Применение комбинации метформина и росиглитазона при сахарном диабете 2 типа

Сахарный диабет 2 типа (СД 2) приобрел за последние годы характер пандемии. В настоящее время в мире насчитывается около 200 млн больных сахарным диабетом, из которых более 90% приходится на СД 2, а к 2025 г., по прогнозам экспертов ВОЗ, ожидается увеличение численности больных до 300 млн человек [1].

Тенденция и рост заболеваемости СД 2 наблюдается и в России: если в 2000 г. регистрировалось 8 млн больных, то к 2025 г. ожидается увеличение их численности до 12 млн.

Одновременно нарастают и социально-экономические потери, связанные с развитием тяжелых осложнений этого заболевания. Известно, что риск развития терминальной нефропатии при СД возрастает в 15–20 раз, потери зрения вследствие пролиферативной ретинопатии – в 10–25 раз, гангрены – в 20 раз. Лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2 занимают сердечно-сосудистые заболевания. Так, риск развития ИБС возрастает в 2–5 раз, а риск развития мозговых инсультов – в 3–4 раза; смертность от ИБС увеличивается в 3–6 раз, а от цереброваскулярных заболеваний – в 2–3 раза [2, 3].

Многочисленные международные исследования неоспоримо доказали, что именно недостаточный гликемический контроль является ключевым звеном, определяющим развитие микро-макрососудистых осложнений СД и опосредованно влияющим на другие факторы риска (дислипидемию, повышение системного АД, эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, факторы свертываемости и др.). Так, в исследовании UKPDS [4] снижение HbA1c на 1% сопровождалось снижением риска всех осложнений СД на 21%, микроангиопатий – на 37%, инфаркта миокарда – на 14% и инсульта – на 12%. По данным Kumamoto Study [5], компенсация углеводного обмена при СД 2 снижает риск микрососудистых осложнений более чем на 32%. Многофакторный подход к терапии СД 2 с модификацией образа жизни, коррекцией гипергликемии, дислипидемии, МАУ и АД приводит к снижению риска развития всех осложнений данного заболевания, в том числе наиболее опасных макрососудистых – на 53% [6].

Согласно современным представлениям, патогенез СД 2 связан с двумя основными дефектами: инсулинорезистентностью (ИР) и дисфункцией β-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся нарушением секреции инсулина, развитием компенсаторной гипер­инсулинемии и хронической гипергликемии. Развитие ИР обусловлено взаимодействием генетических (мутацией генов белков, участвующих в передаче инсулинового сигнала в клетки-мишени) и средовых факторов (в частности, ожирением и дислипидемией) [7, 8].

При разработке современных алгоритмов терапии СД 2 акцент делается на своевременной и адекватной коррекции именно ИР.

Американской Диабетической Ассоциацией совместно с Европейской Ассоциацией по изучению СД в июле 2006 г. был разработан Консенсус по управлению СД 2 [9], в котором с целью усиления терапевтического воздействия на ИР рекомендуется применение метформина уже на этапе манифестации заболевания. Метформин применяют в дозе 500 мг 1–2 раза в день во время приема пищи и в течение 1–2 мес его дозу повышают до максимально переносимой.

Метформин – единственный сахароснижающий препарат, уменьшающий продукцию глюкозы печенью, которая у пациентов с СД 2 типа повышена в среднем в 2 раза. Препарат снижает уровень глюкозы в крови не только натощак, но после приема пищи и не увеличивает риск гипогликемических состояний, что крайне важно для профилактики сердечно-сосудистых осложнений заболевания. Благодаря данному эффекту, а также дополнительным ангиопротекторным свойствам метформина, он является единственным препаратом, снижающим риск смерти от всех осложнений СД на 42%, в том числе риск смертности от инфаркта миокарда – на 39%, инсульта – на 41%[4].

