Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа

Самым ранним доклиническим проявлением диабетической кардиомиопатии считается диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ), которая при прогрессировании может приводить к появлению клинических симптомов хронической сердечной недостаточности. По некоторым данным распространенность ДДЛЖ среди больных сахарным диабетом (СД) 2 типа без клинических признаков заболевания сердца достигает 75% [1]. Сочетание СД 2 и артериальной гипертонии (АГ) повышает риск развития макро- и микрососудистых осложнений СД, а также увеличивает частоту выявления признаков ДДЛЖ у больных СД 2. Подавляющее большинство больных СД 2 имеют повышенное артериальное давление (АД), поэтому с практической точки зрения представляется интересным изучение распространенности нарушений диастолической функции ЛЖ у этой категории больных, а также изучение взаимосвязей ДДЛЖ с факторами риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и патогенетическими факторами развития СН. Известно, что микроальбуминурия (МАУ) является независимым фактором риска развития осложнений с СЗ, а также, по некоторым данным, может служить маркером ДДЛЖ [2]. Поэтому представляет интерес изучение влияния МАУ на выраженность ЭхоКГ признаков ДДЛЖ у больных СД 2 и АГ.

Целью исследования явилась оценка диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 и АГ, а также оценка взаимосвязи ранних нарушений диастолической функции ЛЖ с патогенетическими факторами развития СН и факторами риска ССЗ.

Материалы и методы

В исследование были включены 60 больных с СД 2, получавшие с целью компенсации диабета пероральные сахароснижающие препараты, и с артериальной гипертонией 1–2-й степени (Российские рекомендации ВНОК, 2004 г.). Пациенты старше 65 лет с клиникой сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, перенесенным инфарктом миокарда или острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) менее чем за 1 год до начала исследования, а также пациенты, имеющие выраженные нарушения функции печени и почек, не включались в исследование.

Под наблюдением находилось 27 мужчин и 33 женщины в возрасте от 40 до 65 лет (в среднем 56,0±6,8 года) с длительностью СД 2 от 0 до 15 лет ( в среднем 4,8±3,9 года) и артериальной гипертонии от 0,5 до 25 лет (в среднем 10,0±6,6 года). Все включенные в исследование больные имели избыточную массу тела, средний показатель ИМТ составил 34,3±6,7 кг/м2.

Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом, уровень гликированного гемоглобина определяли на автоматическом анализаторе Diastаt («Bio-Rad», США). Содержание общего холестерина и триглицеридов определяли в сыворотке крови натощак на анализаторе Metrolab2300 (France). Концентрацию липопротеидов низкой плотности определяли расчетным методом по формуле W. Friedwald. Уровень гликемии натощак составил 7,3±1,2 ммоль/л, гликозилированного гемоглобина (НbА1с) – 7,2±1,7%, общего холестерина (ОХ) – 6,2±1,5 моль/л, триглицеридов (ТГ) – 2,7±1,8 моль/л, что свидетельствует о неудовлетворительной компенсации диабета (European Diabetes Policy Group, 1999 г. [3]). Все больные получали терапию пероральными сахароснижающими средствами: 13% находились на монотерапии препаратами сульфонилмочевины, 16% принимали метформин, 63% получали комбинированную терапию, препараты из группы тиазолидиндионов получали 5% пациентов.

Артериальное давление определяли как среднее трех измерений АД ртутным сфигмоманометром на обеих руках в положении сидя. Исходно среднее офисное систолическое АД составило 153,5±11,5 мм рт. ст., диастолическое АД – 94,7±5,5 мм рт. ст., ЧСС – 75,0±8,5 в мин. 64% больных получали гипотензивную терапию, их них 26% принимали диуретики, 21% – антагонисты Са2+ каналов, столько же непостоянно принимали β-блокаторы, 44% больных эпизодически принимали ИАПФ.

