Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов HLA II класса у пациентов с сахарным диабетом 1 типа в отсутствие и в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом

Цель.
 Провести сравнительный анализ частот аллелей и генотипов HLA II класса у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) по сравнению с пациентами, имеющими сочетание СД1 с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ).
Материалы и методы.
. Исследование генов HLA II класса было проведено 92 пациентам с СД1. Все пациенты были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошли 54 пациента с СД1 и АИТ и/или пациенты с СД1, у которых имелись повышенные титры антител к ткани щитовидной железы (АтЩЖ), во вторую группу вошли 38 пациентов с СД1 и отрицательными титрами АтЩЖ. HLA-генотипирование проводили методом мультипраймерной полимеразной цепной реакции по трем генам: DRB1, DQA1, DQВ1.
Результаты.
 Установлена тенденция к более частой встречаемости аллелей DRB1*01, *03(017), *04, *07, *11 и генотипов 01/03, 01/04, 03/04 у пациентов с сочетанием СД1 и АИТ по сравнению с пациентами с изолированным СД1. Имеется тенденция к увеличению частоты встречаемости вариантов комбинаций маркер/маркер и маркер/немаркер в группе пациентов с сочетанием СД1 и АИТ по сравнению с пациентами с изолированным СД1. Имеется также тенденция к увеличению частоты встречаемости варианта комбинаций немаркер/немаркер в группе с изолированным СД1. Для группы с сочетанием СД1 и АИТ отмечена тенденция к увеличению частоты встречаемости варианта комбинаций маркер/маркер по сравнению с вариантом маркер/немаркер.
Заключение.
Полиморфные гены HLA II класса являются универсальной биологической системой распознавания чужеродной генетической информации. Особенности аллелей и генотипов этих генов определяют степень предрасположенности к тому или иному аутоиммунному заболеванию. Отсутствие достоверной разницы между аллелями и генотипами HLA II класса в двух исследуемых группах позволяет предположить, что основные предрасполагающие аллели и генотипы HLA II класса являются общими как для СД1, так и для АИТ. Вероятно, топику аутоиммунного воспаления определяют другие гены, участвующие в аутоиммунном процессе.

сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный тиреоидит, гены HLA II класса, аллели, генотипы

1. Алексеев ЛП, Дедов ИИ, Хаитов РМ, Болдырева МН, Шестакова МВ, Петеркова ВА, и др. Клиническая значимость определения HLA-DRB1-генотипов, ассоциированных с предрасположенностью или устойчивостью к сахарному диабету 1 типа в различных этнических группах России. Сахарный диабет. 2007;(2):2–5. [Alekseev L, Dedov I, Khaitov R, Boldyreva M, Shestakova M, Peterkova V, et al. Klinicheskaya znachimost' opredeleniya HLA-DRB1-genotipov, assotsiirovannykhs predraspolozhennost'yu ili ustoychivost'yuk sakharnomu diabetu 1 tipa,v razlichnykh etnicheskikh gruppakh Rossii. Diabetes mellitus. 2007;(2):2–5. doi: 10.14341/2072-0351-5787 ].

2. Дедов ИИ, Шестакова МВ. Сахарный диабет. Руководство для врачей. Москва: Универсум Паблишинг. 2003. С. 77–81. [Dedov II, Shestakova MV. Diabetes mellitus. Guidelines for Physicians. Moscow: Universum Publishing; 2003.]

3. Becker KG, Simon RM, Bailey-Wilson JE, Freidlin B, Biddison WE, McFarland HF, et al. Clustering of non-major histocompatibility complex susceptibility candidate loci in human autoimmune diseases. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1998;95(17):9979–9984. DOI: 10.1073/pnas.95.17.9979

4. Encinas JA, Kuchroo VK. Mapping and identification of autoimmunity genes. Curr Opin Immunol 2000;12(6):691–697. DOI: 10.1016/S0952-7915(00)

5. Bias WB, Reveille JD, Beaty TH, Meyers DA, Arnett FC. Evidence that autoimmunity in man is a Mendelian dominant trait. The American Journal of Human Genetics. 1986;39(5):584–602.

6. McCanlies E, O'Leary LA, Foley TP, Kramer MK, Burke JP, Libman A, et al. Hashimoto's thyroiditis and insulin-dependent diabetes mellitus: differences among individuals with and without abnormal thyroid function. J Clin. Endocrinol Metab. 1998;1998(5):1548–1551. DOI: 10.1210/jc.83.5.1548

7. Dittmar M, Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):2983–2992. DOI: 10.1210/jc.2002-021845

8. Levin L, Tomer Y. The etiology of autoimmune diabetes and thyroiditis: evidence for common genetic susceptibility Autoimmunity Reviews. 2003;2(6):377–386. DOI: 10.1016/S1568-9972(03)00080-6

9. Huber A, Menconi F, Corathers S, Jacobson EM, Tomer Y. Joint genetic susceptibility to type 1 diabetes and autoimmune thyroiditis: from epidemiology to mechanisms. Endocrine Review. 2008;29(6):697–725. DOI: 10.1210/er.2008-0015

10. Репина ЕА. Общие генетические маркеры сахарного диабета 1 типа и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Сахарный диабет. 2011;(2):23–30. [Repina E. The role of common genetic markers in susceptibility to type 1 diabetes and autoimmune thyroid diseases. Diabetes mellitus. 2011;(2):23-31. DOI: 10.14341/2072-0351-5630 ]

11. Burek CL, Rose NR, Guire KE, Hoffman WH. Thyroid autoantibodies in black and in white children and adolescents with type 1 diabetes mellitus and their first degree relatives Autoimmunity. 1990;7(2–3):157–167.

