Функциональная активность ?-клетоки периферическая инсулинорезистентность у пациентов с различными вариантами дебюта сахарного диабета

В настоящее время инсулинорезистентность (ИР) определяется как нарушение биологического ответа на экзогенный или эндогенный инсулин. Для количественной оценки действия инсулина применяются гиперинсулинемический эугликемический клэмп и структурные математические модели [1–3].

Традиционно считается, что два основных дефекта: ИР и нарушение функции β-клеток, характерны для сахарного диабета 2 типа (СД2), в то время как сахарный диабет 1 типа (СД1) характеризуется аутоиммунной деструкцией β-клеток и снижением секреции инсулина до его абсолютного дефицита [4, 5]. Однако в последние годы у больных СД1 некоторые авторы отметили наличие ухудшения тканевой чувствительности к инсулину [6]. В ряде исследований указывается на наличие ИР у пациентов с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (latent autoimmune diabetes in adults – LADA). При этом данные одних исследований свидетельствуют о том, что при LADA она выше, чем при впервые выявленном СД1, но меньше, чем при СД2 [7, 8]. В других работах разницы в показателях ИР у пациентов с LADA и СД2 не выявлено [9]. Таким образом, сравнение наличия и выраженности ИР у пациентов с различными типами и вариантами течения СД до сих пор остается спорным.

Цель данной работы

– изучение показателей функциональной активности β-клеток и периферической ИР у пациентов с различными вариантами дебюта СД.

Материалы и методы

В исследование были включены 166 человек, которые были разделены на 4 основные (112 человек) и 1 контрольную группы (54 человека). Все участники исследования подписали форму информированного согласия. Основные группы составили пациенты с различными вариантами течения СД, а также лица группы риска развития СД1: 1-я группа – 28 пациентов с СД1; 2-я группа – 23 пациента с LADA; 3-я группа – 31 пациент с СД2; 4-я группа – 30 человек группы риска развития СД1. 

Диагноз СД устанавливался на основании клинической картины и данных лабораторного обследования в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization, 1999). СД1 диагностировался при наличии яркой клинической картины (полидипсия, полиурия, значительная потеря массы тела), кетонурии, значений С-пептида ниже порогового уровня. Диагноз LADA, согласно критериям P. Zimmet, ставился пациентам с дебютом заболевания в возрасте старше 30 лет, постепенным началом, положительными аутоантителами к аутоантигенам β-клетки и/или инсулину, отсутствием кетонурии, нормальными значениями базальной концентрации С-пептида в сыворотке крови. 

Группу риска составили лица с положительными результатами повторного определения аутоантител, ассоциированных с развитием СД1 (GADA, IA-2A, ICA, IAA) (случайная выборка). Возраст пациентов составил 28,5 лет [21,5; 35,5], ИМТ – 26,0 кг/м2 [22,8; 30,2], HbA1c – 5,6% [5,4; 5,7].

Контрольную группу составили 54 практически здоровых пациента в возрасте 34 лет [24; 53], ИМТ составил 21,3 кг/м2 [18,9; 30,7], HbA1c – 5,4% [4,8; 5,5].

Критериями включения в контрольную группу были: отсутствие нарушений углеводного обмена и отрицательные аутоантитела к антигенам β-клетки (GADA, IA-2A, ICA, IAA).

Содержание уровня HbA1c определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) на аппарате D-10 («Bio-Rad», Франция) по стандартной методике производителя.

Определение концентрации С-пептида и инсулина (ИРИ) в крови проводили иммунохемолюминесцентным методом на аппарате «Elecsys 2010» («Roche», Германия). Для оценки функциональной возможности β-клеток определение базальной секреции происходило путем измерения концентрации С-пептида после длительного голодания (в течение 10 часов). Определяли концентрацию глюкозы в плазме крови натощак (ГПН).