Всем больным было выполнено эхокардиографическое исследование, проба Вальсальвы и допплеровская визуализация тканей. Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате Aspen («Acuson», США) датчиком 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режимах в стандартных эхографических позициях с использованием импульсной и постоянно-волновой допплерографии и цветного допплеровского картирования. Оценка трансмитрального кровотока проводилась в режиме импульсного допплера из верхушечной четырехкамерной позиции. Для оценки диастолической функции измерялись следующие скоростные и временные показатели: максимальная скорость кровотока раннего диастолического наполнения (Е), максимальная скорость кровотока во время предсердной систолы (А), время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка (DT), время изоволюметрического расслабления (IVRT) и соотношение Е/А. Диастолическую дисфункцию устанавливали при увеличении IVRT >160 мс, увеличении DT >220 мс, уменьшении соотношения Е/А <1. Для дифференциальной диагностики псевдонормализации трансмитрального кровотока и нормальной диастолической функции проводили пробу Вальсальвы. Пробу считали положительной при уменьшении соотношения Е/А более чем на 40% и восстановлением Е/А<1.

Для увеличения точности оценки диастолической функ­ции применялась допплеровская визуализация тканей. Исследование производилось на ультразвуковом сканере («Toshiba», Япония), датчиком 7,5 МГц в режиме тканевого импульсного допплера из верхушечной четырехкамерной позиции параллельно току крови. Оценивалось движение латеральной и перегородочной стенок фиброзного кольца митрального клапана (МК) в начале диастолы. Определялась пиковая скорость раннего диастолического наполнения (е), пиковая скорость предсердного диастолического наполнения (а) и их соотношение (е/а). Диастолическую дисфункцию диагностировали при следующих значениях основных показателей: соотношение пиков Е/А < 1; уменьшение соотношения Е/А минимум на 40% при выполнении пробы Вальсальвы; скорость перегородочной части кольца митрального клапана (пик е) <8 см/с; скорость латеральной части кольца митрального клапана (пик е) <11 см/с [4].

Для определения микроальбуминурии (МАУ) использовались тест-полоски Микраль-тест («Roche», Германия). Исследовалась утренняя порция мочи трижды, тест на МАУ считался положительным при наличии альбумина в двух порциях. Для исключения ложноположительных результатов в день сбора мочи пациентам рекомендовалось исключить высокобелковую диету, избегать тяжелых физических нагрузок.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Statistika 6. Для оценки достоверности различий использовался t-критерий Стьюдента для рядов с нормальным распределением переменных. Различия считались достоверными при значениях р<0,05. Зависимость показателей оценивалась методом Спирмана с расчетом коэффициента корреляции. Результаты представлены в виде М±SD, где М – среднее арифметическое, SD – среднеквадратическое отклонение.

Результаты

Пациенты с СД 2 и АГ без клинических признаков недостаточности кровообращения характеризовались нормальной систолической функцией миокарда (все больные имели фракцию выброса более 50%) и нормальной внутрисердечной гемодинамикой. Структурно-функциональные параметры миокарда также соответствовали нормальным значениям. Результаты эхокардиологического (Эхо-КГ) обследования пациентов представлены в табл. 1. По результатам стандартной ЭхоКГ нарушение диастолической функции левого желудочка было выявлено у 52% больных. При использовании стандартной ЭхоКГ в сочетании с пробой Вальсальвы признаки ДДЛЖ выявлялись у 68% больных. Таким образом, выявлялись пациенты с более тяжелой стадией ДДЛЖ, у которых не удалось обнаружить нарушение диастолической функции ЛЖ при обследовании с помощью стандартной ЭхоКГ. Наиболее чувствительным методом стала тканевая допплеровская визуализация: распространенность ДДЛЖ по данным этого метода исследования достигла 85% (51 человек) среди больных СД 2 и АГ. Распространенность ДДЛЖ у больных СД 2 и АГ по данным разных методов исследования представленным на рис. 1.

