Интервенционная кардиология и сахарный диабет: эра эффективного лечения ишемической болезни сердца

Сахарный диабет (СД) ассоциируется с высокой вероятностью развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС): в 75% случаев именно они являются причиной госпитализаций, а в 80% случаев – фатальных исходов [1]. Менее чем за 20 лет пройден путь от уверенности в том, что СД – приговор о неизбежности наступления кардиоваскулярных событий до внедрения инновационных технологий их лечения и предупреждения.

С начала 90-х гг. прошлого столетия во всем мире, в том числе в России, рождается и заявляет о себе как альтернатива хирургическому лечению коронарного атеросклероза эндоваскулярная реваскуляризация миокарда. В 2007 г. Европейское общество кардиологов и Европейское общество по изучению сахарного диабета рекомендовали чрескожное вмешательство на коронарных артериях (ЧКВ) в качестве метода выбора реваскуляризации миокарда у больных ИБС на фоне СД. В основу Рекомендаций легли результаты трех крупных рандомизированных исследований: Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA-1), Coronary Angioplasty versus Bypass Revascularisation Investigation (CABRI) и Emory Angioplasty versus surgery trial (EAST) [2–4], выполненных в годы применения баллонной ангиопластики коронарных артерий. Преимущества аорто-коронарного шунтирования (АКШ) в сравнении с ЧКВ в приведенных исследованиях доказаны не были. К такому же выводу, на основании анализа крупного регистра, пришла и Рабочая группа по изучению исходов двух видов лечения ИБС у больных СД (Northern New England Сardiovascular Disease Study Group) [5].

Появление в клинической практике коронарного стентирования открыло новые возможности в эндоваскулярном лечении ИБС. При выборе стратегии реваскуляризации у пациентов с СД современные Рекомендации по проведению ЧКВ, опубликованные в 2010 г. [6], предусматривают рутинное использование стентов с лекарственным покрытием. В популяции больных СД такое направление интервенционной кардиологии развивается настолько стремительно, что результаты исследования The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D), представленные в 2009 г. на Конгрессе Американской диабетологической ассоциации и посвященные сравнению эффективности оптимальной фармакотерапии и реваскуляризационных вмешательств у пациентов ИБС на фоне СД, уже кажутся устаревшими [7]. В цитируемом исследовании только в 30% наблюдений имплантировались стенты с лекарственным покрытием, что на сегодняшний день не является корректным для больных СД. Метаанализ 9 рандомизированных клинических исследований [8], включивших пациентов со стабильной ИБС и острым коронарным синдромом (ОКС), показал преимущество использования стентов с лекарственным покрытием в сравнении с «голыми» металлическими стентами: достоверно снизились вероятность рестеноза и потребность в повторной реваскуляризации стентированной коронарной артерии (p<0,00001), развитие нефатального инфаркта миокарда (ИМ) (p=0,02).

Принципы лечения пациентов с СД и острым коронарным синдромом

Современное ведение пациентов с ОКС и подъемом сегмента ST предполагает максимально быстрое восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии. Реперфузия осуществляется с помощью тромболитической терапии или ЧКВ. Для улучшения результатов реперфузионной терапии и профилактики острого тромбоза применяется антитромботическая терапия (как правило, двухкомпонентная антиагрегантная терапия ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем) и терапия антикоагулянтами, а также проводится стандартное медикаментозное лечение. ЧКВ играют ключевую роль в достижении оптимальной реперфузии у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST: по данным регистра Euro Heart Survey II увеличение числа первичных ЧКВ сопровождается достоверным снижением госпитальной смертности [9].

Совместные рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации сердечно-сосудистых хирургов [6] предлагают широкое использование интервенционных вмешательств у пациентов с ОКС и подъемом сегмента ST.

У пациентов с СД и ОКС без подъема сегмента ST ранняя инвазивная стратегия не менее эффективна, чем в общей популяции: в исследованиях Fragmin and fast Revascularization during InStability in Coronary artery disease(invasive treatment) (FRISC II) и Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 18 (TACTICS TIMI 18) такая тактика привела к более выраженному снижению частоты развития нефатального ИМ или смерти в подгруппе больных СД в сравнении с пациентами без него [10, 11]. Преимущества раннего интервенционного лечения пациентов, имеющих СД, выявлены и в регистре CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines) [12].

