Клинико-экономический анализ современной тактики лечения больных с метаболическим синдромом

Основными исходами метаболического синдрома (МС) являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сахарный диабет 2 типа (СД2), которые играют ведущую роль в общей структуре смертности населения РФ и представляют одну из самых острых медико-социальных проблем для современного общества. Экономическое бремя МС для национальных систем здравоохранения определяется высокой стоимостью лечебных мероприятий, направленных на коррекцию разнообразных клинических проявлений МС. 

Хронический и прогрессирующий характер заболеваний, наблюдаемых у пациентов с МС, высокая частота развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и осложнений, приводящих к инвалидизации населения, определяют необходимость создания новой стратегии лечения данной категории больных.

До настоящего времени единой стратегии лечения МС не существует. Наличие у пациентов большого разнообразия модифицируемых и немодифицируемых факторов риска обуславливает существование многочисленных фенотипических вариантов МС, требующих индивидуального подхода к подбору терапии отдельных его составляющих. В то же время, во многих исследованиях было показано, что клинически значимое снижение массы тела сопровождается снижением инсулинорезистентности (ИР), улучшением показателей углеводного обмена, липидного спектра, положительными изменениями в системе гемостаза, снижением артериального давления (АД) [1, 2]. 

Подавляющее большинство специалистов в отношении тактики лечения МС выражают единое мнение о том, что терапией первого выбора является модификация образа жизни. Однако по результатам Кохрановского обзора, опубликованного в 2011 г., показано, что проводимое консультирование и обучение пациентов по изменению образа жизни не позволяют добиться снижения общей смертности и смертности от ССЗ в общей популяции [3]. Изменение образа жизни для большинства пациентов является весьма проблематичным, а полученный результат по снижению массы тела не удерживается в течение длительного периода времени, в связи с чем эффективность данной терапевтической стратегии, к сожалению, оказывается достаточно низкой. 

Для достижения долговременных преимуществ от снижения массы тела крайне важно удержание достигнутого результата. Препарат орлистат (Ксеникал®) продемонстрировал свою эффективность с точки зрения снижения массы тела, а также удержания достигнутого результата [4]. Кроме того, препарат обладает дополнительным гиполипидемическим эффектом. Этот факт очень важен для пациентов с МС, поскольку у 50% пациентов исходно имеется дислипидемия.

Наличие у большинства лиц с МС ИР требует проведения ранней диагностики предиабета (нарушения гликемии натощак (НГН) и нарушения толерантности к глюкозе (НТГ)). Эксперты Американской коллегии эндокринологов в консенсусе 2008 г. рекомендуют назначать метформин лицам с высоким риском развития СД2, у которых имеются НГН, НТГ и/или МС, при наличии гестационного СД в анамнезе, неалкогольной жировой болезни печени или синдрома поликистозных яичников [5].

Комплексный клинико-экономический анализ лечения МС, включающего, наряду с изменением образа жизни, фармакотерапию ожирения и ИР, который взаимосвязано учитывал бы клинические преимущества и экономические затраты, в нашей стране не проводился. 

Цель

Целью исследования явилось определить пути оптимизации тактики ведения пациентов с МС на основании комплексного клинико-экономического анализа.

Материалы и методы

В открытое проспективное рандомизированное клиническое исследование было включено 60 пациентов, подписавших информированное согласие на участие в исследовании и соответствующих диагностическим критериям МС Международной диабетической федерации от 2005 г. Методом блоковой рандомизации пациенты были разделены на 2 группы по 30 человек.

Пациентам, вошедшим в основную группу, была назначена комплексная терапия МС, направленная на коррекцию его составляющих: медикаментозная терапия ожирения (орлистат, Ксеникал®) и ИР (метформин, Глюкофаж®). В контрольной группе пациенты не получали вышеназванные препараты.

Пациенты обеих групп прошли индивидуальное обучение в школе для пациентов с ожирением, после включения в исследование им было рекомендовано гипокалорийное питание и расширение физической активности. Далее пациенты обеих групп проходили ежемесячное консультирование с коррекцией рациона питания по результатам индивидуального дневника питания. 

Всем пациентам проводился при необходимости индивидуальный подбор антигипертензивной и гиполипидемической терапии.