В зависимости от степени нарушения диастолической функции пациенты распределялись следующим образом: 68% больных имели нарушение расслабления ЛЖ, у 32% больных обнаруживалась стадия псевдонормализации. Стадия нарушения расслабления устанавливалась при следующих значениях показателей трансмитрального спектра: IVRT > 100 мс, DT > 220 мс, соотношение Е/А < 1. Также в группу пациентов с нарушением расслабления ЛЖ были отнесены больные, у которых признаки диастолической дисфункции выявлялись только с помощью тканевой допплеровской визуализации (ТДВ). Стадия псевдонормализации устанавливалась при значениях IVRT < 100 мс, DT < 220 мс, соотношения Е/А > 1 и увеличении соотношения Е/А более чем на 40% от исходного значения при выполнении пробы Вальсальвы. Стадия рестрикции (IVRT < 70 мс, DT < 160 мс, соотношение Е/А > 2) не была выявлена ни у одного из пациентов.

Пациенты с признаками ДДЛЖ отличались большей длительностью СД 2 (табл. 2). Как показано в табл., в подгруппе больных, имеющих нарушение диастолической функции, средняя длительность СД 2 составила 5,2±3,9 года, в подгруппе пациентов с нормальной диастолической функцией – 2,3±2,2 года, р<0,05. Выявленная взаимосвязь подтверждается результатом корреляционного анализа, где наблюдалась зависимость показателей диастолической функции ЛЖ от длительности СД. Стаж СД коррелировал со скоростью латеральной части кольца МК (r=–0,291, р=0,1) и соотношением Е/А (r=–0,401, р=0,012). Длительность АГ статистически значимо не различалась между подгруппами больных с наличием и отсутствием ДДЛЖ: 9,8±6,5 года и 12,0±7,6 года соответственно, р>0,05. Доклинические нарушения диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 типа обнаруживаются в момент постановки диагноза диабета. Распростра­ненность ДДЛЖ среди лиц с впервые выявленным СД 2 составляет 50%, при этом частота выявления признаков нарушения диастолической функции ЛЖ нарастали с увеличением длительности СД (рис. 2).

Уровень гликозилированного гемоглобина и гликемии натощак статистически значимо не различались между подгруппами больных с нормальной и нарушенной диастолической функцией ЛЖ. Концентрация глюкозы крови натощак составила 7,4±1,7 ммоль/л у больных с ДДЛЖ и 7,2±1,6 ммоль/л у пациентов с нормальной диастолической функцией, НbА1с – 7,3±1,0% и 8,1±1,7% соответственно, р>0,05 для всех сравнений. Не было найдено корреляционных взаимосвязей между параметрами диастолической функции ЛЖ и показателями компенсации углеводного обмена. Не было выявлено каких-либо взаимосвязей между признаками ДДЛЖ и показателями липидного обмена, – общим холестерином, триглицеридами и ЛПНП.

Таким образом, нами установлено, что у пациентов с нарушением диастолической функции ЛЖ значительно чаще выявлялись микрососудистые осложнений СД. Распростра­ненность ретинопатии и нефропатии составила 86% у данной категории больных и 29% – у пациентов с нормальной диастолической функцией, р<0,05. Наблюдалась слабая зависимость скорости перегородочной части кольца МК (пик е) от наличия микрососудистых осложнений СД: r=–0,283, р=0,227. Распространенность МАУ среди больных с признаками ДДЛЖ достигла 70%, средний уровень экскреции альбумина 30 мг/л, при этом у пациентов с нормальной диастолической функцией МАУ не определялась. Зависимость признаков ДДЛЖ у больных СД 2 от уровня МАУ подтверждается корреляционной взаимосвязью: отмечена статистически значимая обратная корреляция скорости перегородочной части кольца МК (пик е) от уровня МАУ: r=–0,381, р=0,041.

