могут иметь негативное влияние на прогноз у этой категории пациентов.

Изменения концентрации лептина и адипонектина в плазме могут быть дополнительными факторами, ухудшающими прогноз при ИМ [2, 3]. Было выявлено, что как низкая концентрация адипонектина в плазме [4–6], так и высокая [7, 8] являются независимыми предиктороми развития ИМ и его осложнений. При изучении лептина большинством авторов отмечено, что более высокие концентрации лептина плазмы были ассоциированы с артериальной гипертензией (АГ), развитием ишемической болезни сердца (ИБС), ИМ и его осложнений [9–11]. Однако также выявлено, что низкая концентрация лептина может негативно влиять на исходы при ИБС [12]. В доступной литературе отсутствуют сведения об определении концентрации адипоцитокинов у пациентов с ИМ и впервые выявленными нарушениями углеводного обмена и их влиянии на прогноз.

Цель

Оценка прогностического значения содержания адипоцитокинов у пациентов с ИМ и различными вариантами нарушений углеводного обмена.

Материалы и методы

Обследована сплошная выборка пациентов (380 человек, 63,4% мужчин) в возрасте до 80 лет, госпитализированных по поводу ИМ на 1–5-е сутки (критерии ВОЗ, 2005) в Первую городскую клиническую больницу г. Архангельска. Наличие метаболического синдрома и абдоминального ожирения выявляли согласно рекомендациям International Diabetes Federation (2005). В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям (2007, пересмотр 2013) при стабилизации состояния на 10–14-й день госпитализации при отсутствии СД2 проводили оральный тест на толерантность к глюкозе. Выделены 4 группы: I – с нормальной толерантностью к глюкозе (N ТГ), II – с предиабетом (с нарушенной гликемией натощак или нарушенной толерантностью к глюкозе) (НТГ), III и IV – с впервые выявленным СД2 (впСД2) и известным ранее и СД2. Были собраны клинико-анамнестические данные, результаты лабораторного обследования, лечения, проведено антропометрическое обследование (табл. 1). У 113 больных (I группа – 36, II – 34, III – 17, IV – 26 больных) с Q-образующим ИМ, отобранных сплошным методом и не отличавшихся от общей выборки по другим признакам, проведена оценка концентрации инсулина, С-пептида и кортизола при оральном тесте на толерантность к глюкозе с расчетом индексов HOMA-IR и QUICKI, определение концентрации аполипопротеинов АI, В100 (APOLIPOPROTEIN AI; В100, SPINREACT, Испания), лептина (Leptin ELISA, DRG Diagnostics, Германия) и адипонектина (BioVendor, Чехия) натощак. У 14 здоровых лиц (группа контроля – ГК) обоего пола в возрасте ≥45 лет с индексом массы тела (ИМТ) ≤25,0 кг/м2, без абдоминального ожирения, ИБС и СД2 изучены показатели лептина и адипонектина натощак.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов изучаемых групп

Течение госпитального периода ИМ и факторы, определяющие ранний прогноз, были описаны ранее [13]. У 274 (84,0%) человек были оценены отдаленные (в течение двух лет) исходы. Комбинированная конечная точка включала наличие любого события из следующих: кардиальная смерть, нестабильная стенокардия, ИМ, инсульт, госпитализация по поводу ИБС или реваскуляризация коронарных артерий (КА).

Протокол исследования был рассмотрен Комитетом по этике при Северном государственном медицинском университете 05.10.2009 г. Всеми больными подписано информированное согласие на добровольное участие в исследовании.

Количественные признаки с нормальным распределением представлены в виде средней арифметической и ее стандартного отклонения (SD), величины с распределением, отличным от нормального, в виде медианы, 25 и 75 перцентилей (Q25–Q75). Межгрупповые различия оценены по параметрическим (t-критерий Стьюдента для независимых выборок) и непараметрическим (U-критерий Манна-Уитни) критериям для количественных величин и с помощью χ2 для номинальных переменных. При множественном сравнении использовались однофакторный дисперсионный анализ, тест Крускала-Уоллиса, χ2 с применением Post Hoc парных сравнений с поправкой Бонферрони с критическим уровнем значимости 0,008. Множественный логистический регрессионный анализ был применен для определения влияния изучаемых переменных на развитие негативных исходов ИМ у пациентов с нарушениями углеводного обмена в отдаленном периоде.

Результаты и их обсуждение

Выявлено, что все пациенты с ИМ имели значительно повышенную концентрацию лептина и низкую концентрацию адипонектина (адипоцитокиновый дисбаланс) (рис. 1). Несмотря на то, что общая тенденция изменений концентрации адипоцитокинов подтверждает результаты опубликованных исследований [4–6, 9–11], определенные впервые в нашем регионе значения концентрации лептина были гораздо выше, чем в других работах, что требует дальнейшего исследования этого феномена у жителей г. Архангельска. Низкая концентрация адипонектина при ИМ согласуется с результатами работы, изучавшей обмен данного адипоцитокина у мужчин с ИБС, подвергшихся аорто-коронарному шунтированию (АКШ) в этом регионе. Концентрация адипонектина в плазме у этих пациентов не превышала 4 мкг/мл [14]. 

Пациенты с ранее диагностированным СД2 имели значимо более высокую концентрацию лептина по сравнению с пациентами с нормогликемией. Наблюдался линейный тренд повышения концентрации лептина от I до IV группы (Jonckheere’s test: J=2218,0, z=3,411, р=0,001). 