Исходно пациенты обеих групп были сопоставимы по основным клинико-лабораторным показателям (табл. 1). 

Общий период наблюдения пациентов составил 6 месяцев. На этапе включения пациентов в исследование и через 6 месяцев терапии проводились физикальное и лабораторное обследования, оценка качества жизни (КЖ) с помощью опросника «SF-36».

Для исследования динамики состояния пациентов с МС на основании результатов зарубежных и отечественных клинических исследований [6–17] нами была разработана математическая модель (рис. 1), согласно которой текущее состояние больного задается принадлежностью к одному из нескольких дискретных состояний с заданными вероятностями перехода. 

Вероятности переходов из одного состояния здоровья в другое взяты из результатов отечественных и зарубежных клинических исследований (табл. 2).

Снижение риска осложнений МС для контрольной группы рассчитано исходя из данных, что небольшое снижение массы тела умеренно снижает риск развития СД2 (на 31% за 3 года по результатам исследования Diabetes Prevention Program (DPP) [18]) и смертности от СД2 (на 32% за 12 лет по результатам American Cancer Society's Cancer Prevention Study I [19]), но не влияет на прогноз по ССЗ [19, 20, 21]. 

Снижение риска осложнений МС для основной группы рассчитано исходя из результатов проведенного исследования – клинически значимого снижения массы тела и АД (табл. 3).

В указанной выше модели не дифференцируются больные с одним или несколькими осложнениями, так что в качестве имеющегося осложнения учитывается то осложнение, которое произошло последним по времени. Для более глубокого анализа, учитывающего наличие нескольких осложнений, нами была использована модифицированная модель с 17 возможными вариантами состояний. 

Анализ проводился на период дожития пациентов. Исходя из результатов моделирования, рассчитаны LYG (life years gained) для различных схем терапии. 

Средневзвешенный показатель QALY (Quality adjusted life years) за каждый год жизни рассчитывался по формуле: 

QALY средневзвеш. = ИПКЖ1 при состоянии 1 х вероятность состояния 1 + ИПКЖ2 при состоянии 2 х вероятность состояния 2 + …… + ИПКЖn при состоянии n х вероятность состояния n,

где ИПКЖ – интегральный показатель качества жизни, полученный с помощью опросника SF-36 (на основании собственного исследования и данных оте­чественных РКИ [25–28]). Общее количество QALY рассчитывалось путем суммирования средневзвешенных QALY за каждый год терапии.

Общие расходы на лечение пациентов с МС складывались из прямых медицинских затрат на стандартные медицинские услуги и затрат на используемые лекарственные препараты. Источником данных о стоимости консультаций и лабораторно-диагностических услуг явился Прейскурант цен на платные медицинские услуги 1 МГМУ им. И.М. Сеченова за 01.03.2012 г. Для оценки стоимости лекарственных препаратов использовались средние цены на 13.11.12 г. по Москве по данным интернет-сайта www.medlux.ru, а также данные Государственного реестра цен на лекарственные средства, относящиеся к перечню жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Затраты на терапию осложнений взяты из результатов отечественных фармакоэкономических исследований [29–30]. Все затраты оценивались из расчета на 1 пациента. 

Клинико-экономический анализ включал расчет показателей соотношения «затраты-эффективность» и «затраты-полезность», показателей «приращения затрат», «добавленных лет жизни» (LYG), «годы жизни с поправкой на качество» (QALY), «чистой денежной выгоды» (NMB) и «число пролеченных больных на одного излеченного» (NNT). Для сравнения экономической эффективности двух различных методов лечения был использован установленный «порог готовности общества платить», равный трехкратному размеру ВВП на душу населения.

За эффективность лечения пациентов с МС мы приняли снижение массы тела в кг, а также долю пациентов, достигших клинически значимого снижения массы тела >5% от исходного. 

Для рассчитанных средневзвешенных затрат проведено дисконтирование по ставке 5% дисконта в год. 

Для определения чувствительности результатов к изменению входных параметров проведен анализ чувствительности с изменением стоимости препаратов до максимальной и минимальной розничной, стоимости терапии осложнений на ±37% и КЖ при МС и его осложнениях ±10%. Диапазон затрат на осложнения МС был выбран исходя из разброса стоимости 1 койко-дня между указанной в программе государственных гарантий по г. Москве за 2012 г. и средней стоимостью 1 дня пребывания в стационаре по данным прайс-листов для 10 произвольно выбранных стационаров с учетом специ­фики осложнений МС. Диапазон КЖ выбран исходя из различий в результатах ИПКЖ, полученных двумя различными способами. 

