Роль адипокинов в регуляции метаболических процессов при коррекции ожирения

Становится очевидным, что в мире развивается эпидемия ожирения и сахарного диабета 2 типа (СД2). Жировая ткань (ЖТ) является активным эндокринным и паракринным органом, который секретирует биологически активные медиаторы – адипокины [1]. Доказано, что особое значение имеет системное влияние адипокинов на внутренние органы – мозг, печень, мышцы, сердце, β-клетки поджелудочной железы, приводящее к развитию СД2, артериальной гипертонии, атеросклероза. Совсем недавно ЖТ признана источником провоспалительных медиаторов (TNF-α, IL-1, IL-6 и др.), способствующих развитию инсулинорезистентности (ИР) и, в конечном итоге, СД2 [2]. 

Однако, несмотря на большое количество экспериментальных и клинических исследований, направленных на выяснение клеточных и гуморальных механизмов формирования осложнений (атеросклероза, ИР, артериальной гипертонии и др.), опосредованных ожирением, ключевые моменты, определяющие очередность возникновения и взаимосвязь между этими патологическими процессами, до конца не выяснены. 

Главная проблема заключается в том, что не всегда экспериментально полученные данные подтверждаются в клинических исследованиях. Поэтому большой интерес вызывают больные после хирургической коррекции морбидного ожирения (МО), которые представляют собой уникальную клиническую модель, дающую возможность проводить оригинальные исследования. Одной из наиболее распространенных комбинированных бариатрических операций является лапароскопическое гастрошунтирование (ГШ), которое сочетает рестриктивный и шунтирующий компоненты. Уменьшение количества потребляемой пищи достигается путем создания в верхней части желудка «малого желудочка» объемом до 20–30 мл, который соединяется непосредственно с тонкой кишкой (зона выработки кишечных пептидов). Таким образом, после ГШ небольшое количество пищи попадает из «малого желудочка» сразу в тонкий кишечник, минуя большую часть желудка и двенадцатиперстную кишку. При этом ускоренное попадание пищи в тонкую кишку вызывает выраженное и устойчивое чувство насыщения, а также равнодушие к еде [3]. 

В связи с вышесказанным появляется возможность у пациентов с МО, перенесших ГШ, с одной стороны, оценить взаимосвязь между снижением индекса массы тела (ИМТ) и изменением продукции адипокинов, с другой – изучить инкреторную функцию поджелудочной железы на фоне отсутствия проксимального отдела тонкого кишечника. 

Цель

Оценка биохимических показателей и уровней в плазме адипокинов (адипонектина, адипсина, лептина, ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), резистина, висфатина), инсулина, С-пептида, грелина и инкретинов – глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), глюкагоноподобного пептида – 1 (GLP-1) в сравнительном аспекте у больных МО после хирургического лечения (ГШ) и терапевтической коррекции.

Материалы и методы 

В программу исследования были включены 75 пациентов с МО (34 мужчины и 41 женщина, средний возраст которых составил 47,62±8,91 лет), поступивших на лечение в Областную клиническую больницу г. Калининграда. Всеми больными было подписано информированное согласие на участие в исследовании. У всех пациентов, вошедших в исследование, ожирение имело алиментарно-конституциональный характер с абдоминальным типом локализации, гипертрофическим по морфологии. Данные анамнеза показали наличие СД2 и нарушение толерантности к глюкозе у 57% (n=43), артериальной гипертензии – у 74,46% (n=56), ишемической болезни сердца (ИБС) – у 10% (n=8) пациентов. ИМТ на момент включения в обследование составил, в среднем, 45,67±9,87 кг/м². ИМТ по половому признаку не имел достоверных различий и составлял у женщин 45,89±6,21 кг/м², у мужчин – 45,13±7,5 кг/м².

Больные были распределены на две группы, в зависимости от вида проведенного лечения: пациенты 1-й группы (n=31, 15 женщин и 16 мужчин, средний возраст составил 46,82±8,5 лет) были подвергнуты ГШ. У больных этой группы наличие СД2 и нарушение толерантности к глюкозе было верифицировано у 52% (n=16), артериальной гипертензии – у 58% (n=18), ИБС – у 10% (n=3) пациентов.

У больных после проведенного хирургического лечения МО, в связи с ускоренными попаданием химуса в тонкий кишечник и его всасыванием, чувство насыщения развивается после приема небольшого объема пищи (порция составляет около 120–150 г). Пациентам, перенесшим ГШ, рекомендуется ограничивать прием жирной пищи, продуктов с высоким содержанием углеводов, так как после приема пищи такого характера у многих пациентов отмечаются явления демпинг-синдрома, – резкая слабость, потливость, головокружение. Для большинства больных это является регулирующим моментом при попытке нарушить рекомендации хирурга, выполнявшего операцию. Также пациентам рекомендуется употреблять не менее 100–120 г мяса или рыбы в день. Как правило, больные, перенесшие операцию, не придерживаются диеты, однако отмечается превалирование так называемого ограничительного пищевого поведения и снижение желания употреблять пищу под воздействием эмоций. 

