Математическая модель определения группы риска развития медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета взрослых

В настоящее время общепринятой является концепция гетерогенности сахарного диабета (СД) с выделением, согласно классификации ВОЗ, двух основных типов заболевания [1]. Однако, несмотря на установленные четкие клинико-диагностические критерии, в некоторых случаях различия между СД 1 типа (СД1) и СД 2 типа (СД2) не всегда очевидны. Определение в качестве подтипа СД1 отдельной его формы, а именно: медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета взрослых (МПАДВ, Latent autoimmune diabetes of the adults – LADA), лишь усилило трудности дифференциальной диагностики при выявлении заболевания [2–4]. С учетом основного патогенетического механизма поражения β-клеток, верификация диагноза МПАДВ основана на выявлении аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD), цитоплазматическому антигену (ICA), тирозинфосфатазе (IA-2 ab), инсулину (IAA ab) и др. [5–7]. Между тем, до настоящего времени отсутствуют четкие клинико-диагностические критерии МПАДВ, а многие вопросы относительно клинико-патогенетических особенностей остаются открытыми [8, 9]. В ряде работ проводится сравнительная оценка МПАДВ с классическими вариантами СД1 и СД2. На основании данных литературы и собственных наблюдений авторами анализируются иммуногенетические маркеры, гормонально-метаболические особенности данной формы СД [10–12], однако точки зрения, касающиеся окончательной верификации диагноза МПАДВ, остаются противоречивыми [13].

Медленно прогрессирующее развитие МПАДВ при отсутствии выраженности специфических диабетических жалоб в дебюте заболевания, возможность на первых порах достижения кратковременной компенсации за счет применения диеты и/или пероральных сахароснижающих препаратов приводят в большинстве случаев к ошибочному диагнозу с установлением СД2 и назначению неадекватного лечения. Последнее обусловливает необходимость проведения объективной оценки клинико-анамнестических данных на этапе манифестации заболевания с определением группы риска возможного наличия МПАДВ и последующим целенаправленным обследованием больного. Данному вопросу посвящены единичные исследования [14].

Цель

на основании оценки анамнестических данных установить наиболее клинически значимые на этапе манифестации признаки МПАДВ и с учетом полученных результатов при помощи дискриминантного анализа выделить группу риска больных данной формой СД.

Материалы и методы

В исследование были включены 141 больной, находившиеся на обследовании и лечении в клинике ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины» (Харьков). Все пациенты были разделены на три группы. Первую группу составляли 65 больных (26 мужчин и 39 женщин, средний возраст 49,55±1,24 лет), которым, согласно данным анамнеза (медленная манифестация заболевания с развитием инсулинозависимости в сроки 0,5 до 5 лет от момента диагностирования СД), был установлен предварительный диагноз – МПАДВ. Ко 2-й группе были отнесены 40 больных СД1 (21 мужчина и 19 женщин, средний возраст 32,48±1,57 лет) с классическим острым началом заболевания, в определенном количестве случаев – с развитием пре- или коматозных состояний. Третья группа состояла из 36 пациентов с СД2 (14 мужчин и 22 женщины, средний возраст 53,08±1,39 лет), у которых в течение всего периода заболевания суб- и/или компенсация углеводного обмена достигалась за счет применения пероральной сахароснижающей терапии. Диабетический анамнез у всех обследуемых составлял от 0,5 до 6,0 лет. Всем больным дополнительно к общепринятому клинико-лабораторному обследованию проводилось определение антител к цитоплазматическому антигену клеток островков Лангерганса (ІСА ab), к декарбоксилазе глютаминовой кислоты (GAD ab) и к тирозинфосфатазе (IA-2 ab) с использованием наборов Qualitative ELISA Test for the Detection of Circulating Autoantibodies Against Islet Cell Antigens (USA: Biomerica), Qualitative ELISA Test for the Detection of Circulating Autoantibodies Against GAD Antigens (USA: Biomerica), Qualitative ELISA Test for the Detection of Circulating Autoantibodies Against IA-2A (USA: Medipan) – соответственно. Титр антител считали положительным, если оптическая плотность исследуемой сыворотки превышала контрольный уровень. Обработка полученных результатов осуществлялась с применением дискриминантного анализа [15].

Результаты и их обсуждение

Анализ анамнестических данных позволил выявить определенные отличия клинического течения дебюта заболевания у больных обследуемых групп (табл. 1).

Таблица 1. Анализ анамнестических данных у больных групп наблюдения

Примечание: Р1–2 – достоверность различий между 1-й и 2-й группами; Р1–3 – достоверность различий между 1-й и 3-й группами

Для дальнейшего изучения особенностей клинической манифестации заболевания был выбран дискриминантный анализ, позволяющий классифицировать объекты оптимальным способом на основании выделенных характеристик.