Уровень АД оказался статистически значимо выше в подгруппе больных с ДДЛЖ – 156,4±11,8/95,4±5,6 мм рт. ст. в сравнении с подгруппой пациентов с нормальной диастолической функцией – 145,0±7,6/91,4±6,9 мм рт. ст. При корреляционном анализе отмечена взаимосвязь показателей диастолической функции ЛЖ и уровня АД: САД коррелировало со скоростью латеральной части кольца МК (r=–0,345, р=0,042) и соотношением Е/А (r=–0,245, р=0,109). Индекс массы миокарда ЛЖ был выше в подгруппе больных с ДДЛЖ, однако разница, против ожидания, не достигла уровня статистической значимости (120,6±24,9 против 108,1±45,7). При проведении корреляционного анализа наблюдалась взаимосвязь показателей диастолической функции ЛЖ (по данным ТДВ) с толщиной задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) (r=–0,332, р=0,037), толщиной межжелудочковой перегородки (МЖП) (r=–0,259, р=0,107), массой миокарда ЛЖ (r=-0,289, р=0,071) и индексом массы миокарда ЛЖ (r=–0,252, р=0,138). Кроме того, толщина ЗСЛЖ коррелировала со временем изоволюметрического расслабления (r=0,409, р=0,015) и с соотношением Е/А (r=–0,282, р=0,078) по данным стандартной ЭхоКГ.

Пациенты с нарушением расслабления ЛЖ и псевдонормализацией трансмитрального кровотока статистически незначимо различались по длительности СД 2 и АГ, уровню АД, гликозилированного гемоглобина, гликемии натощак и МАУ, а также по индексу ММЛЖ и наличию микрососудистых осложнений.

Обсуждение

Диабетическая кардиомиопатия многими авторами рас­сматривается как самостоятельная нозологическая единица [5]. Первым признаком нарушения работы сердца при данном состоянии принято считать диастолическую дисфункцию.

Распространенность диастолической дисфункции ЛЖ среди больных СД 2 без ИБС, АГ или других болезней сердца достигает, по данным разных авторов, от 50 до 75%. В исследовании Poirier et al. для оценки диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 в дополнение к стандартному ЭхоКГ исследованию применялась проба Вальсальвы с целью выявления пациентов с псевдонормализацией трансмитрального спектра. Это позволило обнаружить более высокую распространенность ДДЛЖ, чем принято было считать раньше: более 50% пациентов с СД 2 без каких-либо признаков заболеваний сердца имели нарушенную диастолическую функцию ЛЖ [6]. Другое подобное исследование продемонстрировало еще более высокую частоту выявления ДДЛЖ у больных СД 2 без сердечно-сосудистых заболеваний, которая достигала 60% [7]. В последнее время с появлением современных ЭхоКГ методик обследования, результаты которых относительно не зависят от условий пред- и постнагрузки желудочков (таких, как тканевая допплервизуализация) значительно увеличилась точность оценки диастолической функции. В исследовании Boyer et al. распространенность ДДЛЖ среди больных с СД 2 и нормальным уровнем АД без признаков заболевания сердца составила 75% [1].

По результатам нашего исследования частота выявления признаков ДДЛЖ в покое у больных СД 2 и АГ без клинических признаков недостаточности кровообращения достигала 85%. Высокой распространенности ДДЛЖ в исследуемой группе больных способствовала сопутствующая артериальная гипертензия, которая, как известно, вносит ощутимый вклад в развитие диастолических нарушений [8]. Во всех предыдущих исследованиях повышение артериального давления являлось критерием исключения. Общей целью этих исследований было доказать наличие нарушений диастолической функции и продемонстрировать их широкую распространенность у больных сахарным диабетом без каких-либо признаков сердечно-сосудистой патологии. В настоящее время участие метаболических нарушений, свойственных СД, в развитии ДДЛЖ не подвергается сомнению. Интересно практическое применение полученных результатов. В повседневной практической деятельности врачи редко сталкиваются с изолированным СД без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Как известно, 70–80% больных СД имеют повышенное АД; кроме этого, для больных СД 2 характерно раннее развитие ИБС. Полученные в настоящем исследовании данные отражают распространенность ДДЛЖ в неселективной выборке больных СД 2 с сопутствующей АГ.

