Исследование ADVANCE: влияние Нолипрела - фиксированной комбинации ингибитора АПФ (Периндоприла) и диуретика (Индапамида) - на развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В сентябре 2007 г. в Вене на очередном Европейском конгрессе кардиологов впервые были публично представлены результаты исследования ADVANCE, посвященного предотвращению сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2). Решение этой проблемы – одна из важнейших задач современной медицины. Эпидемия сахарного диабета, захлестывающая сегодняшний мир, ведет к ранней инвалидизации и смертности миллионов таких больных. Как правило, трагические исходы обусловлены сердечно-сосудистыми осложнениями сахарного диабета 2 типа (СД 2), в первую очередь ишемической болезнью сердца.

Важнейшими факторами, определяющими величину риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2, являются: артериальная гипертония (АГ), состояние углеводного обмена, липидный спектр плазмы крови и сопутствующая почечная патология.

Как показали результаты исследования STENO-2, применение активной гипотензивной терапии (с целью достижения уровня АД < 130/80 мм рт.ст.), сахароснижающей терапии (до уровня НbA1c<6,5%), гиполипидемической терапии (до достижения уровня общего холестерина <4,5 ммоль/л и три­глицеридов <1,7 ммоль/л) наряду с назначением аспирина позволяет снизить риск сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом более чем на 50% (p=0,008).

Предпосылки исследования ADVANCE

В настоящее время окончательно установлено, что высокий уровень АД является наиболее опасным фактором риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у больных СД. При сочетании у одного и того же пациента СД и АГ риск развития ИБС повышается в 2–4 раза, инсульта – в 2–3 раза, полной потери зрения – в 10–25 раз, уремии – в 15–20 раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз.

Снижение уровня АД имеет приоритетное значение в пред­отвращении макро- и микрососудистых осложнений СД. Исследования MRFIT, Multiple Risk Factor Intervention Trial и PROCAM, PROspective Cardiovascular Munster Study показали, что у больных диабетом АГ увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в большей степени, чем у лиц без нарушений углеводного обмена.

Это дополнительное увеличение риска может объясняться повреждающим воздействием повышенного АД на сосудистую стенку, прогрессированием эндотелиальной дисфунк­ции, приводящей к нарушению регуляции тонуса сосудов, ремоделированию сосудистой стенки, активации оксидативных процессов, нарушению реологии крови и другим факторам, способствующим прогрессированию макро- и микрососудистых осложнений СД. Одним из ранних маркеров эндотелиальной дисфункции является появление микроальбуминурии, которая в данном случае выступает в качестве не только раннего признака почечного поражения, но и индикатора повышенного сердечно-сосудистого риска, в частности риска развития гипертрофии миокарда, миокардиальной ишемии и сердечной недостаточности.

Результаты эпидемиологического исследования не обнаружили порогового уровня АД, ниже которого не происходило бы дальнейшего снижения риска осложнений. Согласно современным рекомендациям, целевые уровни АД у больных диабетом (<130/80 мм рт. ст.) должны быть ниже, чем у лиц без СД (<140/90 мм рт. ст.). У больных с диабетической нефропатией АД следует стремиться к еще более низким цифрам, при условии хорошей переносимости терапии.

Практически все основные классы антигипертензивных препаратов доказали свою эффективность в плане снижения риска инсульта и ишемической болезни сердца у лиц с сахарным диабетом и артериальной гипертонией. В исследовании UKPDS: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на 24% было достигнуто при тщательном контроле артериального давления с использованием препаратов ингибиторов АПФ и β-адреноблокаторов. Сходные результаты были получены и в исследовании НОТ с использованием антагонистов кальция. В исследовании АВСD отмечено снижение уровня смертности в группе пациентов с интенсивным контролем АД, однако не получено четких данных для частных случаев сердечно-сосудистых осложнений. В целом данные исследования продемонстрировали сокращение риска инсульта на 35–40% при снижении уровня систолического АД (САД) на 10 мм рт. ст. и уменьшение показателя сердечно-сосудистых осложнений в целом на 20%. В исследовании НОРЕ по оценке предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2, в том числе не страдающих АГ, показано, что длительное применение ингибиторов АПФ (рамиприла) привело к снижению САД лишь на 3 мм рт. ст., однако и при этом среди пациентов СД отмечено снижение риска инсульта на одну треть, а риск острого коронарного синдрома на одну пятую.

