Авандия остается одним из препаратов выбора в лечении сахарного диабета 2 типа

Как известно, основными клиническими особенностями системной артериальной гипертонии (АГ) при сахарном диабете являются: частое выявление ее натрий- и объемзависимого характера, нарушений циркадного ритма артериального давления (АД), поражений органов-мишеней, изолированной систолической АГ и сочетания с другими кардиоваскулярными факторами риска [1]. В свою очередь, наличие нарушений циркадных вариаций АД многими авторами рассматривается как маркер поражения органов-мишеней [2–5] и осложненного сердечно-сосудистого прогноза [6]. Тем не менее до настоящего времени сведения о характере изменений АД и его суточного профиля на разных стадиях АГ и сахарного диабета в должной степени не систематизированы; в литературе отсутствуют данные о динамике показателей суточного профиля АД в ходе течения сочетанной патологии.

Целью нашего исследования явилось сравнение характера изменений суточного профиля АД и его циркадного ритма в двух группах больных с близкой продолжительностью АГ: у больных эссенциальной гипертонией (ЭГ) без нарушений углеводного обмена и у пациентов с сочетанием АГ и сахарного диабета (СД).

Материалы и методы

Для изучения характера изменений показателей суточного профиля АД и его циркадного ритма в зависимости от наличия сахарного диабета и его длительности, анализ показателей амбулаторного суточного мониторирования АД был проведен у 256 больных с АГ в возрасте от 36 до 60 лет, разделенных на группы по 128 пациентов: основную (гр.АГ+СД), которая включала больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа, и контрольную, включавшую больных эссенциальной гипертонией (гр.ЭГ) без нарушений углеводного обмена. В этот анализ не включали пациентов, у которых АГ хронологически развивалась позже манифестации диабета.

Обследованные пациенты не имели межгрупповых различий по полу, возрасту, уровню офисного АД и частоте встречаемости ИБС (табл. 1).

Далее мы распределили больных основной и контрольной групп на 5 подгрупп каждую так, чтобы при любой, но приблизительно равной продолжительности АГ (допускали различия не более 3 лет), длительность сахарного диабета составляла менее 2 лет, от 2 до 5,5 лет, от 5,5 до 7 лет, от 7 до 16 лет и более 16 лет. В десяти образованных таким образом подгруппах больных ЭГ без нарушений углеводного обмена и с сочетанием АГ и сахарного диабета, имевших близкую длительность АГ, проводили сравнительный анализ показателей суточного профиля АД.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с помощью неинвазивной портативной системы «SpaceLabs Medical» 90207 (США). В дневное время (период бодрствования с 7 до 23 часов) показатели СМАД регистрировали каждые 15 минут, в ночное время (период сна с 23 до 7 часов) – каждые 30 минут. Границы ночного периода корректировались по дневникам пациентов. После обработки данных анализировались следующие показатели СМАД: средние значения систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), ЧСС, «двойного произведения» и пульсового АД (ПАД) за 24 часа, день и ночь. «Нагрузку давлением» оценивали по индексу времени (ИВ), который определялся процентом измерений АД, превышающих 130/85 мм рт. ст. за сутки: 140/90 мм рт. ст. в дневные часы и 120/80 мм рт. ст. в ночные часы. Выра­женность двухфазного ритма АД определяли по величине суточного индекса САД и ДАД (СИ АД); рассчитывали скорость утреннего подъема АД (СУП АД).

Статистический анализ материала проводился с использованием статистического пакета SAS 8.0. Поскольку не все изучаемые показатели подчинялись нормальному закону распределения, применялись непараметрические критерии. Методы описательной статистики включали вычисление медианы (Me) и 25-й/75-й процентилей для распределения, отличного от нормального. При проведении межгрупповых сравнений применяли критерий Манна–Уитни. При количестве выборок более 2 применяли непараметрический аналог дисперсионного анализа – H-критерий Краскала–Уолиса и метод Данна для выборок разного объема. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05. При множественном сравнении достоверности различий частот вводили поправку Бонферонни.

Результаты

Как представлено в табл. 2, сравнение показателей суточного профиля АД в основной и контрольной группах при длительности сахарного диабета до 2 лет не выявило достоверных межгрупповых различий по уровню среднесуточных, среднедневных и средненочных значений САД, ДАД и пульсового АД (ПАД-24 ч), а также циркадным изменениям АД, тогда как у больных гр.АГ+СД имели место существенно более высокие значения ЧСС-24 ч и «двойного произведения»-24 ч за счет достоверно более высокого их уровня в течение дневного времени. Кроме того, больные с сочетанием АГ и сахарного диабета демонстрировали сравнительно более высокие значения СУП САД, которые оставались достоверно выше таковых у больных гр.ЭГ вплоть до 7 лет от манифестации заболевания, а в дальнейшем проявляли тенденцию к повышению.

