Эффективность и безопасность двухфазного инсулина Аспарт 30 по данным лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа в Российской Федерации: результаты многоцентрового наблюдательного исследования

Введение

Инсулинотерапия является переходным моментом в лечении СД 2, так как большинство пациентов со временем нуждаются в введении экзогенного инсулина вследствие прогрессирующей недостаточности функ­ции β-клеток [1]. Существует множество схем начала применения инсулина у больных СД 2, в том числе прандиальное назначение инсулина, назначение базального инсулина, готовых смесей инсулина или базис-болюсной терапии. Многим пациентам назначают двухфазный инсулин, так как он не требует частого введения, и в то же время обладает свойствами базального и прандиального инсулина, тем самым контролируя как уровень гликемии натощак, так и после приема пищи.

Двухфазный инсулин аспарт 30 (ДиАсп 30, торговое название НовоМикс® 30) – это двухфазный аналог инсулина, состоящий из 30% растворимого быстродейст­вующего инсулина аспарт и 70% протамин кристаллизованного инсулина аспарт. Растворимая часть ДиАсп 30 абсорбируется быстрее, достигает большей концентрации в плазме и обеспечивает сахароснижающий эффект быстрее, чем растворимая часть готовой смеси человеческого генно-инженерного инсулина (ДЧИ 30/70) [3, 4]. Протаминированная часть инсулина аспарт в составе ДиАсп 30 обеспечивает базальный инсулиновый фон благодаря более длительной абсорбции.

Исследование PRESENT (Physicians’ Routine Evaluation of Safety &amdiv; Efficacy of NovoMix® 30 Theradivy) является на сегодняшний день одним из крупнейших наблюдательных испытаний в области лечения СД 2 типа. В нем принимали участие 34 500 пациентов из 15 стран мира (Китай, Индия, Ирак, Иордания, Кувейт, Ливан, Катар, Румыния, Россия, Саудовская Аравия, Южная Африка, Шри Ланка, Турция и Объединенные Арабские Эмираты). Целью исследования было определить эффективность, безопасность и удовлетворенность терапией ДиАсп 30 в повседневной клинической практике. Результаты наблюдения за участвовавшей в программе группой пациентов из 23 городов России представлены ниже.

Объект и методы исследования

Программа представляла собой 6-месячное, проспективное; открытое; неконтролируемое многоцентровое наблюдательное исследование, целью которого было определить эффективность, безопасность и удовлетворенность терапией инсулином ДиАсп 30 у пациентов с СД 2 с неудовлетворительным контролем уровня гликемии на фоне предшествующей терапии. Пациентам, принимавшим участие в данном исследовании, был назначен ДиАсп 30 в качестве монотерапии или в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП). Доза препарата определялась лечащим врачом.

От участвовавших врачей требовалось документировать в индивидуальных регистрационных картах пациентов данные из истории болезни, лекарственные назначения, уровень глюкозы крови, неблагоприятные явления и эпизоды гипогликемии для каждого пациента в отдельности. Карты включали в себя вопросы по удовлетворенности пациентами и врачами инсулином ДиАсп 30, а также просьбу обозначить причины для начала и прекращения терапии ДиАсп 30. О серьезных неблагоприятных явлениях необходимо было докладывать на отдельных бланках, которые отсылались в международный отдел без­опасности препаратов производителя в течение 24 ч.

Данные собирались в начале исследования, через 3 и 6 месяцев лечения. Кроме сбора информации никаких дополнительных мероприятий, связанных с исследованием, не проводилось.

Статистический анализ

Все включенные в исследование пациенты, при наличии исходных показателей, были включены в анализ без­опасности препарата, который использовался для изучения эффективности, безопасности и удовлетворенности лечением. Описательные статистические величины (среднее и стандартное отклонение [СО]) использовались для оценки исходных характеристик пациентов, лечения диабета и безопасности препарата. Динамика показателей гликированного гемоглобина А1с (HbA1c), глюкозы плазмы натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) по сравнению с началом исследования, оценивалась с помощью парного Т-теста. Тест МакНемара использовался для анализа соотношения пациентов, достигших целевого значения HbA1c ≤ 6,5%, по сравнению с исходным. Весь статистический анализ проводился с использованием программы SAS® 9.1.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, США).

Результаты

Исходные данные

Из 2256 изначально отобранных пациентов в блок анализа безопасности препарата были включены 2150, а их исходные данные отражены в таблице 1. По информации, предоставленной лечащими врачами, наиболее частыми причинами начала лечения или перевода на терапию ДиАсп 30 стали: (i) просьба пациентов, связанная с ожидаемым улучшением контроля гликемии (89,6%); (ii) необходимость снижения уровня гликемии натощак (86,1%); (iii) необходимость снижения уровня постпрандиальной гликемии (83,6%).