Статистическая обработка полученных данных была проведена на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Portable PASW Statistic и Microsoft Excel 2010. Результаты представлены как М±σ (среднее значение ± среднеквадратичное отклонение). Для оценки количественных показателей в исследуемых группах использовали дисперсионный анализ. Для показателей, не имеющих нормального распределения, использовали критерий Манна-Уитни. Различия считали статистически достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение 

В основной группе пациентов было отмечено достоверно более выраженное снижение массы тела, индекса массы тела (ИМТ), объема талии (ОТ), уровня АД, улучшение показателей углеводного и жирового обмена, чем в группе контроля (табл. 4). Полученные результаты продемонстрировали, что дополнительное лечение ожирения орлистатом и коррекция ИР метформином является более эффективной стратегией лечения по сравнению с консультированием и обучением пациентов. 

Нами рассчитано среднее значение прямых медицинских затрат на обследование и лечение одного пациента с МС в течение 6 месяцев для контрольной группы, которое составило 18 878,5±4689,4 руб., из них 5328,5±4689,4 руб. – общая стоимость терапии, 13 550 руб. – стоимость диагностических мероприятий и консультаций специалистов. Для схемы, включающей фармакотерапию ожирения (орлистат) и ИР (метформин), прямые медицинские затраты на обследование и лечение одного пациента составили 33 440,4±2304,7 руб., из них 22 826,6±4622,1 руб. – общая стоимость терапии, 13 550 руб. – стоимость диагностических мероприятий и консультаций специалистов (табл. 5). 

Под эффективностью мы понимали снижение массы тела в кг и долю пациентов, достигших клинически значимого снижения массы тела (≥5% от исходного).

В случае, если за эффективность принимается снижение массы тела в кг, соотношение «затраты – эффективность» для контрольной группы пациентов с МС составило 18 878,5/4,7 = 4 016,7. Для основной группы пациентов соотношение «затраты – эффективность» составило 33 440,4/10,7 = 3125,3. Таким образом, снижение массы тела на 1 кг будет стоить 4016,7 руб. для пациентов контрольной группы и 3125,3 руб. для пациентов основной группы.

В случае если за эффективность принимается доля пациентов, достигших клинически значимого снижения массы тела (>5% от исходного), показатель эффективности контрольной группы составляет 0,37 (37%), а основной – 0,77 (77%). Коэффициент «затраты – эффективность» в таком случае будет равен 18 878,5/0,37 = 51 023,0 в группе, получающей стандартную терапию, и 33 440,4/0,77 = 43 429,1 в группе, получающей в дополнение к стандартной терапии метформин и орлистат.

Таким образом, в основной группе пациентов коэффициент соотношения «затраты-эффективность», рассчитанный по двум принятым критериям эффективности лечения, несмотря на большую сумму прямых затрат на лечение, был ниже, чем в группе контроля (табл. 5). 

Поскольку более эффективная схема терапии оказалась в то же время более затратной, был рассчитан показатель «приращения затрат». В случае, если за показатель эффективности было принято снижение массы тела в кг, показатель «приращения затрат» равнялся (33 787,0–19 201,8)/(10,7–4,7) = 2430,9 руб. Рассчитанный показатель отражает, каких вложений требует дополнительное снижение массы тела на 1 кг при использовании схемы лечения, включающей метформин и орлистат.

По данным многочисленных рандомизированных клинических исследований [2, 20, 22, 23], снижение массы тела на 10 кг и более или более 5–10% от исходной существенно снижает риск возникновения СД2 и ССЗ. В нашем исследовании среднее снижение массы тела у пациентов, принимающих метформин и орлистат, составило 10,7±6,9 кг (10,0±6,4%), в то время как в группе контроля снижение массы тела составило 4,7±7,1 кг (4,6±6,7%). Очевидно, что пациенты основной группы достигли необходимого для профилактики осложнений МС снижения веса, в то время как профилактический эффект от снижения массы тела в контрольной группе сомнителен. 