При отсутствии снижения уровня HbA1c (до <7%) необходимо усиление терапии с присоединением препаратов 2-го ряда, к которым относятся инсулин, пероральные сахароснижающие средства из группы сульфонилмочевины и тиозолидиндионы. Комбини­рован­ная терапия наиболее оправдана, так как воздействует на различные звенья патогенеза СД 2. Консенсус по управлению СД 2 впервые рекомендует более широкое использование тиозолидиндионов.

Наиболее активным и безопасным препаратом из этой группы в настоящее время является росиглитазон (Авандия).

Росиглитазон (Авандия) представляет собой синтетический агонист ядерных рецепторов PPARγ. Эти рецепторы контролируют экспрессию генов, регулирующих углеводный и липидный обмен в тканях-мишенях (преимущественно мышечной и жировой). Благо­приятное воздействие росиглитазона на метаболизм глюкозы осуществляется, в частности, за счет влияния на механизмы передачи инсулинового сигнала: повышения активности глюкозных транспортеров GLUT-1 и GLUT-4 в тканях. Основные метаболические эффекты в жировой ткани осуществляются за счет угнетения липолиза и снижения уровня СЖК, что благоприятно отражается на чувствительности периферических тканей к инсулину и приводит к уменьшению уровня атерогенных липидов в крови [10, 11]. Снижение выраженности ИР улучшает функциональное состояние β-клеток вследствие уменьшения глюкозо- и липо­­токсичности и торможения процессов апоптоза [12]. В настоящее время изучается потенциал препаратов из группы тиозолидиндионов в отношении атерогенеза, включая их воздействие на дислипидемию, процессы тромбообразования и системного воспаления. Поло­жительное воздействие росиглитазона на атерогенез осуществляется за счет снижения пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, экспрессии молекул адгезии, миграции моноцитов, а также гиполипидемического действия. На фоне его приема повышается уровень ЛПВП, снижается содержание ТГ и ЛПНП с изменением состава последних в сторону преобладания менее атерогенных молекул [13].

Росиглитазон и метформин близки по механизму действия: при воздействии на ИР они дополняют друг друга, так как метформин повышает чувствительность к инсулину преимущественно на уровне печени, а росиглитазон – в первую очередь на уровне мышечной и жировой ткани. Метформин снижает ИР преимущественно висцеральной жировой ткани, а росиглитазон уменьшает ИР и висцеральной и периферической жировой ткани [14]. При комбинированной терапии метформином и росиглитазоном снижается также риск прибавки массы тела, характерный для монотерапии глитазонами.

Мы исследовали влияние метформина в сочетании с росиглитазоном на динамику параметров углеводного и липидного обмена, динамику массы тела и распределения жировой ткани у пациентов с СД 2.

Объект и методы исследования

Критериями включения являлось отсутствие компенсации углеводного обмена на фоне приема метформина в суточной дозе 1500 мг, а критериями невключения – тяжелые сопутствующие заболевания печени и почек со значительным снижением их функции, ОНМК и ОИМ в предшествующие 6 мес, нестабильная стенокардия, некомпенсированная сердечная недостаточность, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертония (АД > 200/110 мм рт. ст.) и наличие тяжелых (по мнению исследователя) осложнений СД.

Открытое нерандомизированное исследование включало 30 пациентов (5 мужчин и 25 женщин) с СД 2. Длительность СД 2 типа составила в среднем по группе 5,28±0,62 года. Общая характеристика больных представлена в таблице 1.

В соответствии с протоколом исследования, все пациенты получали терапию метформином в дозе 1500 мг, к которой впоследствии добавлялся росиглитазон в начальной дозе 4 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. В ходе исследования при сохранении неудовлетворительного контроля СД дозу росиглитазона повышали до 8 мг 1 раз в сутки (через 8 нед). До включения в исследование все пациенты прошли курс обучения в школе для больных сахарным диабетом, в ходе которого получили необходимые знания по режиму питания и физических нагрузок, навыки по самоконтролю глюкозы крови и АД, сведения о возможных острых и отдаленных осложнениях диабета. Период наблюдения составил 24 нед с ежемесячными контрольными визитами.