Значения отражают среднее ± с.о., если не указано иного. Для рас: Б – белая; А – Азия/Острова Тихого океана; Д – другая. ПССП – пероральные сахароснижающие препараты.

Гликемический контроль и доза инсулина

Лечение инсулином ДиАсп 30 позволило существенно снизить начальные показатели HbA1c на 1,43±1,73% через 3 мес (р<0,001) и на 1,56±1,78% через 6 мес (р<0,001) (рис. 1).

В то же время число пациентов, достигших значения HbA1c ≤ 6,5%, увеличилось от 4,5% в начале исследования до 12,4% через 3 мес и 17,3% через 6 мес (р<0,001 для обоих периодов). Терапия ДиАсп 30 также привела к снижению уровня ГПН на 2,80±2,99 ммоль/л через 3 мес (р<0,001) и на 3,47±3,00 ммоль/л через 6 мес (р<0,001), а также показателя ППГ на 3,71±3,57 ммоль/л через 3 мес (р<0,001) и на 4,53±3,68 ммоль/л через 6 мес (р<0,001).

Средняя суточная доза ДиАсп 30 составила 0,39 Ед/кг в начале исследования, 0,47 Ед/кг и 0,49 Ед/кг через 3 и 6 мес соответственно. Большинство больных получали ДиАсп 30 дважды в день, перед завтраком и ужином (82,9, 81,1 и 77,0% в начале исследования, через 3 и 6 мес соответственно). Исходно 9,0% больных начинали инсулинотерапию, или переводились на ДиАсп 30 в режиме 3-кратного введения (завтрак, обед, ужин), и число таких пациентов возросло до 15,5% и 19,4% через 3 и 6 мес соответственно.

Гипогликемия и нежелательные явления

Число пациентов, сообщавших об эпизодах гипогликемий, снизилось с 43,6% в начале исследования, до 30,0% через 3 месяца и 24,8% через 6 мес (табл. 2).

Большинство гипогликемических эпизодов, наблюдавшихся в ходе лечения, были легкими, и только 0,1% (2 из 1957) эпизодов через 3 мес терапии и 0,1% (2 из 1534) через 6 мес были тяжелыми эпизодами гипогликемии. К тому же, основная часть случаев гипогликемий отмечалась днем, и только 23,7% (463 из 1957) эпизодов через 3 мес и 18,8% (288 из 1534) через 6 мес были ночными эпизодами. В целом терапия инсулином ДиАсп 30 сопровождалась снижением числа гипогликемических эпизодов от 15,259 на пациента в год в начале исследования до 3,423 эпизодов на пациента в год в конце периода наблюдения. Существенно, что количество тяжелых эпизодов гипогликемий на фоне лечения инсулином ДиАсп 30, снизилось с 0,418 эпизодов на пациента в год в начале исследования, до 0,006 эпизодов на пациента в год к концу периода наблюдения.

Число неблагоприятных явлений через 3 и 6 мес оставалось низким (по 0,1%). Ни одно из них не было серьезным. В частности, через 3 мес у двух пациентов наблюдались несерьезные неблагоприятные явления: один случай интерпретировался как «симптомы локальной гиперчувствительности», другой как «отеки». Через 6 мес также два пациента перенесли побочные реакции, однако природа этих реакций не была описана лечащими врачами.

19 (0,9%) и 36 (1,7%) пациентов прервали терапию ДиАсп 30 к концу 3 и 6 мес соответственно. Исследователи пытались узнать, было ли прекращение терапии связано с одной или более следующих причин: (i) гипогликемии, (ii) побочные реакции, (iii) неудовлетворенность качеством суточного контроля гликемии, (iv) доступность лечения, (v) стоимость лечения и/или (vi) другие причины. «Другие причины» являлись наиболее частыми причинами прекращения лечения, их назвали 52,6% и 72,2% пациента, закончивших лечение к 3 и 6 мес соответственно. Второй часто называемой причиной прекращения лечения была «неудовлетворенность качеством суточного контроля гликемии», наблюдаемой у 36,8% и 25,0% больных через 3 и 6 мес соответственно. Только два пациента (10,5%) прекратили лечение к концу 3 месяцев из-за побочных реакций и два пациента (10,5%) прекратили лечение через 3 мес вследствие отсутствия препарата. Те пациенты, которые прекратили лечение препаратом по «другим причинам», не сообщили конкретных на то причин.

Удовлетворенность лечением

Удовлетворенность пациентов лечением ДиАсп 30 оценивалась их лечащими врачами путем невалидированного анкетирования (табл. 3). Большинство пациентов через 3 и 6 мес исследования (90%) оценивали терапию ДиАсп 30 по сравнению с предыдущим лечением как «очень довольны» или «довольны» (рис. 2). Лечащие врачи также были опрошены об их удовлетворенности лечением пациентов препаратом ДиАсп 30 по сравнению с предыдущей терапией, и большинство врачей (~90%) ответили, что они «очень довольны» или «довольны».