По результатам мета-анализа, проведенного Национальным институтом здоровья и клинического усовершенствования (NICE), поддержание достигнутого снижения массы тела отмечалось достоверно чаще среди пациентов, принимающих орлистат по сравнению с плацебо (у 34% больных vs 18% удалось сохранить снижение массы тела ≥ 5% в течение 2 лет (р=0,02), у 28% vs 19% удалось сохранить снижение массы тела ≥10% в течение 2 лет (р<0,05) [31]. В исследовании Davidson M. и соавт. в течение второго года лечения увеличение массы тела на фоне приема орлистата наблюдалось у 35,2% пациентов и составило в среднем 3,2 кг, тогда как в группе плацебо – у 63,4% больных и в среднем составило 5,6 кг [4].

Если для дополнительного снижения массы тела на 1 кг в основной группе необходимо 2430,9 руб., то для снижения массы тела на 10 кг потребуется 2430,9 руб. × 10 = 24 309 руб. Полученную стоимость можно рассматривать как стоимость профилактики осложнений МС. 

Для наглядности приведем примеры стоимости лечения сопутствующих МС заболеваний.

В результате анализа данных Государственного регистра больных сахарным диабетом было получено, что средние прямые расходы на одного больного СД2 составили $853 (25 590 руб.) в год, с появлением осложнений – $1786 (53 580 руб.) в год, а при наличии у больных таких тяжелых осложнений, как хроническая болезнь почек, отслойка сетчатки, слепота, ИМ и ОНМК прямые расходы возрастают до $8630 (258 900 руб.) в год [30].

По результатам обобщенных данных по затратам на лечение ССЗ, стоимость терапии пациента с ОИМ в первый год равна 223 803 руб, в последующий год – 9424 руб., стоимость терапии ОНМК в первый год составляет 300 802 руб., в последующий год – 7658 руб [29].

Если сравнить затраты на лечение осложнений со стоимостью профилактики осложнений, равной 24 309 руб., то последняя окажется несопоставимо ниже. 

По результатам проведенного моделирования, ожидае­мая продолжительность жизни (ОПЖ) пациентов с МС при отсутствии лечения составляет 21,8 года. При консультировании и обучении пациентов – 22,5 года. При проведении фармакотерапии МС, включающей метформин и орлистат, ОПЖ составит 24,1 года. С учетом полученных результатов ОПЖ в разных группах нами рассчитаны LYG (life years gained, добавленные годы жизни) для основной и контрольной групп. 

LYG (в контрольной группе) = 22,5 – 21,8 = 0,7 года.

LYG (в основной группе) = 24,1 – 21,8 = 2,3 года.

Полученные данные говорят о том, что фармакотерапия в сочетании с изменением образа жизни способна продлить жизнь пациентам с МС более чем на 2 года.

Полученные нами результаты моделирования подтверждаются результатами аналогичного зарубежного исследования, где было показано, что пациенты в возрасте 51–52 лет, достигшие клинически значимых результатов в лечении ожирения, проживают 0,85 дополнительных лет; для артериальной гипертензии – 2,05 лет; для СД2 – 3,17 лет. Несмотря на большую продолжительность жизни, пациенты, получающие эффективное и адекватное лечение, потребуют меньших затрат на лечение осложнений. Экономия для пациентов с ожирением составит до $7168, для артериальной гипертензии – до $13 702, а для СД – до $34 483 [33].

Из результатов моделирования также следует, что схема лечения, включающая фармакотерапию ожирения и ИР, позволит предотвратить 4 летальных исхода, 3 новых случая ИМ, 1 случай ОНМК и 8 случаев СД2, т.е. суммарно 16 нежелательных последствий МС через 20 лет. Показатель NNT (number needed to treat, количество пролеченных больных на одного излеченного) для основной группы равен 6,25. Для контрольной группы NNT составляет 16,67, что указывает на меньшую эффективность консультирования и обучения пациентов по сравнению с фармакотерапией ожирения и ИР.

Интегральный показатель КЖ после 6 месяцев терапии составил 0,71 в контрольной группе и 0,76 в основной группе. Суммарный средневзвешенный показатель QALY за 22,5 года для контрольной группы составил 8,63. Для основной группы суммарный средневзвешенный показатель QALY за 24,1 года составил 9,45. 