Первый этап включал разделение изучаемых признаков на качественные и количественные. Оцениваемые количественные признаки включали: возраст манифестации заболевания (в годах), время (в годах) с момента появления первых диабетических жалоб и время (в годах) с момента установления диагноза с вычислением количественного признака – разницы этих двух параметров, скорость снижения веса тела (кг/год), которое оценивалось как отношение снижения массы тела (кг) к сроку снижения массы тела (годы), гликемия при установлении диагноза (табл. 2).

Таблица 2. Количественные анамнестические признаки у обследуемых больных

К качественным показателям были отнесены: выявление заболевания (при случайном обследовании или по обращаемости), наличие факторов, с которыми больной связывает развитие болезни (стресс, инфекция), развитие пре- и/или коматозных состояний при манифестации, наличие ацетонурии в дебюте заболевания.

Для дальнейшего применения дискриминантного анализа обязательным условием является придание качественным признакам количественных характеристик. Таким образом, выделенные качественные показатели были оценены в баллах (табл. 3). Количественные же признаки характеризовались соответствующим числом: например, гликемия – 14,5 ммоль/л оценивалась числом «14,5».

Таблица 3. Оценка качественных анамнестических данных в баллах

Далее были выделены 10 показателей для построения функции классификации и с помощью статистической программы STATISTIСA V 6.1 рассчитаны коэффициенты функций классификаций для каждого выделенного как количественного, так и качественного клинического признака в зависимости от типа и варианта течения СД (табл. 4) [16].

Следующим этапом при проведении пошагового дискриминантного анализа в каждом конкретном случае явилось определение анамнестических данных у обследуемого больного, численная их оценка в баллах для качественных показателей (табл. 3) и соответствующим числом, – для количественных. Установленное для каждого признака число умножали на соответствующий для данного признака рассчитанный коэффициент дискриминантной функции отдельно для каждого варианта течения СД (табл. 4). Полученные произведения суммировались поочередно с прибавлением рассчитанной для каждого варианта течения заболевания константы (табл. 4, п 11).

Таблица 4. Коэффициенты функций классификаций для каждого клинического признака в зависимости от варианта течения СД

FKМПАДВ = b1, МПАДВ · w1 + b2, МПАДВ · w2 + b10, МПАДВ · w10 + kМПАДВ

FKСД1 = b1, СД1 · w1 + b2,СД1 · w2 + b10, СД1 · w10 + kСД1

FKСД2 = b1, СД2 · w1 + b2, СД2 · w2 + b10, СД2 · w10 + kСД2,

где FK – функция классификации; k – константа; рассчитанная для каждого варианта течения СД; w – численное значение клинического признака; b – коэффициент функции классификации для каждого клинического признака в зависимости от варианта течения СД (табл. 4); w и b имеют индексы (w1–w10, b1–b10) в зависимости от номера клинического признака (табл. 4). Наибольшее значение функции классификации указывает на высокую вероятность соответствующего типа СД у больного.

Например: FKМПАДВ>FKСД1>FKСД2.

Указанное соотношение свидетельствует о высокой вероятности развития МПАДВ.

Для иллюстрации предлагаемого использования дискриминантного анализа в дифференциации МПАДВ приводим два клинических наблюдения.

Пример 1.

Больной З., 50 лет, поступил в клинику с диагнозом «сахарный диабет 2 тип, инсулинозависимый, средней тяжести». Впервые сухость во рту, жажду, снижение массы тела стал отмечать 4,5 года назад (4,5) в возрасте 45 лет (45). Развитие заболевания ни с чем связать не может (0). За 4 года (4) похудел на 18 кг. Скорость снижения веса тела – 4,5 кг/год (4,5). Впервые повышение уровня гликемии до 18 ммоль/л (18) в сочетании с ацетонурией (3 усл. ед.) (3) установлено при обследовании по обращаемости (2) 4 года назад (4). На фоне приема гликлазида в максимальной дозе отмечалась кратковременная нестабильная компенсация. Через 4 года после диагностирования СД в связи со стабильной декомпенсацией переведен на инсулинотерапию. Больному был установлен предварительный диагноз – МПАДВ. С учетом анамнестических данных определены функции классификации:

FKМПАДВ = 10,700 · 2 + (-0,105) · 0 + 0,556 · 45 + 0,771 · · 4 + 0,219 · 18 + 0,014 · 4,5 + (-0,664) · 0 + 0,146 · 3 + + (-0,796) · 0,5+ 0,661 · 18 - 29,899 = 35,531

