Заместительная гормональная терапия и течение дистальной диабетической полинейропатии у женщин в постменопаузе

Диабетическая полинейропатия (ДП) является одним из наиболее распространенных поздних осложнений сахарного диабета (CД) [5]. Клинические или субклинические проявления ДП встречаются у всех больных СД со стажем заболевания более 10 лет [8]. В 65–75% случаев поражение периферической нервной системы лежит в основе развития синдрома диабетической стопы – основной причины ампутаций нижних конечностей и ранней инвалидизации больных СД [13, 18]. Только в России ежегодно выполняется 12 000 ампутаций нижних конечностей [5].

Несомненный интерес для лечения ДП представляет использование препаратов половых стероидов. Известно, что эстрогены способствуют процессам репарации при лечении трофических язв у больных СД, а также оказывают антиатерогенное действие, улучшают микроциркуляторный кровоток и нормализуют функцию эндотелия у женщин с СД в период пери- и постменопаузы [12, 15].

В настоящем исследовании оценивали влияние препаратов эстрогенов в сочетании с прогестагенами на течение ДП у женщин в постменопаузе.

Объект и методы исследования

Обследовали 51 женщину с СД 1 и 2 типа (24 и 27 человек соответственно) в постменопаузе (средний возраст 51,4±0,6 лет) c длительностью СД от 4 до 34 лет. Все пациентки страдали ДП, диагностированной на основании жалоб больных, результатов клинико-неврологического обследования и электронейромиографического исследования (ЭНМГ).

У всех пациенток исходно имелись нейровегетативные и психоэмоциональные проявления патологического климактерия, с целью устранения которых больные получали ежедневно пероральную заместительную терапию эстрадиолом валератом (2 мг) в сочетании с аналогом прогестерона – диеногестом (2 мг) на протяжении 12 мес. Все исследования проводились до и после лечения. Контрольную группу составили 15 практически здоровых женщин аналогичного возраста в постменопаузальном периоде.

Жалобы пациенток на неприятные ощущения в нижних конечностях оценивали при помощи шкалы общего симптоматического счета (TSS). Клинико-неврологическое обследование включало оценку порогов вибрационной, тактильной, болевой и температурной чувствительности, а также ахилловых и коленных рефлексов с применением шкалы нейропатического дисфункционального счета (NDS).

ЭНМГ чувствительных и двигательных нервных волокон нижних и верхних конечностей выполняли на электронейромиографе «Nicolet Vicing IV» фирмы «Nicolet Biomedical».

Определение уровней ФСГ, ЛГ, эстрадиола, прогестерона, тестостерона, пролактина в сыворотке выполняли методом твердофазного иммуноферментного анализа на аппарате «Stat Fax – 2100» (USA).

Липидный спектр сыворотки исследовали ферментативным колориметрическим методом на биохимическом анализаторе «Hitachi – 902» наборами фирмы «Hoffmann La Roche».

Содержание конечных продуктов перекисного окисления липидов и растворимых антиоксидантов крови определяли на спектрофотометре «Cormay Multi» (Италия) наборами фирмы «Randox».

Статистическая обработка данных проводилась с использованием параметрических и непараметрических методов. Уровень значимости рассматривался при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

У больных СД 1 исходно индекс массы тела (ИМТ) (25,9±1,16) и ОТ/ОБ (0,72±0,03) не отличались от контрольной группы. У пациенток с СД 2 ИМТ в начале исследования составил в среднем 30,5±1,09, а соотношение ОТ/ОБ – 0,82±0,02, что было выше, чем у здоровых женщин, и свидетельствовало об абдоминальном типе ожирения [4, 10]. Уровень HbA1c на момент включения в исследование в среднем составил 8,5±0,23% и 8,0±0,29% у больных СД 1 и 2 соответственно.

Спустя 12 мес заместительной эстроген-прогестагенной терапии уровень НbА1с достоверно не отличался от исходных значений (8,7±0,18% у больных СД 1 и 8,2±0,37% у больных СД 2). Не было выявлено существенных изменений ИМТ и соотношения ОТ/ОБ после лечения, что со­гласуется с данными о минимальном влиянии терапии эстрогенами в сочетании с производными 19-норстероидов на углеводный обмен у женщин, больных СД [14].

Все больные исходно предъявляли жалобы нейровегетативного и психоэмоционального характера, относящиеся к патологическому климактерию. Ранние проявления климактерического синдрома у обследованных пациенток с СД были более выражены, чем у здоровых женщин аналогичного возраста в постменопаузе.

Спустя 12 мес лечения было отмечено значительное уменьшение либо исчезновение проявлений патологичес­кого климактерия, что сопровождалось снижением уровней гонадотропинов, а также увеличением уровня эстрадиола в сыворотке до величин, характерных для женщин репродуктивного периода. Проводимое лечение не отразилось на исходно нормальных концентрациях тестостерона и пролактина в сыворотке крови больных (см. таблицу).