Состояние углеводного обмена оценивали по содержанию глюкозы в капиллярной крови натощак и после приема пищи (глюкозооксидазный метод), уровню HbA1c (автоматический анализатор «Diastat» фирмы Bio-Rad, США). Липидный профиль (ОХ, ТГ, и ЛПВП) определялся с помощью стандартных лабораторных методик, а ЛПНП и ЛПОНП по формуле Фридвальда. Выраженность гиперинсулинемии оценивали по уровню ИРИ в плазме венозной крови. Для расчета ИР использовалась математическая модель гомеостаза c определением индекса HOMA-IR, рассчитываемого по формуле: инсулин натощак (мкед/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л) : 22,5. В норме индекс HOMA не превышает 2,77. Содержание жировой массы тела и ее распределение оценивали с помощью двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии (DEXA).

Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Данные приведены в виде М±m. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовался парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону.

Результаты и их обсуждение

Влияние на углеводный обмен. Через 24 нед терапии метформином в сочетании с росиглитазоном отмечено значимое улучшение всех показателей углеводного обмена. У 60% пациентов достижение удовлетворительного гликемического контроля было достигнуто на фоне приема росиглитазона в дозе 4 мг/сутки, а 40% потребовалось увеличение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки. Отмечалось снижение: гликемии натощак с 7,48±0,24 до 6,43±0,15 ммоль/л (Δ1,06; div<0,001), гликемии постпрандиальной с 9,96±0,3 до 8,2±0,16 ммоль/л (Δ1,75; р<0,001) и уровня HbA1c с 7,47±0,15 до 6,53±0,14% (Δ0,94; div<0,001). Целевые уровни контроля гликемии достигнуты по уровню HbA1c у 63% пациентов, по уровню гликемии натощак – у 23% и постпрандиально – у 40%, а коррекция всех параметров «гликемической триады» – у 36,7% пациентов.

Коррекция параметров углеводного обмена сопровождалась снижением ИР (табл. 2).

Результаты свидетельствуют о высокой эффективности данной комбинации препаратов в отношении не только коррекции чувствительности периферических тканей к инсулину, но и улучшения функции β-клеток поджелудочной железы.

Влияние на липидный обмен. Комбинированная терапия метформином в сочетании с росиглитазоном благоприятно отразилась и на показателях липидного обмена. Отмечалось значимое уменьшение содержания ТГ – с 2,43 до 1,81 ммоль/л (Δ0,63; div<0,005), ЛПОНП – с 1,14 до 0,83 ммоль/л (Δ0,31; div<0,005) и белка Апо В – с 1,56 до 1,33 ммоль/л (Δ0,23; div<0,005), а также тенденция к снижению уровней ОХ, ЛПНП и повышению уровня ЛПВП (табл. 3).

Широко известно, что сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ХС-ЛПВП и преобладание в крови малых плотных ЛПНП при близком к нормальному значению ХС ЛПНП характеризует диабетическую дислипидемию, которая приводит к раннему развитию коронарного атеросклероза.

Достигнутое в нашем исследовании снижение основных показателей, характеризующих диабетическую дислипидемию, свидетельствует о положительном влиянии комбинации метформина с росиглитазоном на процессы атерогенеза и риск сердечно-сосудистых заболеваний, а также об устранении липотоксичности.

Влияние на массу и распределение жировой ткани. В нашем исследовании в среднем по группе была отмечена тенденция к снижению массы тела с 93,83±2,82 до 92,7±2,94 кг и ИМТ с 34,75±0,89 до 34,43±0,95 кг/м2, что сопровождалось уменьшением таких антропометрических показателей, как ОТ и ОТ/ОБ. У мужчин ОТ снижался со 110,5±5,87 до 106,8±6,07 см (р<0,05), а ОТ/ОБ с 0,91±0,01 до 0,89±0,01 см (р<0,001); у женщин эти показатели уменьшались со­ответственно с 103,8±2,17 до 102,7±2,12 см (р<0,05) и с 0,9±0,01 до 0,89±0,01 см (р<0,001).