Тактика ведения больных с ОКС без подъема сегмента ST определяется вероятностью развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений. С этой целью эксперты Европейского общества кардиологов рекомендуют шкалу GRACE (the Global Registry of Acute Coronary Events). Определение риска возникновения осложнений играет ведущую роль в выборе метода лечения. Выделяют раннюю инвазивную и консервативную стратегии. Ранняя инвазивная стратегия рекомендует проведение ЧКВ в течение 24 ч после госпитализации и применяется к пациентам с высоким риском развития ОКС. Консервативная стратегия представляет собой проведение стандартной медикаментозной терапии и используется у пациентов с низким рис­ком жизнеугрожающих кардиоваскулярных событий. В таких случаях ЧКВ выполняются при рецидиве ишемических симп­томов или их выявлении с помощью нагрузочных тестов [6].

Реваскуляризация миокарда, выполненная в течение 14 дней после развития ОКС как с подъемом, так и без подъема сегмента ST, приводит к достоверному снижению смертности [13].

Относительный эффект раннего эндоваскулярного лечения сходен у пациентов с СД и без него. Однако, учитывая более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений у лиц с СД, абсолютная польза интервенционного вмешательства для этой группы больных значительно выше.

Внедрение в рутинную клиническую практику ЧКВ позволило улучшить ближайшие и отдаленные исходы в популяции пациентов СД, особенно при ОКС с подъемом сегмента ST [14, 15], однако риск возникновения кардиоваскулярных осложнений у этих больных существенно выше по сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена.

Возможной причиной худших исходов ОКС в данной популяции является недостаточное использование оптимальной медикаментозной терапии и коронарной ангиопластики. Эти больные реже получают бета-адреноблокаторы, дезагреганты, гепарин, статины, тромболитическую терапию, а также реже подвергаются ЧКВ, чем пациенты без СД [16].

Бессимптомное или атипичное течение ИБС, а порой и ОКС затрудняет своевременную диагностику и определение прогноза заболевания. В этой связи целесообразна разработка стратификации риска аритмий, особенно желудочковой экстрасистолии в условиях нарушения вариабельности сердечного ритма, характерного для больных СД.

В отделении интервенционной кардиологии ФГУ ЭНЦ проводится исследование по изучению значения вариабельности и турбулентности сердечного ритма у больных ИБС на фоне СД в зависимости от степени выраженности коронарного атеросклероза по данным коронароангиографии и показателей суточного мониторирования ЭКГ. Обследовано 53 пациента с СД и ИБС, подписавших информированное согласие на участие в исследовании и имеющих не менее чем двухсосудистое стенозирующее поражение артерий сердца. Получены предварительные результаты, свидетельствующие о том, что параметры турбулентности сердечного ритма, а именно, начало турбулентности (ТО) и наклон турбулентности (TS) отличаются от таковых в сравнении с пациентами, имеющими аналогичную ангиографическую картину без СД. ТО представляет собой величину ускорения синусового ритма вслед за желудочковой экстрасистолией (норма – 0%), TS– интенсивность его замедления после ускорения (норма <2,5 мс/RR). В настоящее время патологические значения этих показателей рассматривают как строгие предикторы сердечной смертности [17] (табл. 1).

Принципы лечения пациентов с СД и стабильной стенокардией

Согласно Рекомендациям по реваскуляризации миокарда Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации сердечно-сосудистых хирургов [6] целью интервенционного лечения ИБС является устранение ишемии миокарда. Необходимость проведения реваскуляризации миокарда должна быть определена индивидуально в каждом конкретном клиническом наблюдении. Применение интервенционного вмешательства оправдано:

• при наличии у пациентов стенокардии (или ее эквивалентов), несмотря на проводимую оптимальную медикаментозную терапию и/или
• при наличии значимых стенозов ствола левой коронарной артерии (ЛКА), проксимальной трети передней межжелудочковой артерии (ПМЖА), многососудистом поражении в сочетании с обширной зоной ишемии миокарда.

При многососудистом поражении коронарного русла у больных СД рекомендуется проведение АКШ [6, 18]. Основой для этих рекомендаций послужили ранние исследования по сравнению эффективности ЧКВ и АКШ у пациентов с СД, имеющих многососудистые изменения в коронарных артериях, а именно: BARI и BARI-2D [7]. Тем не менее, метаанализ 5 исследований, сравнивающих исходы ЧКВ с применением стентов с лекарственным покрытием и АКШ у 1543 пациентов с СД и ИБС не выявил прогностических преимуществ АКШ (общий период наблюдения 12–36 месяцев). Частота смертельных исходов и частота развития ИМ достоверно не различались (р=NS). Однако в группе АКШ отмечалась более высокая вероятность цереброваскулярных осложнений (р=0,06) [19].