В литературе обсуждается вопрос зависимости параметров диастолической функции ЛЖ от длительности СД. Существуют исследования, которые показывают отсутствие взаимосвязи ДДЛЖ с длительностью диабета [9]. Следует отметить, что в данном исследовании принимали участие больные как СД 2, так и СД 1. Как показано многими авторами, доклинические признаки ДДЛЖ более выражены и возникают чаще при СД 2, чем при СД 1 [10]. В настоящем исследовании установлена взаимосвязь между распространенностью ДДЛЖ и длительностью СД: длительность СД коррелировал с соотношением Е/А (r=–0,401, р=0,012). Кроме того, наблюдалась статистически значимая разница в длительности СД 2 между группами пациентов с наличием и отсутствием ДДЛЖ – 5,2 г и 2,3 г соответственно, р=0,045.

Длительность АГ не влияла на распространенность ДДЛЖ у больных с СД. Однако выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем систолического АД и скоростью латеральной части кольца МК (r=–0,345, р=0,042) и систолическим АД и соотношением Е/А (r=–0,245, р=0,109). Взаимосвязь параметров диастолической функции ЛЖ и уровня АД подтверждена другими исследованиями, где также выявлена зависимость ДДЛЖ и от уровня диастолического АД [11].

Одной из проблем сахарного диабета 2 типа является наличие его осложнений уже в момент постановки диагноза: 30–50% больных с впервые вывленным СД имеют признаки микроангинопатии [12]. Исходя из этих данных был поставлен вопрос, насколько рано появляются доклинические признаки нарушения диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 и АГ. В настоящем исследовании было показано, что среди лиц с впервые выявленным СД 2 распространенность ДДЛЖ составила 50%, частота выявления ДДЛЖ среди больных с длительностью СД 2 1 год составляла 67%, а к 4 годам распространенность ДДЛЖ достигала своего максимального уровня 87%.

Вопрос об участии микроангиопатии в развитии нарушения диастолической функции ЛЖ у больных СД до сих пор остается дискутабельным. Нет окончательного мнения о взаимосвязи между параметрами диастолической функции ЛЖ и микрососудистыми осложнениями СД. Имеются исследования, установившие взаимосвязь ДДЛЖ с ретинопатией [13], однако эта взаимосвязь не подтверждена другими авторами [14]. В нашем исследовании 86% больных СД 2 с признаками ДДЛЖ имели микрососудистые осложнения СД. Среди пациентов с СД 2 и АГ без ДДЛЖ зафиксировано лишь 29% больных с микрососудистыми осложнениями сахарного диабета.

В литературе нет однозначного мнения о взаимосвязи ряда показателей углеводного обмена (гликированного гемоглобина и гликемии натощак) и параметров ДДЛЖ. Эпидемиологические исследования доказали, что неудовлетворительный гликемический контроль ассоциируется с увеличением риска сердечной недостаточности у больных СД. Снижение HbA1c уменьшает риск развития сердечной недостаточности (СН) в 1,56 раза [15], а увеличение HbA1c на 1% ассоциируется с увеличением риска СН на 8% [16]. Результаты других исследований подтверждают снижение риска СН у больных СД на фоне хорошего гликемического контроля [17]. Имеются данные, что высокая гипергликемия может провоцировать развитие ДДЛЖ [18]. Однако не все клинические исследования демонстрируют взаимосвязь между HbA1c и параметрами ДДЛЖ у лиц с СД. Некоторые авторы находят корреляцию гликемического контроля с ДДЛЖ, а также улучшение функции сердца после адекватной сахароснижающей терапии [19]. В других работах такая взаимосвязь не выявлена [20]. В настоящем исследовании также не была получена корреляционная взаимосвязь уровня гликированного гемоглобина и гликемии натощак с параметрами диастолической функции ЛЖ. По данным некоторых авторов, зависимость параметров диастолической функции ЛЖ обнаруживается лишь при достаточно плохом гликемическом контроле. В исследовании Sanchez-Barriga et al. была обнаружена ассоциация HbA1c и ДДЛЖ при достижении HbA1c уровня 8% [21]. В другом исследовании [22] корреляция была получена при концентрации гликированного гемоглобина 9,2%.