Несмотря на незначительное снижение массы тела и увеличение массы и процентного содержания жировой ткани в целом отмечено значимое снижение массы и процентного содержания висцеральной жировой ткани с 43,39±0,92 до 42,23±0,84%. Эти данные свидетельствуют о благоприятном перераспределении жировой ткани с уменьшением ее висцеральной составляющей в пользу периферического жирового депо (табл. 4). Подобный эффект описывался ранее при применении росиглитазона, что несомненно должно улучшить прогноз макрососудистых осложнений СД 2.

Переносимость и безопасность. В ходе исследования большинство пациентов отмечало хорошую переносимость препарата. На фоне приема росиглитазона в течение всего времени не было зафиксировано ни одного случая гипогликемии. Других нежелательных эффектов препарата также зафиксировано не было. У 9 пациентов произошло увеличение веса в среднем на 2,6±0,24 кг.

Таким образом, можно говорить о хорошей переносимости и безопасности комбинированной терапии метформином и росиглитазоном у пациентов с СД 2.

Наше исследование показало, что уже через 24 нед терапии метформином в сочетании с росиглитазоном улучшились основные параметры углеводного обмена, что проявлялось достоверным снижением гликемии натощак и после приема пищи, а также уровня HbA1c. Целевые показатели достигнуты по уровню HbA1c – в 63% случаев, по уровню гликемии натощак – в 23% и после приема пищи – в 40% случаев, а целевые значения по всем параметрам «гликемической триады» достигнуты у 36,7% пациентов. Снижение уровня HbA1c на 1% существенно отражается на прогнозе развития как микро- и макрососудистых осложнений СД 2 [4, 10, 13].

Значительное улучшение компенсации СД регистрировалось на фоне выраженного повышения чувствительности периферических тканей к инсулину. Судя по критерию HOMA-IR, ИР уменьшилась на 35,6%; гипер­инсулинемия натощак и после приема пищи снизилась в среднем на 24% и 21% соответственно.

Таким образом, максимальное улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину возможно только при назначении взаимодополняющих препаратов: метформина и росиглитазона. Ранее снижение ИР подтверждено как при монотерапии, так и при комбинированной терапии росиглитазоном. Эффект сохранялся на протяжении не менее 30 мес [10].

Особенно важным является перераспределение жирового депо с уменьшением именно висцеральной жировой ткани, что оказывает влияние на параметры липидного обмена. Это связано с особенностями физиологии висцеральной жировой ткани: избыточной продукцией СЖК вследствие более интенсивного липолиза, обусловленного высокой плотностью кортикостероидных, андрогенных рецепторов и β-адренорецепторов. СЖК служат источником образования ТГ, одного из основных параметров диабетической дислипидемии; кроме того, поступление СЖК через портальный кровоток приводит к усугублению ИР печени, а также мышечной ткани, в которой недоокисленные продукты метаболизма СЖК нарушают инсулинзависимую утилизацию глюкозы [15].

Необходимо подчеркнуть, что достигнутое улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину сопровождается помимо нормализации параметров углеводного обмена и уменьшения ИР, улучшением липидного спектра крови, что неоднократно демонстрировалось в проведенных ранее исследованиях по оценке эффективности росиглитазона [14–18]. Полученные данные требуют подтверждения в более крупных, продолжительных исследованиях по изучению влияния как монотерапии росиглитазоном, так и его комбинаций с различными препаратами на метаболические нарушения при СД 2.

Выводы

1. Сочетание метформина и росиглитазона является наиболее современным подходом ко второму этапу медикаментозного управления СД 2.

2. Преимуществами данной комбинации являются: благоприятное воздействие на углеводный, липидный обмен, снижение ИР, а также сохранение функционального состояния β-клеток поджелудочной железы, вследствие снижения глюкозо- и липотоксичности.