Недавно опубликованные результаты исследования SYNergy between PCI with TAXUS™ and Cardiac Surgery (SYNTAX), выполненного в рамках сравнения эффективности АКШ и ЧКВ с применением стентов с лекарственным покрытием при тяжелом атеросклерозе артерий сердца (ствол ЛКА и/или 3-сосудистое поражение), представили данные наблюдения в  течение года, в том числе, в подгруппе пациентов с СД (n=452). У последних частота наступления конечной точки (смерть, ИМ, инсульт) не отличалась в группах АКШ и ЧКВ (10,3% и 10,1% соответственно, p=0,96). В то же время, необходимость в повторной реваскуляризации в группе АКШ была достоверно меньше, чем в группе ЧКВ (6,4% и 20,3% соответственно, p<0,001). Однако преимущества АКШ в отдаленные сроки были очевидны только для подгруппы пациентов с очень «сложными» поражениями коронарного русла [20].

Исследование SYNTAX показало важность комплексной оценки степени поражения коронарного русла для выработки оптимальной стратегии лечения больных ИБС, в том числе с учетом предпочтения пациента в выборе метода реваскуляризации.

Исследование Coronary Artery Revascularisation in Diabetes (CARdia) включало пациентов с СД и многососудистым поражением (n=510) и сравнивало результаты стентирования коронарных артерий и АКШ. Опубликованные результаты наблюдения в течение года показали отсутствие различий в частоте первичной комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, инсульт) в группах АКШ (10,5%) и ЧКВ (13,0%, p=0,39) и частоты смертельных исходов от всех причин (р=NS). В то же время, частота повторных реваскуляризаций после ЧКВ была достоверно выше, чем после АКШ. Анализ результатов лечения у пациентов, которым имплантировались стенты с лекарственным покрытием, продемонстрировал недостоверную разницу в частоте возникновения неблагоприятных событий: смерть, ИМ, инсульт после АКШ и ЧКВ (p=0,82) [21].

Таким образом, в настоящее время АКШ не обладает однозначным преимуществом перед эндоваскулярным лечением ИБС с имплантацией стентов с лекарственным покрытием в популяции пациентов с СД.

Развитие атеросклероза носит системный характер. Кроме атеросклероза коронарных артерий, больные СД страдают атеросклеротическим поражением периферических артерий. У пациентов с критической ишемией нижних конечностей в связи с возможностью инвалидизации хирургическая реваскуляризация артерий ног проводится в максимально короткие сроки. А между тем, данная категория пациентов лидирует по риску внезапной смерти, так как обладает высокой вероятностью наличия гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий при отсутствии стенокардии. Эти больные требуют предварительной оценки сердечно-сосудистой системы, в том числе с использованием эндоваскулярных методов.

В отделении интервенционной кардиологии ФГУ ЭНЦ в рамках разработки «Алгоритма действий в предоперационном периоде у пациентов с СД и периферическим атеросклерозом перед несердечной операцией» обследовано 49 пациентов с СД 2 типа (СД2), госпитализированных в ФГУ ЭНЦ в связи с критичес­кой ишемией нижней конечности (22 мужчины и 27 женщин, средний возраст 62,6±5 лет) и подписавших информированное согласие на проведение коронароангиографии. Из них 33 пациента (67,3%) имели язвенные дефекты стоп. Однососудистое поражение коронарных артерий выявлено у 4 (14,2%) человек, двухсосудистое – у 9 (32,1%), трехсосудистое – у 17 (60,7%), в том числе у 15 (53,5%) – поражение ствола левой коронарной артерии (ЛКА). У всех пациентов с «немой» ишемией миокарда выявлен субтотальный стеноз крупной коронарной артерии и/или гемодинамически значимое (более 70%) поражение ствола ЛКА. Только 1 (3,5%) пациент не имел гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий (рис. 1).