Отмечены различия в содержании лептина и адипонектина в зависимости от пола (150,00 (48,52–179,00) нг/мл и 100,71 (56,30–150,75) нг/мл, р<0,001 и 4,23 (3,67–8,45) мкг/мл и 3,83 (3,44–4,28) мкг/мл, р<0,001 у женщин и мужчин, соответственно). Выявлены положительные корреляционные связи средней силы между концентрацией лептина и маркерами ожирения: ИМТ (rs=0,586; р<0,001), сагиттальным диаметром туловища (rs=0,494; р<0,001), окружностью талии (rs=0,481; р<0,001) и отрицательные – с концентрацией адипонектина (rs=-482, p<0,001). Связи лептина с проявлениями инсулинорезистентности и нарушениями углеводного и липидного обмена: значением HOMA-IR (rs=0,386; р=0,002), постпрандиальной гликемией (rs=0,348; р=0,003), базальной концентрацией инсулина (rs=0,352; р=0,001), базальной концентрацией С-пептида (rs=0,335; р=0,001), содержанием триглицеридов (rs=0,344; р=0,001), после расчета частных корреляций с контролем по ИМТ потеряли свою статистическую значимость. После стандартизации по ИМТ были выявлены независимые корреляционные связи адипонектина с показателями гиперинсулинемии и инсулинорезистентности: базальной концентрацией инсулина (rs=-0,391; р=0,006), индексом HOMA-IR (rs=-0,371; р=0,009) и индексом QUICKI (rs=0,356; р=0,013). 

За двухлетний период у пациентов с СД2 чаще развивался повторный ИМ (табл. 1). Влияние метаболических факторов на отдаленный прогноз при ИМ было оценено у II–IV групп пациентов, больные с нормальным углеводным обменом были исключены из анализа. При проведении простого регрессионного анализа выявлено, что ИМТ и уровень адипонектина не были связаны с развитием сердечно-сосудистых событий в течение двух лет после ИМ. Результаты множественной регрессии с учетом традиционных и метаболических факторов риска представлены в табл. 2. 

Таблица 2. Взаимосвязи клинико-метаболических показателей с риском развития неблагоприятных исходов в отдаленном периоде ИМ у пациентов с нарушениями углеводного обмена

Уровень гликемии при поступлении 7,8 ммоль/л и выше независимо от наличия СД2 был предиктором неблагоприятного раннего прогноза и в 2,29 раза повышал риск развития осложнений госпитального периода ИМ (р=0,042) у общей выборки пациентов. При оценке воздействия гликемии при поступлении у пациентов II–IV групп выявлено ее независимое влияние на частоту развития ИМ в отдаленном периоде (табл. 2).

Пациенты, умершие в отдаленном периоде ИМ, имели значимо более низкую концентрацию базального инсулина (10,05 (5,99–12,25) и 13,96 (10,69–20,60) мкМЕ/мл соответственно, р=0,021). Показатели гликемии при поступлении, а также частота встречаемости базальной гиперкортизолемии были выше у пациентов с возникшим впоследствии повторным ИМ (8,10 (6,60–13,95) и 6,46 (5,39–9,38) ммоль/л, р=0,011; 57,1% и 28,1%, р=0,027). При наличии комбинированной конечной точки уровень лептина был значимо выше, чем у пациентов, ее не имевших (157,0 (117,4–176,58) и 107,5 (73,0–159,5) нг/мл, р=0,009).

Независимое влияние метаболических факторов на отдаленные исходы можно объяснить следующими механизмами: гиперинсулинемия, компенсаторно развивающаяся в ответ на инсулинорезистентность, может нести потенциальный протективный эффект в отношении постишемического повреждения кардио­миоцитов, что согласуется с современной концепцией «парадокса ожирения» в отношении развития сердечно-сосудистых событий [15]; воздействие гиперкортизолемии можно объяснить активацией симпатических влияний, а также взаимосвязями с инсулинорезистентностью; влияние лептина может быть связано как с прямым потенцированием протромботической агрегации тромбоцитов при повышении его концентрации, так и с непрямым воздействием лептина через взаимосвязи с АГ и ожирением [16]. Тем не менее, следует учесть и возможность опосредованных воздействий на исходы.

Выводы

• Проявления адипоцитокинового дисбаланса (повышение концентрации лептина на фоне снижения концентрации адипонектина) характерны для пациентов с ИМ независимо от наличия нарушений углеводного обмена.
• Независимое предикторное значение относительно развития повторного ИМ в течение двух лет наблюдения для пациентов с нарушениями углеводного обмена имели наличие в анамнезе перенесенного до изучаемой госпитализации ИМ (ОШ=5,633, р=0,013), базальная гиперкортизолемия выше 600,0 нмоль/л (ОШ=5,435, р=0,016), гликемия (ОШ=1,213, р=0,023) и частота сердечных сокращений (ОШ=1,051, р=0,032) при поступлении.
• Уровень базального инсулина являлся независимым предиктором летального исхода в отдаленном пост­инфарктном периоде (ОШ=0,639, р=0,033); уровень лептина (ОШ=1,018, р=0,031) и МВ-фракции креатинфосфокиназы (ОШ=1,009, р=0,018) значимо влияли на развитие комбинированной конечной точки сердечно-сосудистых событий в течение двух лет после ИМ у больных с нарушениями углеводного обмена.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование проводилось в рамках научно-исследовательской работы Северного государственного медицинского университета, который является спонсором данного проекта.

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов при написании данной статьи.