В начале исследования все пациентки предъявляли жалобы на неприятные ощущения в нижних конечностях, выраженность которых по шкале TSS составила в среднем 7,9±0,76 и 7,3±0,41 баллов у больных СД 1 и 2 соответственно.

Анализ результатов клинико-неврологического обследования с применением шкалы NDS выявил умеренные сенсомоторные нарушения у большинства пациенток (в среднем 10,4±1,22 баллов у больных СД 1 и 8,9±0,76 баллов у больных СД 2).

После лечения выраженность жалоб в целом уменьшилась на 49,4% у больных СД 1 и на 46,5% у женщин, страдающих СД 2 . Анализ данных клинико-неврологического обследования подтвердил снижение выраженности сенсомоторных расстройств в среднем на 26% в группе больных СД 1 и на 20% у больных СД 2.

Результаты ЭНМГ инструментально подтвердили поражение чувствительных нервных волокон нижних и верхних конечностей у женщин, страдающих СД 1 и 2 в постменопаузе. На нижних конечностях при исследовании двигательных нервных волокон также зарегистрировано снижение скорости проведения нервного импульса (СПИ) и амплитуды М-ответов по сравнению с контрольной группой. Сочетанное снижение СПИ и амплитуды М-ответа у больных СД свидетельствует о смешанном невральном и мышечном характере повреждения [3, 11]. Вместе с тем мышечные атрофии при СД могут быть вторичными по отношению к поражению нервов [1, 9].

Заместительная эстроген-прогестагенная терапия сопровождалась значительным приростом амплитуды чувствительного нервного импульса и увеличением СПИ (см. рис. 1, 2), что указывает на процессы ремиелинизации нервных волокон [2, 7].

Наряду с улучшением показателей проведения сенсорного нервного импульса у леченых пациенток зарегистрировано увеличение амплитуды М-ответов двигательных нервных волокон, что свидетельствует об увеличении числа задействованных в нервно-мышечном проведении двигательных единиц и, следовательно, о нейротрофическом влиянии эстроген-гестагенной терапии [1, 7].

Исходные показатели липидного обмена у женщин c СД 1 не отличались от контроля. Однако у больных СД 2 в начале исследования были выявлены повышенные концентрации общего холестерина (среднее значение 7,0±0,38 ммоль/л), главным образом за счет увеличения содержания холестерина ЛПНП (5,2±0,20 ммоль/л), и тенденция к снижению холестерина ЛПВП, что свидетельствует о проатерогенных изменениях в липидном спектре [6].

Спустя 12 мес лечения у пациенток c СД 2 зарегистрировано снижение общего холестерина в сыворотке крови в среднем на 12% и уменьшение содержания холестерина ЛПНП на 20%. Сдвиги в показателях липидного обмена у больных СД 2 привели к снижению на 19% коэффициента атерогенности. Лечение не отразилось на содержании триглицеридов в сыворотке.

Известно, что у больных СД имеется дисбаланс между активностью процессов перекисного окисления и антиоксидантной защиты, что приводит к развитию окислительного стресса [6, 16]. У всех больных исходные уровни конеч­ных продуктов перекисного окисления липидов в плазме были выше, чем у здоровых женщин аналогичного возраста, а у больных СД 1 выявлено также снижение содержания общих антиоксидантов в плазме крови.

Спустя 12 мес заместительной эстроген-прогестагенной терапии наблюдалось снижение уровней продуктов перекисного окисления липидов в плазме у всех пациенток. Кроме того, у больных СД 1 зарегистрирован прирост в среднем на 18% содержания общих антиоксидантов, что указывает на антиоксидантный эффект лечения.

При сопоставлении полученных результатов выяснилось, что исходные параметры функционального состояния периферических нервных волокон у женщин с СД 1 и 2 в постменопаузе определялись, с одной стороны, содержанием атерогенных фракций липопротеидов в сыворотке (r=0,64; div<0,05), а с другой активностью перекисного окисления липидов (r=0,88; div<0,05).

Выводы

1. У женщин, страдающих СД 1 и 2 в постменопаузе, применение эстрадиола валерата в сочетании с диеногестом не только устраняет нейровегетативные и психоэмоциональные проявления климактерического синдрома, но и уменьшает клинические проявления ДП.

2. Заместительная эстроген-прогестагенная терапия оказывает нейротрофическое влияние на периферические нервные волокна у женщин, страдающих ДП в постменопаузе, что подтверждено результатами ЭНМГ.

3. Улучшение функционального состояния периферических нервов у больных с ДП под влиянием заместительной терапии эстрадиолом валератом в сочетании с диеногестом сопровождалось и могло быть обусловлено, отчасти, благоприятными изменениями параметров липидного обмена и антиоксидантной защиты.