Антитромботическая терапия после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у больных СД и ИБС

Основные факторы, ограничивающие успешность коронарной ангиопластики, связаны с вероятностью возникновения неблагоприятных событий в разные сроки после ЧКВ. Внедрение имплантации стентов с лекарственным покрытием позволило снизить риск рестенозов при СД на 80% в течение года после интервенционного вмешательства в сравнении с металлическими стентами, однако эта проблема полностью не решена. СД остается не только одним из наиболее важных факторов риска повторного стенозирования после имплантации стента с соотношением рисков от 1,9 до 2,5 [22, 23], но и продолжает лидировать по частоте возникновения неблагоприятных событий в разные сроки после ЧКВ, самым серьезным из которых является развитие коронарного тромбоза.

Возникновение неблагоприятных событий после эндовас­кулярных вмешательств (ИМ в зоне кровоснабжения стентированной артерии, любая необъяснимая смерть в течение 30 дней после ЧКВ или необходимость в проведении экстренного АКШ) в подавляющем большинстве наблюдений связано с острым или подострым тромбозом или эмболией атеросклеротической бляшкой. C внедрением новых классов антитромботических препаратов – антагонистов аденозиновых рецепторов, блокаторов гликопротеина IIb-IIIa и фосфоди­эстеразы III появилась надежда, что вероятность тромбообразования после ЧКВ будет минимизирована как в ближайшем, так и в отдаленном периоде.

В совместных Рекомендациях Американского общества кардиологов, Американской ассоциации сердца и Общества по сердечно-сосудистым вмешательствам и ангиографии [6, 24] по проведению антитромботической терапии при ОКС и плановых ЧКВ подчеркнуты важность и приверженность как врача, так и пациента к правильному приему клопидогреля после ЧКВ:

• до или во время проведения чрескожного вмешательства должна быть применена нагрузочная доза клопидогреля 600 мг;
• все больные после ЧКВ с имплантацией стента с лекарственным покрытием должны принимать клопидогрель в дозе 75  мг не менее 12 мес, если нет высокого риска кровотечения;
• больным с имплантированным стентом с лекарственным покрытием, возможно, полезно продолжение приема клопидогреля более 1 года;
• перед имплантацией стента кардиолог должен объяснить пациенту необходимость длительной двойной антитромботической терапии и убедиться в приверженности пациента к лечению;
• у больных, которым планируется проведение ЧКВ, но в силу каких-либо причин прием двойной антитромботической терапии может быть прерван в течение последующих 12 мес после вмешательства, необходимо рассмотреть другие варианты лечения: имплантация металлического стента или проведение АКШ.

В Рекомендациях по реваскуляризации миокарда Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации сердечно-сосудистых хирургов с привлечением Европейской ассоциации по чрескожным коронарным вмешательствам (EACTS) [6], опубликованных в 2010 г., также подчеркивается, что назначение антитромботической терапии пациентам с СД, нуждающимся в проведении ЧКВ, должно осуществляться в тех же объемах, что и у пациентов без СД. В специальном разделе Рекомендаций, посвященном больным СД, предложено:

• использовать стенты с лекарственным покрытием с целью уменьшения вероятности развития повторного стеноза и необходимости в реваскуляризации целевого стеноза (I A);
• после проведения ЧКВ у пациентов, принимающих метформин, функция почек должна быть тщательно исследована (I C);
• у пациентов с почечной недостаточностью метформин должен быть отменен за 48 ч до эндоваскулярного вмешательства (II C).

В отделении интервенционной кардиологии ФГУ ЭНЦ начаты исследования, которые позволят построить стратегию фармакологической оптимизации эндоваскулярного лечения у пациентов с СД. Получены первые результаты, свидетельствующие о том, что вероятность развития рестеноза зависит от уровня адипонектина как у пациентов с СД, так и без СД (рис. 2).

Проводится изучение вклада формирования неоинтимальной интимы вследствие активизации тромбоцитарного фактора роста фибробластов, инсулиноподобного фактора роста, медиаторов воспаления (фактор некроза опухолей, интерлейкин-6 и -10, трансформирующий фактор роста Р (ТФР-Р) растворимых сосудисто-клеточных молекул адгезии, а также индивидуальной резистентности к клопидогрелю и особенностей сахароснижающей терапии на результативность интервенционного вмешательства.

Заключение

Очевидно, что эндоваскулярные методы диагностики и лечения ИБС, показывающие блестящие результаты, продолжат развиваться. Уже сегодня невозможно представить лечение больных с СД без использования инновационных технологий и применения ЧКВ на коронарных артериях, позволяющих малоинвазивным способом обеспечить реваскуляризацию мио­карда. Коронарная ангиопластика представляется особенно эффективной в сочетании с современными возможностями оптимальной медикаментозной терапии.