В последнее время проводятся клинические испытания и метаанализы, в которых различные классы антигипертензивных средств сравниваются друг с другом. Наиболее убедительные доказательства эффективности получены для препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), особенно при лечении АГ у больных сахарным диабетом с максимально высоким риском ССЗ. У этих же больных продемонстрировано преимущество ингибиторов АПФ перед АК в отношении профилактики и замедления прогрессирования микроальбуминурии. Необходимо подчеркнуть то, что использование таких гипотензивных средств, как ингибиторы АПФ, ведет к достоверному снижению общей смертности у больных сахарным диабетом и артериальной гипертонией.

К сожалению, по данным многочисленных регистров и клинических исследований, у большинства пациентов СД целевые уровни АД так и не достигаются. В частности, по данным Российского исследования АРГУС, контроль АД у пожилых больных с АГ и СД в реальной практике российских врачей не превышает 0,8%.

Нерешенные вопросы профилактики сосудистых осложнений у больных СД

Несмотря на наличие большого количества исследований, доказывающих эффективность применения антигипертензивной терапии у пациентов с СД 2, остаеются нерешенными чрезвычайно важные вопросы, такие, как :

• Каков же должен быть контроль АД у больных СД? Имеются ли дополнительные преимущества по предупреждению развития ССЗ при снижении САД ниже 145 мм рт. ст.?

• Нужно ли назначать АГ препараты у больных СД с исходно нормальным уровнем АД с целью профилактики развития сосудистых осложнений?

• Нужно ли усиливать АГ терапию у пациентов, уже получающих терапию ингибиторами АПФ?

• Есть ли преимущества в назначении комбинации малых доз гипотензивных препаратов?

• Есть ли преимущества более интенсивного контроля гликемии (НвА1с < 6,5%) в профилактике сосудистых осложнений СД?

Для ответа на поставленные вопросы было предпринято новое крупномасштабное рандомизированное исследование: Action in Diabetes and VAscular disease – Preterax and DiamicroN MR Controlled Evaluation (ADVANCE), включавшее больных СД 2.

Основной целью исследования ADVANCE было изучение раздельного и совместного влияния интенсивной гипотензивной и интенсивной сахароснижающей терапии на риск макро- и микрососудистых осложнений СД 2. По своему дизайну ADVANCE является многоцентровым рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием факториального дизайна «2×2» (рис. 1). Всем больным была назначена интенсивная антигипертензивная терапия на усмотрение лечащих врачей. При этом часть больных рандомизировано на фоне интенсивной антигипертензивной терапии получала препарат Нолипрел (комбинация периндоприла и индапамида), другая часть больных вместо Нолипрела получала плацебо. Рандомизации больных в исследовании предшествовал 6-недельный период, во время которого всем пациентам в дополнение к уже принимаемой гипотензивной терапии назначался прием нолипрела (фиксированной комбинации периндоприла 2,0 мг и индапамида 0,625 мг) с целью оценить переносимость указанной комбинации препаратов и приверженность пациентов лечению. Затем пациенты переводились на прием препарата Нолипрела форте (периндоприл 4 мг + + индапамид 1,25 мг).

В группе активной сахароснижающей терапии для достижения целевого уровня НbA1c (<6,5%) использовалось добавление к стандартной сахароснижающей терапии Диабетона МВ (гликлазид замедленного высвобождения). В дальнейшем с целью достижения целевого уровня НbA1c предусматривалось последовательное добавление к терапии или увеличение дозы метформина, тиазолидиндионов, глинидов и, при необходимости, инсулинотерапии.

Исследование ADVANCE проводилось в течение в среднем 4,3 года в 20 странах на базе 215 центров. Были включены 11 140 больных СД 2. Набор пациентов начался в 2001 г. и был завершен в марте 2003 г.

Критерии включения больных в исследование приведены в табл.

В течение исследования регистрировалась частота следующих основных показателей:

• макрососудистые осложнения: нефатальные инсульты и инфаркты миокарда или смерть в результате любого сердечно-сосудистого заболевания, включая внезапную смерть.

• микрососудистые осложнения: впервые возникшая, либо прогрессирующая нефропатия, или диабетическая ретинопатия.

• частота комбинированной конечной точки – макрососудистых и микрососудистых осложнений.

Результаты исследования ADVANCE

Результаты исследования, доложенные в Вене в сентябре 2007 г. и доступные в настоящее время для анализа, связаны с применением нолипрела. Предполагается, что данные по применению диабетона МВ будут опубликованы в декабре этого года.