Более полно в литературе освещена взаимосвязь диастолической функции ЛЖ и МАУ. Увеличение экскреции альбумина с мочой ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений как у лиц без СД, так и у больных диабетом. Частично эта ассоциация объясняется взаимосвязью МАУ и параметров диастолической функции ЛЖ [23]. Как показано в исследовании Liu et al. у больных СД 2 с МАУ наблюдалось уменьшение соотношения Е/А и увеличение времени замедления пика Е [24]. Было выявлено пропорциональное ухудшение показателей диастолической функции ЛЖ с увеличением МАУ. Взаимосвязь МАУ с ДДЛЖ у больных СД 2 определялась независимо от возраста, пола, ИМТ, длительности СД, уровня АД, ИБС и массы миокарда ЛЖ. В другом исследовании продемонстрирован значительно более высокий уровень МАУ среди пациентов с СД и ДДЛЖ, чем у больных без признаков ДДЛЖ [11]. В нашем исследовании распространенность МАУ среди больных СД 2 с ДДЛЖ составила 70%, средний уровень – 30 мг/л, у пациентов без ДДЛЖ МАУ не определялась. Также была получена обратная корреляция скорости перегородочной части кольца МК (пик е) от уровня МАУ (r=–0,381, р=0,041).

Другим мощным предиктором сердечно-сосудистой смертности, особенно среди больных с АГ, считается гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). ГЛЖ в сочетании с МАУ свидетельствует о неблагоприятном прогнозе для пациентов с АГ. Доказана тесная взаимосвязь ГЛЖ и МАУ у больных АГ: в исследовании Tsioufis et al. ГЛЖ встречается в 32% случаев среди больных с МАУ и в 5% – среди лиц с нормоальбуминурией [25]. Отмечена корреляция ГЛЖ и МАУ у пациентов с СД 2 и АГ: увеличение МАУ ассоциировалось с увеличением массы миокарда ЛЖ и, что еще раз подтверждает сказанное выше, с ухудшением диастолической функ­ции ЛЖ [26].

Более детально взаимосвязь ДДЛЖ и ГЛЖ исследовалась в работе Zabal-goitia et al., где была выявлена ассоциация ДДЛЖ и массы миокарда ЛЖ у больных СД 2: увеличение ММЛЖ регистрировалось у 62% пациентов с признаками ДДЛЖ, в то время, как среди больных с нормальной диастолической функцией ММЛЖ была в пределах нормы [7]. В нашем исследовании наблюдалась взаимосвязь показателей диастолической функции ЛЖ (по данным ТДВ) с толщиной ЗСЛЖ (r=–0,332, р=0,037), толщиной МЖП (r=–0,259, р=0,107), массой миокарда ЛЖ (r=–0,289, р=0,071) и индексом массы миокарда ЛЖ (r=–0,252, р=0,138). Таким образом, на распространенность ДДЛЖ у больных СД 2 и АГ могут оказывать влияние длительность СД 2, наличие микрососудистых осложнений, уровень МУ, уровень АД и ГЛЖ.

Заключение

У большинства больных СД 2 и АГ имеются ранние доклинические нарушения функции ЛЖ – диастолическая дисфункция ЛЖ. Распространенность ДДЛЖ в указанной группе пациентов составила 85% по данным ТДВ, из которых 68% больных имели нарушение расслабления ЛЖ; у 32% больных обнаруживалась стадия псевдонормализации. Выраженность ЭхоКГ признаков ДДЛЖ зависела от длительности СД 2 и наличия микрососудистых осложнений, а также от уровня АД, МАУ и гипертрофии ЛЖ. Не отмечено какой-либо взаимосвязи между показателями диастолической функции ЛЖ и длительностью АД или уровнем гликированного гемоглобина.