12. Jaeger C, Hatziagelaki E, Petzoldt R, Bretzel RG. Comparative Analysis of Organ-Specific Autoantibodies and Celiac Disease – Associated Antibodies in Type 1 Diabetic Patients, Their First-Degree Relatives, and Healthy Control Subjects. Diabetes Care. 2001;24(1):27–32. DOI: 10.2337/diacare.24.1.27

13. Sougioultzoglou F, Falorni A, Kassi G, Brozzetti A, Karamitsos D, Koliakos GG. Coincidence of high antiislet and antithyroid autoantibody titles in first-degree relatives of patients with type 1 diabetes. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. 2005; 113(2):85–89. DOI: 10.1055/s-2005-837510.

14. Kordonouri O, Deiss D, Danne T, Dorow A, Bassir C, Grüters-Kieslich A. Predictivity of thyroid autoantibodies for the development of thyroid disorders in children and adolescents with Type 1 diabetes. Diabet Med. 2002;19(6):518–521. DOI: 10.1046/j.1464-5491.2002.00699.x

15. Bright GM, Blizzard RM, Kaiser DL, Clarke WL. Organ-specific autoantibodies in children with common endocrine diseases. The Journal of Pediatrics. 1982;100(1):8–14.

16. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune Polyendocrine Syndromes. New England Journal of Medicine. 2004;350(20):2068–2079. DOI: 10.1056/NEJMra030158

17. Wallaschofski H, Meyer A, Tuschy U, Lohmann T. HLA-DQA1*0301-associated susceptibility for autoimmune polyglandular syndrome type II and III. Hormone and Metabolic Research. 2003.;35(2):120–124. DOI: 10.1055/s-2003-39059.

18. Santamaria P, Barbosa JJ, Lindstrom AL, Lemke TA, Goetz FC, Rich SS. HLA-DQB1-associated susceptibility that distinguishes Hashimoto's thyroiditis from Graves' disease in type I diabetic patients. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1994;78(4):878–883. DOI: 10.1210/jc.78.4.878

19. Santamaria P, Barbosa JJ, Lindstrom AL, Lemke TA, Goetz FC, Rich SS. HLA-DQB1-associated susceptibility that distinguishes Hashimoto's thyroiditis from Graves' disease in type I diabetic patients. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1994;78(4):878–883. DOI: 10.1210/jc.78.4.878.

20. Levin L, Ban Y, Concepcion E, Davies TF, Greenberg DA, Tomer Y. Analysis of HLA genes in families with autoimmune diabetes and thyroiditis. Human Immunology. 2004;65(6):640–647. DOI: 10.1016/j.humimm.2004.02.026

21. Golden B, Levin L, Ban Y, Concepcion E, Greenberg DA, Tomer Y. Genetic Analysis of Families with Autoimmune Diabetes and Thyroiditis: Evidence for Common and Unique Genes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005;90(8):4904–4911. DOI: 10.1210/jc.2004-2236

22. Huang W, Connor E, Rosa TD, Muir A, Schatz D, Silverstein J, et al. Although DR3-DQB1*0201 may be associated with multiple component diseases of the autoimmune polyglandular syndromes, the human leukocyte antigen DR4-DQB1*0302 haplotype is implicated only in beta-cell autoimmunity. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1996;81(7):2559–2563. DOI: 10.1210/jc.81.7.2559

23. Holl RW, Bohm B, Loos U, Grabert M, Heinze E, Homoki J. Thyroid autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Effect of age, gender and HLA type. Hormone Research. 1999;52(3):113–118. DOI: 10.1159/000023446

24. Никонова ТВ, Дедов ИИ, Алексеев ЛП, Болдырева МН, Смирнова ОМ, Дубинкин ИВ. Сахарный диабет. 2000;(2):2–5. DOI: [Nikonova T, Dedov I, Alekseev L, Boldyreva M, Smirnova O, Dubinkin I. Prognozirovanie SD 1 tipa v gruppakh vysokogo riska. Diabetes mellitus. 2000;(2):2–6. DOI: 10.14341/2072-0351-5877 ]

25. Болдырева МН, Хаитов РМ, Дедов ИИ, Богатова ОВ, Гуськова ИА, Янкевич ТЭ, и др. Новый взгляд на механизм HLA ассоциированной предрасположенности к сахарному диабету 1 типа. Теоретические и прикладные аспекты. Иммунология. 2005;26(6):324–329. [Boldyreva МN, Khaitov RМ, Dedov II, Bogatova ОV, Gus'kova IA, Yankevich ТЕ, et al. New opinion at the mechanism of HLA-associated predisposition to 1 type diabetes: theoretical and applied aspects. Immunology. 2005;26(6):324–329].