Обсуждение

Эффективность и безопасность [5–13], а также рентабельность [14] терапии ДиАсп 30 установлена в ряде контролируемых исследований. Появляются все новые данные об использовании ДиАсп 30 в повседневной клинической практике [15, 16], и наше исследование, изучавшее применение ДиАсп 30 у больных СД 2 в клиниках России, вносит свой вклад в накопление опыта применения этого препарата.

В нашем исследовании применение ДиАсп 30 привело к существенному улучшению контроля гликемии (по оценке показателей HbA1c, ГПН и ППГ ) и дало возможность большему числу пациентов достичь целевого значения HbA1c (≤6,5% по определению Европейского Общества по изучению диабета) [7]. Указанный факт может быть обусловлен тем, что терапия ДиАсп 30 обеспечивает как снижение постпрандиальной гликемии, так и поддержание уровня базального инсулина [13], что суммарно приводит к лучшему контролю гликемии, оцененному по уровню гликированного гемоглобина. В нашем исследовании Рос­сийским пациентам с СД 2 удалось посредством терапии ДиАсп 30 и под контролем специалистов снизить уровень HbA1c приблизительно на 1,6% за 6 мес лечения, и эти результаты обнадеживают. Имеется большое число данных, доказывающих преимущества строгого контроля гликемии у больных диабетом. К примеру, данные UKPDS (United Kingdom Prosdivective Diabetes Study), показали, что снижение уровня HbA1c на 1% ведет к уменьшению риска микрососудистых осложнений на 37% и на 21% риска смерти от сахарного диабета [18]. Схожие данные получены в исследовании когорты Norfolk в Европейском проспективном исследовании рака и питания, где было показано, что увеличение уровня HbA1c на 1% приводит к увеличению риска смерти среди мужчин на 28% вне зависимости от возраста, артериального давления, концентрации холестерина в плазме, индекса массы тела и количества выкуриваемых сигарет [19].

До проведения нашего исследования в литературе были опубликованы результаты еще двух исследований, связанных с использованием ДиАсп 30 в повседневной врачебной практике (Joshi и соавт.15 и Sridhar и соавт. [16]). Мы соглашаемся с результатами этих испытаний в том, что терапия ДиАсп 30 приводит к улучшению показателей HbA1c, ГПН и ППГ после 12 нед лечения. Наше исследование показало также, что улучшение этих показателей поддерживается и после 24 нед лечения.

В результатах исследований Joshi и соавт. [15] Sridhar и соавт. [16] не говорится о случаях тяжелой гипогликемии, что согласуется с данными нашего испытания, так как число пациентов, перенесших за это время эпизоды тяжелой гипогликемии, было низким (0,1% как через 3, так и через 6 мес). Аналогично нежелательные явления не наблюдались в исследованиях Joshi и соавт. [15] и Sridhar и соавт. [16], и в нашем испытании процент пациентов с побочными явлениями оставался низким (по 0,1% через 3 и 6 мес). Наконец, лишь немногие пациенты прервали лечение ДиАсп 30, и этот отказ не был связан с побочными действиями препарата.

Наше исследование также ставило перед собой задачу оценить удовлетворенность пациентов и врачей лечением ДиАсп 30 с помощью анкеты, заполняемой врачом. Результаты говорят о том, что большинство больных и врачей довольны лечением ДиАсп 30 по сравнению с предыдущей терапией. Этот факт радует, так как совместная удовлетворенность лечением способствует лучшему взаимопониманию между врачом и пациентом, а следовательно, улучшению контроля гликемии.

Учитывая наблюдательный характер данного исследования, нельзя исключить определенные ограничения, накладываемые на его результаты. Тем не менее, это исследование предоставило множество информации в поддержку положительной роли применения ДиАсп 30 в лечении пациентов с СД 2 в повседневной клинической практике. Результаты, полученные в большой группе больных из России, свидетельствуют об улучшении гликемического контроля и о хорошей переносимости инсулина ДиАсп 30 пациентами. К тому же удовлетворенность лечением была очень высокой.

Благодарность

Данное исследование проводилось в Москве, Санкт-Петербурге, Пскове, Ленинградской области, Республике Коми, Архангельске, Вологде, Саратове, Пензе, Самаре, Белгороде, Воронеже, Уфе, Нижнем Новгороде, Казани, Ижевске, Новосибирске, Омске, Красноярске, Томске, Челябинске, Калининграде и Липецке. Авторы хотели бы поблагодарить всех врачей, принимавших участие в исследовании, а также Teng Lot Yin, MSc за ее помощь в статистическом анализе и Roy Chan, BSc, MA за помощь в подготовке этой статьи.

Исследование спонсировалось компанией Novo Nordisk.