Рассчитанные показатели указывают, что схема, включающая фармакотерапию ожирения и ИР, сохраняет пациентам больше лет качественной жизни по сравнению со стандартной терапией. 

Кроме того, на основании полученных при моделировании вероятностей осложнений МС рассчитаны средневзвешенные затраты при альтернативных сценариях. 

Суммарные средневзвешенные затраты за 22,5 года для пациентов контрольной группы, которым проводилось обучение и консультирование с целью снижения массы тела, составили 498 745 руб. Для терапии, включающей метформин и орлистат, суммарные средневзвешенные затраты за 24,1 лет составили 457 866 руб., то есть на 40 879 рублей меньше, чем для пациентов контрольной группы, при том что продолжительность жизни для пациентов основной группы будет на 1,6 года больше. 

Стоимость лекарственных препаратов и медицинских услуг была дисконтирована по ставке дисконта 5% в год за период 22,5 года для контрольной группы и 24,1 года для основной (согласно рассчитанной по результатам моделирования ОПЖ пациентов). 

С учетом дисконтирования средневзвешенные затраты для контрольной группы составили 473 808 руб., для основной – 434 973 руб.

На основании полученных показателей QALY проведен анализ «затраты-полезность». Показатель «затраты-полезность» для пациентов контрольной группы без дисконтирования составил 498 745/8,63 = 57 792 руб/QALY, с дисконтированием – 473 808/8,63 = 54 902 руб/QALY. Для основной группы пациентов показатель «затраты-полезность» без дисконтирования составил 457 866/9,45 = 48 451 руб/QALY, с дисконтированием – 434 973/9,45 = 46 029 руб/QALY. Полученные результаты демонстрируют, что схема, включающая фармакотерапию ИР и ожирения, является одновременно как более полезной с точки зрения продолжительности жизни и ее качества, так и более экономически выгодной. 

Приемлемая цена за 1 QALY выражается в показателе «порог готовности платить». Данный показатель довольно широко варьирует и зависит от национального богатства страны. Согласно этому положению, можно рассматривать «порог готовности платить» (willingness to pay ratio, wtR) как величину, равную трехкратному размеру ВВП на душу населения [34]. Интерпретируется порог следующим образом: если результат, выраженный в затратах на 1 QALY, ниже, чем уровень wtR, то технология будет считаться рентабельной; если не превышает 2 порогов wtR, то приемлемой; если от 2 до 3 wtR – погранично приемлемой; больше 3 wtR – неприемлемой. По данным Федеральной службы государственной статистики, в России уровень ВВП на душу населения в 2012 г. составил 436 062,2 руб., соответственно, wtR = 1 308 186,7 руб. Полученные значения показателей «затраты-полезность», не превышающие порога готовности платить, для РФ говорят о рентабельности обеих схем терапии. 

Исходя из результатов полезности двух методов терапии и порога готовности платить, рассчитан показатель «чистая денежная выгода», NMB (net monetary benefit).

NMB (в контрольной группе) = 8,63 × 1 308 186,7 – – 498 745 = 10 790 910 руб. без дисконтирования и 8,63 × × 1 308 186,7 – 346 748,2 = 10 815 840 руб. с дисконтированием.

NMB (в основной группе) = 9,45 × 1 308 186,7 – – 510 795,7 = 11 904 500 руб. без дисконтирования и 9,45 × × 1 308 186,7 – 485 255,9 = 11 927 390 руб. с дисконтированием.

В обоих случаях NMB>0, следовательно, обе изучаемые нами стратегии лечения МС экономически целесообразны. В то же время, показатель NMB для пациентов, получающих фармакотерапию, выше, чем для пациентов контрольной группы, что говорит о преимуществе первой стратегии. 

В таблице 6 представлены результаты клинико-экономического анализа для сравниваемых стратегий лечения.

Для оценки зависимости результатов исследования от изменения входных параметров был проведен анализ чувствительности, при котором учитывалось изменение цен на метформин и орлистат, изменение затрат на лечение осложнений МС, а также изменение качества жизни при МС и его осложнениях. 