Вторая группа (n=44, из них 26 женщин и 18 мужчин, средний возраст 48,06±9,2 лет) получала консервативное лечение МО (изменение образа жизни: диета (ограничение потребления пищи с высоким содержанием жиров и углеводов), физические нагрузки; прием метформина в дозе от 500 до 1500 мг в сутки и эксенатида в дозе 5 мкг 2 раза в день) в течение года и более. У лиц в терапевтической группе наличие СД2 и нарушение толерантности к глюкозе было верифицировано у 59% (n=26), артериальной гипертензии – у 86% пациентов (n=38), ИБС – у 11% (n=5) пациентов.

Все пациенты посещали школу ожирения при КОКБ г. Калининграда (ведущий специалист – к.м.н., врач-эндокринолог Н.И. Миронюк). На момент начала обследования, учитывая хроническое течение заболеваний (СД2, ИБС, гипертоническая болезнь), пациенты терапевтической группы продолжали лечение. 

Через 18 мес после проведенных коррекционных мероприятий каждая из групп была ранжирована на подгруппы в зависимости от ИМТ: 26–30, 31–35, 36–40 и выше 40 кг/м². Контрольную группу составили 11 здоровых человек с нормальным ИМТ (с 18,9 до 24,9 кг/м²), сопоставимых с группами исследования по возрастным и гендерным характеристикам. 

Материалом для исследования служила венозная кровь. 

Биохимические исследования уровней глюкозы, гликированного гемоглобина (HbA1с), а также триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХ), липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП) проводились на автоматическом анализаторе СА-180 FURUNO (Япония) с использованием сертифицированных тест-систем «ДИАСИС» (Россия).

Для выявления нарушения толерантности к глюкозе определяли индекс HOMA-IR (homeostasis model assessment – insulin resistance), который рассчитывали по формуле:

НОМА-IR = (Инс х Гл)/22,5 ,где:

Инс – инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл);
Гл – глюкоза плазмы натощак (ммоль/л).

Содержание в плазме крови C-пептида, грелина, GIP, GLP-1, глюкагона, инсулина, лептина, PAI-1, резистина, висфатина, адипонектина и адипсина оценивали методом проточной флюориметрии на двухлучевом лазерном автоматизированном анализаторе (Bio-PlexProteinAssaySystem, Bio-Rad, США) с использованием коммерческих тест-систем (Bio-PlexProHumanDiabetes 10-Plex Assay и BioPlexProHumanDiabetes AdipsinandAdiponectinAssays, Bio-Rad, США) в соответствии с инструкцией фирмы-производителя. При статистической обработке значения уровней аналитов, выходящие за нижнюю границу чувствительности метода (<2 пг/мл), принимались за 1 пг/мл. 

Показатели углеводного и липидного обменов, а также уровни в плазме адипокинов, инсулина, С-пептида, грелина, а также глюкагона, GIP и GLP-1, оценивали до и через 1,5 года (18 мес) от начала коррекционных мероприятий. 

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью программы IBM SPSS Statistics 20 (Statistical Package for the Social Sciences). Проверку нормальности распределения количественных показателей проводили с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. При соответствии нормальному закону распределения признака в исследуемых выборках проверку гипотезы о равенстве средних выборочных величин осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента. В случае отсутствия согласия данных с нормальным распределением для оценки различий между зависимыми выборками применяли непараметрический критерий Вилкоксона. С помощью рангового критерия Манна-Уитни оценивали достоверность различий независимых выборок. Наличие связи между изучаемыми показателями проводили с использованием корреляционного анализа по методу Спирмена. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты и их обсуждение

В соответствии с общепринятыми в настоящее время рекомендациями (JFSO, Европейские междисциплинарные рекомендации и Национальные клинические рекомендации по лечению МО, стандарты Американской диабетической ассоциации по лечению СД2), показаниями к проведению бариатрических операций являются ожирение с ИМТ >40 либо >35 кг/м² с заболеваниями, связанными с избыточным весом, которые, по предварительным данным, могут быть излечены после операции (СД2, гипертоническая болезнь, обструктивное апноэ сна, гиперлипидемия).

Согласно полученным результатам, хирургическое лечение больных ожирением приводило к существенному снижению ИМТ (с 45,67±9,87 до 32,45±5,35 кг/м², р<0,05), что позволило сформировать 3 группы, ранжированных по ИМТ. При этом число пациентов, имеющих ИМТ 26–30 кг/м², составило 39% (12 человек), и отсутствовали лица с ИМТ >40 кг/м² (табл. 1). В группе пациентов, получавших консервативное лечение МО, в целом было зарегистрировано лишь незначительное снижение этого параметра (с 45,67±9,87 до 38,92±6,83 кг/м²). Распределение по ИМТ позволило констатировать отсутствие группы с избытком массы тела и, напротив, число больных, имеющих III ст. ожирения (ИМТ>40 кг/м²), составило 39% (17 человек) (табл. 2).