HOMA (homeostasis model assessment) – эмпирическая, математически обработанная модель, предназначенная для характеристики общей функциональной активности β-клеток и ИР на основании только базальных показателей ГПН и инсулина, что доступно для выполнения и широко используется в исследованиях. Для характеристики общей функциональной активности β-клеток использовался относительный показатель – HOMA-F-индекс. Условно в норме функция β-клеток составляет 100%. 

Общая функциональная активность β-клеток = 20 х ИРИ (мкЕд/мл) / (ГПН (ммоль/л) – 3,5). 

HOMA-IR-индекс – относительный параметр, характеризующий общую периферическую ИР. По HOMA‑модели условно ИР у здорового человека соответствует 1 баллу.

Индекс ИР = [ИРИ 0 (мкЕд/мл) х ГПН (ммоль/л)] / 22,5. 

По данным D.R. Matthews (автора HOMA-модели), в группе здоровых обследованных с нормальной толерантностью к глюкозе и с нормальной массой тела индекс HOMA-IR составил 1,21–1,45 баллов [10]. По данным литературы, у больных СД2 значение HOMA-IR увеличивалось до 6 и даже до 12 баллов [11].

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Сравнение групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна-Уитни. Анализ связи (корреляции) двух количест­венных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Клинико-лабораторная характеристика пациентов с СД, включенных в исследование, на момент дебюта заболевания представлена в таблице 1. 

В настоящей работе у пациентов с впервые выявленным СД1, LADA и СД2 до назначения терапии была взята кровь для определения концентрации глюкозы, инсулина и С-пептида, после чего был произведен расчет функции β-клеток и ИР периферических тканей с использованием HOMA-модели (табл. 2).

В группе больных LADA средние показатели концентрации инсулина и С-пептида были достоверно ниже, чем у больных СД2: 9,8 мкЕд/мл и 17,9 мкЕд/мл; 1,8 нг/мл и 3,1 нг/мл (p <0,001), но выше, чем у больных СД1: 2,7 мкЕд/мл; 0,7 нг/мл [0,5;1,2] (p <0,001). Корреляции между уровнем С-пептида и титром антител выявлено не было.

При оценке функции β-клеток и ИР периферических тканей с использованием HOMA-модели также были получены достоверные различия между группами. Показатели функции β-клеток и ИР при LADA были достоверно ниже, чем при СД2 (р <0,05).

Заключение

Таким образом, дебют LADA происходит как на фоне сниженной функциональной активности β-клеток (HOMA-F – 39,2%, в контрольной группе – 96%), так и на фоне ИР (HOMA-IR – 3,7, в контрольной группе – 1,6). При этом начало СД2 по сравнению с LADA характеризуется как большим показателем функциональной активности β-клеток (HOMA-F – 63,9%), так и большим показателем периферической ИР (HOMA-IR – 7,2). Вероятно, ИР является фактором риска при иммуноопосредованной деструкции β-клеток. Высокие потребности в инсулине у инсулинрезистентных пациентов приводят их к манифестации заболевания при меньшем повреждении β-клеток (у худых, с хорошей чувствительностью к инсулину требуются более серьезные повреждения β-клеток для развития клинической симптоматики диабета).

В настоящее время не существует специальных алгоритмов по лечению LADA. Однако многими исследователями не рекомендуются препараты сульфонилмочевины, так как, стимулируя секрецию инсулина в условиях аутоиммунного процесса, эти препараты способствуют ее быстрому истощению. Хотя метформин обычно используется как препарат первой линии в лечении пациентов с СД2, в экспериментальных моделях аутоиммунного диабета не было показано, что он воздействует на патогенетический процесс, ведущий к деструкции β-клеток. Большинство исследователей склоняются к целесообразности раннего назначения инсулинотерапии пациентам с LADA [12, 13]. Полученные нами данные о сниженной функциональной активности β-клеток в дебюте LADA свидетельствуют в пользу данной точки зрения.

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов, связанных с рукописью.