В качестве изменения стоимости препаратов были взяты минимальная и максимальная розничные цены на метформин и орлистат. Диапазон затрат на лечение осложнений выбран ±37%, исходя из разброса стоимости 1 койко-дня, по данным Программы государственных гарантий по г. Москве и средней стоимости суток пребывания в стационаре по данным прайс-листов 10 произвольно выбранных стационаров, с учетом специфики осложнений МС. Изменение КЖ при МС и его осложнениях составило ±10% в связи с полученной разницей в ИПКЖ при использовании различных методов его вычисления. 

Максимальная розничная стоимость метформина (Глюкофаж 850 мг) составляет 7,67 руб. за 850 мг, для орлистата (Ксеникал) максимальная розничная стоимость составляет 52,38 руб. за 120 мг. При увеличении стоимости препаратов до максимальной розничной и одновременном увеличении затрат на терапию осложнений МС на 37%, средневзвешенные затраты на лечение МС по стандартной схеме составят 646 435 руб., по схеме, включающей метформин и орлистат – 599 606 руб. 

Минимальная розничная стоимость метформина (Глюкофаж 850 мг) составляет 3,23 руб. за 850 мг, для орлистата (Ксеникал) минимальная розничная стоимость составляет 5,95 руб. за 120 мг. При уменьшении стоимости препаратов до минимальной розничной и одновременном уменьшении затрат на терапию осложнений МС на 37% средневзвешенные затраты на лечение в контрольной группе составят 360 080 руб., по схеме, в основной группе – 317 676 руб. 

В обоих случаях терапия, включающая метформин и орлистат, будет являться предпочтительной, поскольку будет обладать одновременно большей эффективностью и меньшей стоимостью. 

Поскольку данные о КЖ при осложнениях МС были взяты из различных исследований, этот параметр также был изменен на ±10%. 

При выполнении наилучшего сценария (сочетание минимальной затратности с максимальной эффективностью) показатель «затраты-полезность» составит для стандартной терапии 360 080/9,49=37 943 руб./QALY, для терапии, включающей метформин и орлистат, – 317 676/10,4=30 546 руб./QALY. Показатель «чистой денежной выгоды» составит для стандартной терапии 12 054 610 руб., для терапии, включающей метформин и орлистат, – 13 287 470 руб.

В случае наихудшего сценария (сочетание максимальной затратности с минимальной эффективностью) показатель «затраты-эффективность» составит для стандартной терапии 646 435/7,77=83 196 руб./QALY; для терапии, включающей метформин и орлистат, – 599 606/8,5=70 542 руб./QALY. Показатель «чистой денежной выгоды» составит для стандартной терапии 9 518 176 руб.; для терапии, включающей метформин и орлистат, – 10 519 980 руб.

В таблице 7 приведены результаты проведенного анализа чувствительности.

Полученные результаты демонстрируют, что вне зависимости от колебаний цен на препараты, затрат на лечение осложнений и изменения КЖ пациентов при МС и его осложнениях, схема лечения МС, включающая фармакотерапию ИР и ожирения, будет являться приоритетной по сравнению со стандартной схемой лечения.

Выводы

1. Результаты проведенного комплексного клинико-экономического исследования показали, что активная профилактика осложнений МС, включающая фармакотерапию ожирения (орлистат, Ксеникал®) и ИР (метформин, Глюкофаж®) является эффективной как с клинической, так и с экономической точки зрения, поскольку продлевает пациентам жизнь, не ухудшая при этом ее качество, снижает риск осложнений МС и характеризуется лучшими по сравнению со стандартной терапией коэффициентами «затраты-эффективность», «затраты-полезность», показателями «число пролеченных больных на 1 излеченного» и «чистая денежная выгода». 
2. Доказана рентабельность предлагаемой терапии, поскольку стоимость одного QALY существенно ниже порога готовности платить, а показатель «чистой денежной выгоды» существенно выше 0.
3. При выборе тактики лечения пациентов с абдоминальным ожирением и ИР – основными составляющими МС, необходимо учитывать результаты клинико-экономического исследования.

Информация о финансировании работы и конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведением исследования и публикацией данной статьи. 

Исследование выполнено в рамках проведения диссертационной работы, финансирование осуществлялось университетом в счет средств на утвержденные НИР. Протокол исследования был одобрен на заседании локального этического комитета от 11.12.2008, протокол № 10-08.