Результаты оценки углеводного и жирового обмена у пациентов с разными типами коррекции МО представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Показатели углеводного и липидного обмена у пациентов с хирургической коррекцией ожирения (до и после лечения

Таблица 2. Показатели углеводного и липидного обмена у пациентов с терапевтической коррекцией ожирения (до и после лечения)

Учитывая данные ранее проведенных нами исследований [4], рост концентраций инсулина и С-пептида в плазме крови, а также сывороточных уровней глюкозы и гликированного гемоглобина у пациентов с МО на фоне консервативного лечения оказался вполне ожидаемым. Достоверно высокие значения этих показателей (по сравнению с нормой и с аналогичными значениями лиц после ГШ), а также индекса HOMA-IR, характеризующего состояние ИР, регистрировались в группах пациентов со II и III ст. ожирения. У пациентов с III ст. ожирения показатели углеводного обмена были сопоставимы с начальными цифрами (до лечения) (табл. 2).

В целом, результаты биохимического исследования липидного спектра у больных МО, до и после терапии, ранжированных по ИМТ, указывают на отсутствие серьезных его изменений. Следует отметить, что увеличение уровней ОХ, ТГ и ЛПНП выше референтных значений в группе пациентов с III ст. ожирения (ИМТ>40 кг/м²) было незначительным и несоизмеримым в сравнении с больными другими заболеваниями, сопровождающимися нарушением липидного профиля, не ассоциированными с изменением веса, – заболеваниями печени, наследственными гиперхолестеринемиями, эндокринопатиями и т.д. Вероятно, что при ожирении увеличение продукции ОХ, ЛПНП и ТГ нивелируется повышенным липогенезом в ЖТ. В противном случае, уровни показателей липидного спектра многократно бы повышались на фоне нормальной или незначительно повышенной массы тела.

После ГШ показатели углеводного обмена значимо снижались по сравнению с начальным уровнем и не отличались от контрольных величин. Как уже упоминалось, бариатрическая хирургия является клинически значимой альтернативой в лечении СД2. По данным мета-анализа, опубликованного в 2004 г., после различных бариатрических вмешательств ремиссия СД2 была отмечена в 76,8% случаев [5]. По-видимому, оперативное лечение способно разорвать «порочный круг» дальнейшего прогрессирования МС и, как следствие, повлиять на качество жизни пациентов [3]. Анализ динамики липидного спектра у пациентов c ГШ позволил констатировать отсутствие серьезных отклонений от контрольных и референтных величин (табл. 1).

Не вызывает сомнения, что висцеральное ожирение является доминирующей причиной развития ИР и гипер­инсулинемии. При этом продукция инсулина находится в прямой зависимости от степени висцерального ожирения [6]. Учитывая особенности и комбинированный характер ГШ, можно предположить, что исключение из процесса пищеварения двенадцатиперстной кишки и проксимальной части тонкого кишечника может восстанавливать чувствительность к инсулину на фоне висцерального ожирения. 

При проведении сравнительного анализа показателей: глюкагона, инкретинов (GIP и GLP-1), грелина и адипокинов (лептин, адипонектин, PAI-1, резистин, висфатин) между группами пациентов с МО до проведения коррекционных мероприятий, статистически значимых различий выявлено не было, что позволило объединить пациентов в одну группу (до коррекции), представленную в таблице 3.

Таблица 3. Содержание адипокинов (адипонектина, адипсина, лептина, PAI-1, резистина, висфатина), грелина и инкретинов в плазме крови у пациентов с коррекцией ожирения (до и после лечения), Ме (Q1-Q3)

В нашем исследовании были определены уровни в плазме глюкагона и инкретинов – GIP и GLP-1, которые секретируются специализированными клетками в желудочно-кишечного тракта и имеют рецепторы на инсулоцитах. Секреция инкретинов наблюдается в ответ на поступление питательных веществ, вызывающих усиленную продукцию инсулина клетками поджелудочной железы. Назначение инкретинов при СД2 является перспективным методом лечения [7]. В литературе высказывается мнение о том, что снижение уровня глюкозы у больных после хирургического лечения можно также объяснить повышением секреции инкретиновых гормонов [8]. Наиболее распространенные методы хирургического лечения МС исключают проксимальные отделы тонкого кишечника, а значит, в подвздошную кишку поступает пища недостаточно обработанная, что может стимулировать инкретиновую секрецию [8]. Однако право на существование имеет и «антиинкретиновая» теория, предполагающая выработку в проксимальном отделе тонкого кишечника антиинкретинов, к которым сегодня относят глюкагон и GLP-2 [9]. Поскольку бариатрическая операция – ГШ приводит к исключению проксимального отдела кишечника из пищеварения, то представляе