При длительности сахарного диабета от 2 до 5,5 лет на фоне сохранения межгрупповых различий величины ЧСС-24 ч за счет более высокого уровня ЧСС-день обнаруживались также достоверные межгрупповые различия среднесуточных значений АД. Так, у больных гр.ЭГ существенно более высоким становился уровень ДАД-24 ч и ИВ ДАД-24 ч за счет среднедневных значений этих показателей, тогда как у пациентов гр.АГ+СД в более значительной степени нарушался циркадный ритм АД, о чем свидетельствовали сравнительно более низкие значения СИ САД и СИ ДАД. На этой стадии заболевания у больных с сочетанием патологии, помимо более высоких значений СУП САД, имело место также возрастание значений СУП ДАД, которые достоверно превышали таковые у больных гр.ЭГ.

При длительности сахарного диабета от 5,5 до 7 лет имело место сглаживание различий между группами по уровню ЧСС-день и «двойного произведения»-день, тогда как значения этих показателей в ночной период времени, напротив, начинали проявлять тенденцию к различиям за счет недостоверно более высокого их уровня у больных гр.АГ+СД. У пациентов гр.ЭГ сохранялся сравнительно более высокий уровень ДАД-24ч и ДАД-день, а у пациентов гр.АГ+СД – более выраженные нарушения циркадного ритма САД в виде сниженных значений СИ САД. Важно отметить, что на этой стадии заболевания средненочной уровень ДАД у больных гр.ЭГ продолжал возрастать, а у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета – снижаться, что обусловило достоверные межгрупповые различия этого показателя и тенденцию к более высокому уровню ПАД-ночь у больных с сочетанием патологии.

У больных с длительностью сахарного диабета от 7 до 16 лет имело место возрастание средних значений ДАД и продолжительности диастолической АГ в ночное время до их уровня в гр.ЭГ, что обусловливало нивелирование существовавших прежде межгрупповых различий этих показателей (табл. 3). Тем не менее за счет продолжающегося диспропорционального прироста САД-ночь, появлялись достоверные межгрупповые различия ПАД-ночь, которые при сочетании патологии становились существенно выше. Показатели, характеризующие величину среднедневной диастолической АГ, продолжали оставаться у больных гр.ЭГ выше таковых в гр.АГ+СД, у которых сохранялись сравнительно более низкие значения СИ САД.

При длительности диабета свыше 16 лет несмотря на «сглаживание» существовавших прежде различий между группами в уровне среднесуточных, среднедневных и средненочных значений АД, а также продолжительности АГ в течение суток за счет возрастания уровня ДАД в гр.АГ+СД еще и в дневное время, на этой стадии заболевания у больных с сочетанием патологии достоверно выше становились значения ПАД-24 за счет как дневного, так и ночного периодов. Кроме того, статистически значимыми становились межгрупповые различия величины «двойного произведения»-ночь, которые при сочетании АГ и сахарного диабета уже достоверно превышали таковые при ЭГ без нарушений углеводного обмена. Несмотря на отсутствие достоверных межгрупповых различий уровня САД-день и САД-ночь, показатель СИ САД проявлял тенденцию к более низким значениям у больных гр. АГ+СД (табл. 3).

Обсуждение

Полученные нами результаты сравнения изменений суточного профиля АД у больных ЭГ и с сочетанием АГ и сахарного диабета 2 типа с близкой продолжительностью АГ демонстрируют вполне определенные различия показателей суточного профиля АД в зависимости от длительности существования нарушений углеводного обмена.

Так, при продолжительности сахарного диабета менее 2 лет больные с сочетанием патологии отличаются от пациентов с ЭГ лишь более высокими значениями среднесуточной, среднедневной ЧСС, «двойного произведения» и скорости утреннего подъема систолического АД, что является косвенным признаком более выраженной нейрогуморальной активации у пациентов с диабетом [7]. В течение следующих 5 лет заболевания у больных ЭГ без нарушений углеводного обмена имеет место прирост уровня диастолического АД (сначала – в течение дневного, а затем – и в течение ночного периода суток), достоверно превышающий таковой у больных с сочетанием патологии, тогда как у последних в течение этого периода заболевания формируются более выраженные нарушения циркадного профиля АД, преимущественно систолического АД, что, наряду с существенным повышением скорости его утреннего подъема, является и в дальнейшем одной из главных особенностей суточного профиля АД этих пациентов. Следует подчеркнуть, что диспропорциональность роста систолического АД при сочетании патологии проявлялась не в более существенном увеличении систолического АД, в сравнении с больными ЭГ, а в отсутствии параллельного увеличения диастолического АД. Этот факт свидетельст­вует скорее о сравнительно большей степени возрастания жесткости стенки периферических сосудов у больных с сочетанием патологии, чем о комбинации этого фактора с повышенной сократимостью левого желудочка [8]. Можно полагать также, что одной из причин нарушения циркадного профиля АД у больных с сочетанием патологии на этой стадии заболевания является повышенный адренергический тонус симпатической нервной системы со стойкой симпатикотонией в течение ночного периода времени.

