Влияние интенсивного контроля гликемии на развитие и прогрессирование диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа (по данным исследования ADVANCE)

Во многих крупных клинических исследованиях была выявлена линейная прогрессивная зависимость между высоким уровнем гликемии и риском сосудистых осложнений и смертности [1–5]. В известном Британском проспективном исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) на 1% было ассоциировано со снижением риска инфаркта миокарда на 14%, риска микрососудистых осложнений на 37%, смертности на 14%  [4]. Полученные данные нашли свое подтверждение в ряде крупных исследований, таких как DCCT (Diabetes Control Complications Trial), в котором было выявлено снижение риска ретинопатии, нефропатии в среднем на 50% [6], Steno-2 (Effect of Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes), где было показано, что совместное интенсивное воздействие на гликемию, в основе которого было применение гликлазида МВ (монотерапия или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами), артериальное давление, дислипидемию и тромботический статус привели к снижению риска макро- и микрососудистых осложнений на 53% и 60% соответственно [7].

Основной целью рандомизированного контролируемого исследования ADVANCE было изучение раздельного и совместного влияния интенсивной гипотензивной и интенсивной сахароснижающей терапии на риск развития и прогрессирования макро- и микрососудистых осложнений при СД2. 

В исследование были включены 11 140 пациентов в возрасте от 55 лет и старше, с наличием одного или более факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 1). 

В исследовании участвовало 215 центров в 20 странах мира. Все пациенты в течение 6 недель вводного периода получали фиксированную комбинацию периндоприла и индапамида (нолипрел) в дозе 2 мг/0,625 мг. Далее, после рандомизации, пациенты к обычной антигипертензивной терапии получали либо периндоприл и индапамид (нолипрел) в дозе 4 мг/1,25 мг, либо плацебо. За период наблюдения выявлено значимое снижение систолического артериального давления АД в группе периндоприл/индапамид по сравнению с плацебо: 134,7 мм рт. ст. к 140,3 мм рт. ст. (95% ДИ 5,2–6,0), р<0,001; диастолического АД 74,8 мм рт. ст. по сравнению с 77,0 мм рт. ст. (95% ДИ 2,0–2,4), р<0,001 [8].

В группе интенсивного контроля гликемии, целью которого было достижение уровня HbA1c≤6,5%, использовалась сахароснижающая терапия Диабетоном МВ (гликлазид модифицированного высвобождения), с титрацией препарата до максимальной дозы (90%), также для достижения целевого уровня гликемии использовались другие сахароснижающие препараты, такие как метформин (74%), препараты из группы сульфонилмочевины (2%), тиазолидиндионы (17%), акарбоза (19%), глиниды (1%), инсулин продленного действия, либо при необходимости инсулинотерапия в режиме многократных инъекций (40%). 

В группе стандартного контроля гликемии пациенты получали терапию согласно стандартам страны-участницы. Гликлазид МВ принимали только 2% пациентов, другие препараты из группы сульфонилмочевины – 57%, метформин – 67%, тиазолидиндионы – 11%, акарбозу – 13%, глиниды – 3%, инсулин продленного действия либо при необходимости инсулинотерапию в режиме многократных инъекций – 24% [9, 10, 11]. 

К концу исследования в группе интенсивного контроля средний уровень HbA1c составил 6,5%, в то время как в группе стандартного лечения практически не изменился – 7,3% (в начале исследования средний уровень HbA1c 7,5%) [8]. Было установлено, что частота тяжелых гипогликемий в группах интенсивной терапии по сравнению со стандартным контролем гликемии составила 2,7% к 1,5%. Это существенно ниже, чем в таких исследованиях, как ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) – 16,2% к 5,1% и VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) – 21,2% к 9,9%. Кроме того, частота тяжелых гипогликемий в исследовании UKPDS также была на 75% выше, чем в исследовании ADVANCE [12, 13, 14].

В исследовании оценивались частота развития макрососудистых (сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, фатальный или нефатальный инсульт) и микрососудистых осложнений (новые случаи развития или ухудшение существующей нефро- и ретинопатии), как в комплексе, так и по отдельности.

Во всех 4 группах исходно у 32% пациентов в анамнезе были макрососудистые осложнения, у 10% – микрососудистые осложнения (табл. 1).