При анализе сформированные в процессе рандомизации группы достоверно не различались по возрасту, уровню исходного АД (как систолического, так и диастолического), степени компенсации углеводного обмена, наличию в анамнезе микро- и макрососудистых осложнений, степени выраженности микроальбуминурии. Также не определялось различий между группами интенсивного и стандартного наблюдения по исходной частоте применения следующих групп препаратов: ингибиторов АПФ и других антигипертензивных средств, пероральных сахароснижающих средств, статинов и других групп липидоснижающих препаратов, а также ацетилсалициловой кислоты и антикоагулянтов.

Исходно 75% пациентов в каждой группе получали антигипертензивную терапию одним или более препаратами; ингибиторы АПФ получали 43% пациентов, 37% гиполипидемическую терапию и 48% терапию аспирином и антикоагулянтами. Таким образом, терапия периндоприл/индапамидом либо плацебо была подключена к базовой терапии. К концу исследования липидоснижающую терапию получали 61% пациентов и 62% получали аспирин или антикоагулянты. 74% в группе активного лечения гипертонии и 83% в группе плацебо продолжили исходную антигипертензивную терапию, прием ингибиторов АПФ продолжали 50% пациентов в группе периндоприл/индапамид и 60% в группе плацебо.

В процессе периода наблюдения отмечено преимущественное, с высокой степенью достоверности, снижение систолического АД (САД) в группе периндоприл/индапамид по сравнению с плацебо: 134,7 мм рт. ст. против 140,3 мм рт. ст., что соответствует Δ5,6 мм рт. ст. (95% ДИ 5,2–6,0); р<0,001; а также диастолического АД (ДАД) 74,8 мм рт. ст. vs. 77,0 мм рт. ст., что соответствует Δ2,2 мм рт. ст. (95% ДИ 2,0–2,4); р<0,001 (рис. 2).

Снижение риска развития всех случаев цереброваскулярных заболеваний (инсульт, смерть в результате цереброваскулярного заболевания, транзиторная ишемическая атака, суб­арахноидальное кровоизлияние) на 6% и снижение риска офтальмологической патологии (снижение зрения, впервые возникшая или прогрессирующая ретинопатия) на 5% (р=0,4) не достигли степени значимости.

При этом было отмечено отсутствие достоверного влияния факторов пола, возраста, степени компенсации углеводного обмена, наличия/отсутствия АГ в анамнезе, исходного уровня САД, проводимой ранее антигипертензивной и анти­атеросклеротической терапии.

Таким образом, результаты исследования позволяют утверждать преимущество дополнительного применения фиксированной комбинации периндоприл/индапамида перед традиционной антигипертензивной терапией в плане снижения риска смертности и риска основных макро- и микрососудистых осложнений, а именно статистически значимое снижение риска коронарных событий в целом, а также снижение риска прогрессирования нефропатии и возникновения/прогрессирования микроальбуминурии.

Результаты, полученные в исследовании ADVANCE, сопоставимы с данными, полученными в предыдущих исследованиях, изучавших применение ингибиторов АПФ у пациентов с/без СД 2. В очередной раз подтвержден нефропротекторный эффект ингибиторов АПФ по предотвращению развития/прогрессирования микроальбуминурии.

Для наглядной оценки вычислено, что, по данным исследования, речь идет о снижении риска макро- и микрососудистых осложнений от 16,8 до 15,5%, предполагая, что для каждых 66 пациентов, получающих периндоприл/индапамид, один пациент избежит по крайней мере одного основного сердечно-сосудистого осложнения за 5-летний период. Основной вклад в 9%-ное снижение риска основных макро и микрососудистых осложнений суммарно, по всей видимости, вносит сокращение риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений (на –18%), которое в значительной степени объясняет снижение общей смертности на 14%. Показано, что при 5-летнем наблюдении на фоне приема исследуемых препаратов в группе из каждых 79 пациентов будет предотвращена 1 смерть, в группе из каждых 55 пациентов – один острый коронарный эпизод, в группе из каждых 20 пациентов – возникновение/прогрессирование нефропатии.

На заданные исследователями вопросы получены положительные ответы – и это дает право на проведение активной антигипертензивной терапии на практике: а именно: достижение строгого контроля АД, применение терапии во всех группах пациентов, в том числе и без АГ и назначение профилактического лечения ингибиторами АПФ ввиду их хорошей переносимости. С учетом прогнозируемого роста частоты заболеваемости СД 2 на 55% к 2025 г. данные, полученные в исследовании, при практическом применении будут способствовать значительному снижению сердечно-сосудистой заболеваемости.