Как известно, сведения о недостаточной степени ночного снижения АД у больных сахарным диабетом содержатся во многих литературных источниках [6, 9–12], что связывается с нарушенным автономным тонусом [9], включая снижение барорецепторной функции синокаротидной и аортальных зон и ограничение деформирующих свойств крупных сосудов [13], а также с наличием диабетической нефропатии с присущими ей расстройствами симпатической иннервации почек [11, 14].

В последующие 9 лет у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, имеет место прирост диастолического АД в ночное время, а при длительности заболевания более 16 лет – еще и в дневное время, что обусловливает уменьшение существовавших прежде различий между основной и контрольной группами больных в уровне и продолжительности диастолической АГ в течение суток. Вполне возможно, что возрастание ДАД при сочетании патологии имеет компенсаторное значение для поддержания адекватной внутриорганной перфузии в условиях значительных микроциркуляторных нарушений и выраженного снижения сосудистого комплайнса. Такое предположение высказывается в отношении больных сахарным диабетом 1 типа с документированной микроальбуминурией, у которых имела место связь между сниженным почечным плазматоком и повышенными значениями АД, измеренными с помощью его суточного мониторирования [15].

Наши данные показали, что при дальнейшем течении заболевания у больных с сочетанной патологией вследствие продолжающегося диспропорционального прироста систолического АД определяется более выраженное, чем при ЭГ, возрастание пульсового АД: сначала (в среднем через 7 лет) в ночное время, а еще через 9 лет – и в течение дневного времени. На этой стадии заболевания нивелируются также межгрупповые различия среднедневных значений ЧСС и «двойного произведения», тогда как средненочной уровень этих показателей у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета продолжает превышать таковой у пациентов ЭГ. Мы полагаем, что у больных сахарным диабетом с неадекватно высоким (по отношению к диастолическому) уровнем систолического АД и наиболее высокими значениями пульсового АД в ночное время нарушения циркадного ритма АД могут свидетельствовать как о наличии автономной нейропатии, так и о формировании гипертензивно-диабетической нефропатии. Во всяком случае, в литературе имеются указания о более тяжелых нарушениях функции почек у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета в случае значительного диспропорционального возрастания систолического АД и отсутствия адекватного ночного снижения пульсового АД [16]. Другие исследователи факт нарушений циркадного ритма АД, повышенной в ночное время концентрации предсердного натрийуретического пептида, диуреза и натрийуреза у больных сахарным диабетом 2 типа связывают с расстройствами неврального контроля почек на фоне автономной нейропатии [17, 18].

Следует заметить, что обнаруженные нами особенности суточного профиля АД, свойственные больным с сочетанием АГ и сахарного диабета, в значительной степени соответствуют таковым у пациентов с изолированной систолической АГ и систоло-диастолической АГ у пожилых. Так, сообщается, что для этих типов АГ характерным является более высокая, чем при гипертонической болезни, среднедневная вариабельность АД и продолжительность среднедневной систолической АГ, меньший перепад АД «день–ночь», а также повышенная величина утреннего подъема САД [19, 20]. Это лишний раз объективизирует общность гемодинамических и нейрогуморальных механизмов формирования АГ у пожилых и у больных сахарным диабетом среднего возраста. Вместе с тем, как известно, повышенное пульсовое АД, наряду с возрастанием систолического АД, считается важным предиктором сердечно-сосудистой смертности у лиц среднего возраста [21]. Показано, что возрастание среднесуточного пульсового АД также является важным фактором риска поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистого заболеваемости и смертности [22]. Однако, если в общей популяции повышение относительного сердечно-сосудистого риска связывается с ростом пульсового АД за счет возрастания систолического АД, а не снижения диастолического АД (а это означает, что сосудистый комплайнс не является доминирующей детерминантой возрастания систолического и пульсового АД), то у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета, напротив, повышение жесткости магистральных артерий, наряду с увеличением работы сердца, может быть ответственно за высокие значения пульсового АД.

Таким образом, наши данные показывают, что при ассоциации АГ и сахарного диабета, в сравнении с ЭГ без нарушений углеводного обмена, кроме выявления косвенных признаков более выраженной нейрогуморальной активации, имеют место более раннее (в среднем на 5–7 лет) формирование нарушений циркадного ритма систолического АД, а также диспропорциональность его возрастания по отношению к уровню диастолического АД, что выявляется уже через 3–5 лет после манифестации сахарного диабета и в среднем через 7–16 лет результирует в более высокий уровень пульсового АД. В дальнейших исследованиях представляется важным установить, какие именно схемы лечения больных сахарным диабетом, направленного на профилактику и коррекцию поражений органов-мишеней, включая снижение жесткости сосудистой стенки (антигипертензивная, гиполипидемическая, сахароснижающая терапия, а также другие препараты, уменьшающие степень инсулинорезистентности), в наибольшей степени замедляют диспропорциональный прирост систолического АД и сдерживают темпы повышения пульсового АД.