В таблице 2 показано отношение риска развития диабетической нефропатии в группах с комбинацией интенсивного контроля гликемии посредством Диабетона МВ и активного контроля АД, посредством сочетания периндоприла с индапамидом, для любого из активных компонентов лечения по сравнению с плацебо и стандартным контролем гликемии. За период наблюдения не было выявлено никакой взаимосвязи между эффектом активного контроля АД и интенсивного контроля гликемии на все исследуемые конечные точки (р>0,1); таким образом подтверждено, что эффекты обоих активных компонентов лечения были независимы.

По данным исследования отмечалось значимое снижение относительного риска развития основных макро- и микрососудистых событий в группе с комбинацией интенсивного контроля гликемии и активного контроля АД в сравнении с группой стандартного контроля гликемии и плацебо на 15%. Комбинация интенсивного контроля гликемии и активного контроля АД также ассоциировалась со снижением риска развития микро­со­су­дис­тых осложнений на 19% (3–32%, р=0,02), но значимых различий в частоте развития макрососудистых осложнений выявлено не было (8% [10–23%], p=0,35). 

За период наблюдения развитие всех почечных событий было зарегистрировано у 2683 пациентов: у 590 (21,2%) в группе с комбинацией интенсивного контроля гликемии и активного контроля АД и у 777 (27,9%) в группе стандартного контроля гликемии и плацебо. Таким образом, в группе с комбинацией интенсивного контроля гликемии и активного контроля АД отмечается снижение на 28% относительного риска развития всех почечных событий (95% ДИ 19–35%, р<0,0001), которые включают снижение относительного риска появления новых случаев или прогрессирование уже сущест­ву­ю­щей диабетической нефропатии на 33% (95% ДИ 12–50%, р<0,005), новых случаев макроальбуминурии на 54% (95% ДИ 35–68%, р<0,0001) и новых случаев микроальбуминурии на 25% (95% ДИ 16–33%, р<0,001) [15].

В группе интенсивного контроля гликемии и плацебо было выявлено значимое снижение всех почечных событий по сравнению с группой стандартного контроля, включая новые случаи или ухудшение уже существующей диабетической нефропатии (относительный риск 0,79 (95% ДИ 0,66–0,93), р=0,006) и новые случаи микроальбуминурии (относительный риск 0,91 (95% ДИ 0,85–0,98), р=0,02). Частота новых случаев макроальбуминурии в группе интенсивного контроля также значимо снизилась по сравнению с группой стандартного контроля 2,9% к 4,1% (относительный риск 0,70 (95% ДИ 0,57–0,85), р<0,001). Значимых отличий в частоте удвоения сывороточного креатинина между 2 группами выявлено не было: 1,2% по сравнению с 1,1% в группе стандартного контроля (относительный риск 1,15 (95% ДИ 0,82–1,63), р=0,42) (рис. 2). Однако отмечалась тенденция к снижению необходимости проведения заместительной почечной терапии и смерти в результате почечного заболевания 0,4% по сравнению с 0,6% в группе стандартного контроля (относительный риск 0,64 (95% ДИ 0,38–1,08), р=0,09) [9]. 

Общая смертность в группе с интенсивным контролем гликемии снизилась на 14%, сердечно-сосудистая смертность на 18%, частота коронарных событий на 14%.

В исследовании был выявлен уровень HbA1c, ассоциированный со сниженным риском развития макро-, микрососудистых событий и смерти. Для макрососудистых осложнений и смерти таким уровнем оказался HbA1c ниже 7,0%, а для микрососудистых осложнений – ниже 6,5%. Превышение «порогового» значения HbA1c на 1% ассоциировано с повышением риска развития макрососудистых событий на 38%, микрососудистых событий на 40%, а риска смерти на 38% (р<0,0001) [16]. 

В заключение необходимо подчеркнуть, что в данном исследовании было выявлено снижение относительного риска развития всех почечных событий как в группе интенсивного контроля гликемии (посредством Диабетона МВ), так и в группе активного контроля АД (посредством комбинации периндоприла и индапамида). Особенно значимые результаты были получены в группе с сочетанным воздействием интенсивного контроля гликемии и АД, что стало возможно благодаря достижению целевого уровня гликемии и снижению уровня АД. На основании полученных данных для препарата Диабетон МВ были добавлены такие новые показания к применению, как профилактика микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых (инфаркт миокарда, инсульт) осложнений у пациентов с СД2 путем интенсивного гликемического контроля [17]. В настоящий момент продолжается наблюдение за пациентами, участвовавшими в исследовании ADVANCE (ADVANCE-ON), что, возможно, позволит выявить дополнительное снижение риска развития макро- и микрососудистых осложнений.