FKСД1 = 12,754 · 2 + 1,049 · 0 + 0,423 · 45 + 0,287 · 4 + + 0,111 · 18 + 0,069 · 4,5 + 3,163 · 0 + 1,633 · 3 + (-1,972) · · 0,5 + 0,846 · 18 - 35,094 = 32,0573

FKСД2 = 9,049 · 2 + (-0,568) · 0 + 0,601 · 45 + 0,779 · 4 + + (-0,067) · 18 + 0,017 · 4,5 + (-0,389) · 0 + 0,613 · 3 + (-1,140) · · 0,5 + 0,456 · 18 - 25,786= 30,808

FKМПАДВ>FKСД1>FKСД2.

В данном случае наибольший показатель функции классификации получен для МПАДВ. Больному были определены GAD ab, ІСА ab, IA-2 ab. Выявленные положительные титры GAD ab, IA-2 ab та ІСА, а также достижение компенсации углеводного обмена на фоне назначенной больному инсулинотерапии согласуются с результатами дискриминантного анализа и подтверждают наличие в данном случае МПАДВ.

Пример 2.

Больной Б., 55 лет, поступил в клинику с диагнозом «сахарный диабет 2 тип, средней тяжести». Диагноз установлен 5 лет назад (5) при отсутствии диабетических жалоб в возрасте 50 лет (50). Развитие заболевания связывает со стрессовой ситуацией (1). Масса тела в течение всего периода болезни стабильная (0). СД выявлен при случайном обследовании (1). Гликемия при установлении диагноза – 6,5 ммоль/л (6,5) при отсутствии ацетонурии (0). Впервые диабетические жалобы появились 1/2 года назад (0,5). На основании анамнестических данных вычислены функции классификации:

FKМПАДВ = 10,700 · 1 + (-0,105) · 1 + 0,556 · 50 + 0,771 · · 5 + 0,219 · 0 + 0,014 · 0 + (-0,664) · 0 + 0,146 · 0 + (-0,796) · · (-4,5) + 0,661 · 6,5 - 29,899 = 20,211

FKСД1 = 12,754 · 1 + 1,049 · 1 + 0,423 · 50 + 0,287 · 5 + + 0,111 · 0 + 0,069 · 0 + 3,163 · 0 + 1,633 · 0 + (-1,972) · (-4,5) + + 0,846 · 6,5 – 35,094 = 15,679

FKСД2 = 9,049 · 1 + (-0,568) · 1 + 0,601 · 50 + 0,779 · 5 + + (-0,067) · 0 + 0,017 · 0 + (-0,389) · 0 + 0,613 · 0 + (-1,140) · · (-4,5) + 0,456 · 6,5 – 25,786 = 24,713

FKСД2>FKМПАДВ>FKСД1

Полученный результат свидетельствует о наличии у больного СД2. При определении GAD ab, ІСА ab, IA-2 ab установлены отрицательные титры всех трех видов антител. Достижение стойкой компенсации у данного больного на фоне приема пероральной сахароснижающей терапии также подтверждает результаты проведенного дискриминантного анализа.

У больных с подтвержденным диагнозом МПАДВ при определении всех трех видов антител (GAD ab, ІСА ab, IA-2 ab) частота выявления положительного титра (изолированно и/или в сочетании с другими антителами) GAD ab составляла 74,1% случаев, ІСА ab – 42,2% случаев, IA-2A ab – 81,9% случаев.

С учетом оценки результатов определения антител и на основании дальнейшего использования дискриминантного анализа установлено, что точность предлагаемого метода для выявления группы риска больных МПАДВ составляет 92,06%.

Выводы

1. К клиническим признакам, характерным для МПАДВ, помимо торпидной манифестации с ранним развитием инсулинозависимости отнесены: относительно частое выявление заболевания (у 27,69% больных) при случайном обследовании, постепенное снижение массы тела как в дебюте заболевания, так и на фоне приема пероральных сахароснижающих препаратов, уровень гликемии при выявлении – более 14 ммоль/л, возможно наличие эпизодов ацетонурии без развития, в отличие СД1, острых кетоацидотических состояний.
2. Применение дискриминантного анализа при изучении анамнестических данных позволяет дифференцированно подойти к оценке клинических проявлений манифестации заболевания у больных СД при установлении диагноза и с высокой достоверностью определить группу риска с вероятным наличием МПАДВ.

Данная модель доступна в клинической практике и может быть применена с использованием рассчитанных и представленных коэффициентов (табл. 4.).

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов, связанных с данной рукописью.